Suy tuyến sinh dục nam

Suy tuyến sinh dục nam

SUY TUYẾN SINH DỤC NAM KHỞI PHÁT MUỘN (LATE ONSET HYPOGONADISM)

Phó Minh Tín* - Nguyễn Vĩnh Bình* - Trần Lê Linh Phương**

1 Định nghĩa

Suy tuyến sinh dục nam khởi phát muộn (late-onset hypogonadism, LOH) là một hội chứng lâm sàng và sinh hóa học thường liên quan đến tuổi Đặc trưng với sự suy giảm nồng độ androgen trong máu có hoặc không có sự thay đổi tính nhạy cảm của các thụ thể của androgen Nó có thể tác động đến nhiều hệ thống cơ quan dẫn đến sự tác động rõ ràng trên chất lượng cuộc sống

2 Một số thuật ngữ

Các thuật ngữ cũ:

• Male Climacteric: mãn kinh nam

• Male Menopause: mãn kinh nam

Các thuật ngữ mới hiện nay đang sử dụng

• Andropause: Tắc dục nam

• Androgen Decline In The Aging Male (ADAM): sự suy giảm androgen ở đàn ông cao tuổi

• Partial Androgen Deficiency In The Aging Male (PADAM): sự suy giảm một phần androgen ở đàn ông cao tuổi

• Late-Onset Hypogonadism (LOH): suy tuyến sinh dục nam khởi phát muộn

3 Dịch tễ học

• Tỷ lệ hiện mắc 6 – 12.3%

• Tỉ lệ mới mắc: 1.23%

• 481000 số ca mới mắc trong năm tại Mỹ ở nam giới từ 40 đến 69 tuổi (theo Massachusetts Male Aging Study, MMAS)

4 Lịch sử

Tầm quan trọng của tuyến sinh dục trong sự ổn định hằng định nội môi đã được nhận biết từ xa xưa

• 1786 khi John Hunter thực hiện ghép tinh hoàn vào con gà trống thiến

• 1849 Adolph Berthold đã xác định một chất đặc biệt được chế tiết từ những tinh hoàn được ghép

• 1889 Brown-Séquard qua việc quan sát sự cải thiện sức khỏe và sự sáng suốt của ông sau khi tiêm vào chất “dịch tinh hoàn” chiết xuất từ tuyến sinh dục của động vật có vú do chính ông tạo ra

• 1935 Adolf Butenan , Kàroly Gyula, và Leopold Ruzicka, tổng hợp được hormon từ tinh hoàn cuối cùng đặt tên là Testosterone

• 1940 Liệu pháp Testosterone thay thế được sử dụng một cách rộng rãi và được cảnh báo rằng cần phải phân biệt giữa việc sử dụng và lạm dụng hormone đã được nêu ra trong các bài báo y khoa

5 Đại cương về Androgen (Testosterone)

• 95% sản xuất bởi các tế bào Leydid ở tinh hoàn

• 5% sản xuất ở vỏ thượng thận

• 38%Testoterone trong huyết tương gắn với Albumin

• 60% gắn với Globulin còn được gọi là SHBG: Sex Hormon Binding Globulin),

• 2% Testosterone tự do

• 40 – 50% lượng Testosterone vận chuyển có thể tác động lên các mô đích bao gồm Testosterone tự do và Testosterone gắn với albumin

6 Sự điều hòa sản xuất testosterone

Cơ thể điều khiền hài hòa sự sản xuất hormon sinh dục, tín hiệu hóa học từ bộ phận của não là vùng dưới đồi và một tuyến ở phần đáy của não là tuyến yên điều khiển tinh hòan hoạt động chế tiết Testosterone

Sơ đồ điều hòa sản xuất testosterone

7 Vai trò của androgen

• Quyết định đặc tính sinh dục nguyên phát ở những cá thể mang nhiễm sắc thể 46XY

• Ức chế sự phát triển các đặc tính sinh dục nguyên phát ở nữ

• Phát triển các đặc tính sinh dục thứ phát ở tuổi dậy thì

• Mọc lông trên mu, trong nách, trên ngực, cằm…

Tự do

Liên kết

Albumin

T và E2

Ức chế ngược

GnRH Vùng dưới đồi

Tuyến yên

Testosterone

Tác động và chuyển hóa mô ngoại biên

T

Tinh hoàn

Hormon khác Thyroxin Gherelin Retinoids

Vận chuyển T

Già Trẻ

SHBG

• Phì đại niêm mạc thanh quản, âm thanh quản lớn lên, lúc đầu gây ra sự không tương xứng nên vỡ giọng, sau nay gây ra âm trầm ở nam

• Trên da Testosterone làm da dày lên, tăng độ cứng của mô dưới da làm tăng tiết các chất bã trên mặt

• Tăng 50% khối lượng cơ

• Tăng bề dày của xương, tăng chất cơ bản của xương, tạo cho xương chậu có dạng phễu, tăng sức chịu lực của xương nhờ tăng kích thước và sức mạnh của xương

• Kích thích sự tăng sinh hồng cầu

• Tăng chuyển hóa cơ bản từ 5-10%

• Tăng tái hấp thu natri ở ống lượn xa của thận

• Tạo tinh trùng và tạo ham muốn tình dục

• Duy trì nền tảng giải phẫu và sinh lý của sự cương, Testosterone tổng hợp nitric oxid (NO) tác động vào cơ chế đóng các tĩnh mạch, ngăn ngừa sự chết của tế bào thể hang

8 Liên quan tuổi thọ và androgen

Tuổi thọ cũng là một nguyên nhân chính gây giảm nồng độ Testosterone trong máu Nhiều yếu tố liên quan với giảm nồng độ Testosterone theo tuổi:

• Giảm số lượng tế bào Leydig

• Tế bào Leydig giảm sản xuất Testosterone

• Giảm sản xuất LH từ tuyến yên

• Giảm đáp ứng với của tế bào Leydig với LH

• Nồng độ SHBG trong máu tăng cao, điều này làm giảm tỷ lệ Testosterone có tác dụng trong huyết tương

9 Các dấu hiệu của suy tuyến sinh dục:

• Giảm độ cương hoặc không thể cương (rối loạn cương dương)

• Giảm ham muốn tình dục

• Giảm khối cơ và sức mạnh của cơ

• Giảm khối lượng xương gây loãng xương

• Giảm lông ở cơ thể

• Tăng tích tụ mỡ ở phần dưới cơ thể

• Mệt mỏi, thiếu sức sống

• Rối loạn giấc ngủ

• Giảm trí nhớ, giảm khả năng tập trung

• Dễ bị kích thích, trầm cảm

• Tăng nguy cơ bệnh lý tim mạch

Các hormon khác chịu ảnh hưởng của quá trình lão hóa:

Hormone Sự sản xuất Chức năng thực sự hoặc giả định

GH Giảm Hormon tăng trưởng, tác động lên quá

trình dị hóa trung gian bởi IGF-I (sự tổng hợp protein và biệt hóa tế bào)

ngủ, ngăn ngừa oxidative stress

béo, thụ thể hiện diện ở tuyến tiền liệt

10 Chẩn đoán

Ba bảng câu hỏi được phát triển để tầm soát suy tuyến sinh dục ở nam giới lớn tuổi:

(1) St.Louis University's ADAM, (2) The Aging Male Survey (AMS) (3) The MMAS

Hai bảng câu hỏi đầu tiên là bảng câu hỏi về triệu chứng, và bảng cuối cùng là bảng câu hỏi dựa trên lâm sàng và các nghiên cứu dịch tể học Bảng ADAM đã được công nhận và có độ nhạy và độ chuyên lần lượt là 88% và 60% Bảng AMS có độ nhạy và độ chuyên lần lượt là 83% và 39% giống như bảng ADAM, bảng MMAS có độ nhạy 60% và độ chuyên là 59% Những bảng câu hỏi này tỏ ra hữu dụng trong việc tầm soát nhưng không có ý nghĩa mong đợi trong mục đích chẩn đoán Giá trị đo được của chúng sau khi điều trị Testosteron vẫn chưa được xác định

Xác định có suy tuyến sinh dục dựa đơn thuần vào các dấu chứng lâm sàng cơ bản là rất

khó Chỉ những trường hợp nặng mới có những biểu hiện nghi ngờ trên lâm sàng Do đó sự hỗ

trợ của các xét nghiệm sinh hóa là rất cần thiết cho chẩn đoán

Ở bệnh nhân có nguy cơ hoặc nghi ngờ suy tuyến sinh dục, các xét nghiệm sau nên được

thực hiện:

(1) Lấy máu xét nghiệm Testosteron toàn phần vào 8:00 đến 10:00 sáng

thường là đủ

(2) Nếu lượng Testosteron thấp hoặc ở giới hạn dưới mức bình thường có thể

chấp nhận được, thận trọng xác định lại kết quả bằng xét nghiệm lại lần hai cùng với

xét nghiệm gonadotropins (LH) và prolactin

(3) Ở nam giới trẻ tuổi, mức Testosteron thấp (<12 nmol/L or <350 ng/dL)

với tình trạng tăng gonadotropins mãn tính cần chẩn đoán rõ ràng suy tuyến sinh dục

nguyên phát (primary hypogonadism)

(4) Ở nam giới lớn tuổi, phát đồ chẩn đoán vẫn chưa xác định rõ ràng,

những thông tin bổ sung rất cần thiết

Các nhà niệu khoa cần phải biết khoảng biến thiên và chất lượng của xét nghiệm

Testosteron đưa ra bởi các phòng xét nghiệm và sự thay đổi của Testosteron trong mỗi bệnh

nhân và các cá nhân khác nhau

Có ba xét nghiệm để đo lường lượng total T bao gồm:

• Radioimmunoassay,

• Nonradioactive immunoassay kits,

• Automated platform assays

Có sự khác biệt về kết quả giữa các xét nghiệm: trị số 297 ng/dL (10.3 nmol) có thể dao

động từ 160 đến 508 ng/dL (5.5 to 17.6 nmol) Hơn nữa, hệ số dao động từ 5.1% đến 22.7%

Xét nghiệm phản ánh lượng testosteron có trong mô gần nhất là (1) free T khi được đo

bằng siêu lọc bằng máy siêu ly tâm hoặc kỹ thuật ly giải (2) BT, thường được đo bằng kỹ thuật

kết tủa ammonium sulfate , và calculated free T hoặc BT có thể đạt được bằng cách đo

testosteron và SHBG có hoặc không có mức albumin (Công thức có sẵn tại

http://www.issam.ch)

Xét nghiệm Độ hữu dụng Bàn luận

Total Testosterone Thấp/Trung bình Dao động trong giới hạn bình

thường; dưới 200 ng/ml nghĩ nhiều đến suy sinh dục, trên 600 ng/dl thường không nghĩ

Free Testosterone

Testosteron

Bioavailable testosterone

do; xét nghiệm kết tủa tốt; liên quan chặt chẽ tới triệu chứng của bệnh

Calculated

bioavaible

Trung bình Cần định lượng SHBG và

Testosteron

Trị số androgen tự

do

Testosteron

Testosterone trong

nước bọt

Không xác định Không có giá trị chính xác

11 Điều trị

Do các giá trị các xét nghiệm sinh hóa vẫn chưa được thống nhất, vì thế khi các xét nghiệm sinh hóa không phù hơp với bệnh cảnh lâm sàng, cần loại trừ các nguyên nhân khác và nếu không có chống chỉ định có thể chẩn đoán / điều trị thử Testosteron 90 ngày

Hình ảnh lâm sàng của LOH không đặc hiệu, một vài biểu hiện có thể đáp ứng với điều trị với các phương pháp thông thường hơn là dùng hormon sinh dục Thay đổi lối sống (ngừng thuốc lá, cai rượu…) nên được khuyến khích cho tất cả bệnh nhân Chế độ ăn và luyện tập thể dục để làm giảm béo phì và tăng sức dẻo dai của cơ bắp và mang lại cảm giác thoải mái Biphosphonates là những thuốc tác động đến sự loãng xương, chống trầm cảm và được khuyến khích sử dụng tốt trong những bệnh nhân lo lắng, bồn chồn Tuy nhiên, những chương trình thay đổi lối sống chỉ làm giảm tỷ lệ triệu chứng từng đợt Trong hầu hết các trường hợp, xác nhận sự hiện diện của suy sinh dục, dùng Testosteron có thể mang đến những cải thiện đáng

kể các triệu chứng Kết quả mang lại sẽ tốt hơn nếu kết hợp thay đổi lối sống và sử dụng thuốc không phải hormon

Sử dụng Testosteron sẽ dẫn các tác động tích cực khác nhau như bảng trên, bao gồm:

Hệ thống /chức năng Qúa Trình lão hóa Đáp ứng với testosteron

Tâm trạng / nhận thức Không thay đổi / Giảm Chưa được chứng minh

Mệt mỏi / mất sự thúc

đẩy

Giảm Cải thiện

Rối loạn giấc ngủ Không thay đổi / tăng Không thay đổi

Sự sản xuất Leptin Tăng Giảm / xấu đi

Thành phần cơ thể và sự dẻo dai

Các nghiên cứu hiện tại đã cho thấy có sự thay đổi thành phần cơ thể khi điều trị với Testosteron Khối lượng mỡ ở những người đàn ông lớn tuổi thay đổi giống như những bệnh nhân nam giới suy tuyến sinh dục trẻ, tuy nhiên khối lượng cơ và độ dẻo dai thì thay đổi ít hơn

Xương

Testosteron làm giảm tỷ lệ thoái biến xương và làm tăng tỷ trọng xương, đặc biệt là xương sống

Hệ tim mạch

Testosteron làm giảm nguy cơ bệnh tim mạch ở nam giới: ảnh hưởng đến các lipoprotein (giảm total và LDL) , trương lực mạch máu, các trị số tiểu cầu và hồng cầu và tiến trình xơ vữa

Chức năng tình dục

Có 2 vấn đề cần bàn luận: ham muốn tình dục và rối loạn cương

Ham muốn tình dục

Suy tuyến sinh dục ở nam thường có rối loạn ham muốn tình dục giảm hoạt động ngưỡng androgen trong huyết thanh đủ để hoạt động tình dục, tuy nhiên số lớn bệnh nhân còn lệ thuộc vào yếu tố tâm lý và yếu tố môi trường Như là liệu pháp điều trị đơn độc, sử dụng Testosteron thành công ở số lớn bệnh nhân nhưng rất khó để đánh giá kết qủa ham muốn tình dục do đó cần có một nghiên cứu rộng lớn về lĩnh vực này Tuy nhiên, nếu nhận thấy rối loạn ham muốn tình dục và lượng Testosteron thấp là chỉ định rõ ràng cho điều trị

Rối loạn cương

Cần một lượng Testosteron cơ bản để tham gia vào cơ chế đáp ứng cương của dương vật, sản xuất nitric oxide synthase, phóng thích nitric oxide, và sự tăng tổng hợp chu kỳ guanine monophosphate dẫn đến sự giãn các tiểu động mạch và giãn cơ trơn Khi lượng androgen giảm thấp quá trình phức tạp này dẽ không hoàn hảo Mức androgen đủ để duy trì tiến trình này vẫn chưa được xác định

Sự đồng vận giữa Testosterone và thuốc ức chế PDE5

Trên những bệnh nhân rối lọan cương kháng trị liệu với quá trình đơn liệu pháp đặc biệt những trường hợp rối lọan cương dương kèm suy tuyến sinh dục khởi phát muộn, nhiều bằng chứng khuyến khích việc sử dụng kết hợp thuốc ức chế PDE5 và liệu pháp thay thế androgen Một số tác giả cũng khuyến khích trên các bệnh nhân suy tuyến sinh dục khởi phát muộn nếu triệu chứng rối loạn cương dương cải thiện kém với liệu pháp Testosteron, bệnh nhân nên được

sử dụng thêm thuốc ức chế PDE5

12 Tác dụng phụ của việc điều trị Testosteron

Sự hiện diện của ung thư tuyến tiền liệt hoặc ung thư vú là chống chỉ định tuyệt đối cho việc điều trị Testosteron Tuy nhiên việc sử dụng Testosteron có thể dẫn đến các tác dụng phụ đặc biệt ở người lớn tuổi Bao gồm:

• Sự ứ dịch

• Độc gan

• Ngạt thở khi ngủ

• Vú to ở nam

• Tuyến tiền liệt

• Tăng hồng cầu

Bảng: Các chọn lựa để điều trị Testosteron và Các chế phẩm Testosteron thường dùng trên lâm sàng:

mại

Liều lượng

Bàn luận

Testosterone Depo- 200 - Trên mức

cypionate Testosterone

cypionate

400 mg mỗi 3

- 4 tuần

sinh lý, hiệu ứng Roller – Coaster Testosterone

enanthate

Delatestryl 200 -

400 mg mỗi 4 tuần

Giống nhau cypionate Tiêm

Testosterone undecanoate[*]

Nebido 1000 mg

mỗi 12- 14 tuần

Nồng độ ổn định, tác động ngắn

mỗi 2 ngày

Bất tiện

Methyltestosterone Metandren 10 –

30mg mỗi ngày

Độc cho gan Uống/ngậm

Testosterone undecanoate

Andriol 120-160

mg mỗi ngày

Không có ở

Mỹ Testosterone

patch

Androderm 5 mg mỗi

ngày

Kích ứng da

10-15mg/ngày

Kích ứng da Ngoài da

Testosterone gel Androgel

Testim

5-10g/ngày

Dung nạp tốt KEY POINT: Chọn lựa chế phẩm

Chọn lựa chế phẩm Testosteron phụ thuộc vào: AVAILABILITY, SAFETY, TOLERABILITY,

EFFICACY, and PREFERENCE (by patient and physician): ASTEP

13 Theo dõi điều trị

Trong quá trình điều trị bệnh nhân nên được đánh giá lại sự cải thiện các triệu chứng lâm sàng qua các bảng câu hỏi, thăm khám tiền liệt tuyến, làm các xét nghiệm tầm soát biến chứng của Testosterone (Hct, PSA, TRUS khi có chỉ định) Các dấu hiệu chỉ dẫn nên ngưng điều trị

• Không cải thiện triệu chứng sau 6 tuần

• Tiền liệt tuyến có nhân cứng

• Đa hồng cầu

• PSA >4ng/ml, PSA velocity tăng >0.75ng/ml/năm, PSA tăng đột ngột >2ng/ml

14 Kết luận

Trong thời đại hiện nay, kinh tế ngày càng phát triển, đời sống con người ngày càng nâng cao, nhu cầu được chăm sóc sức khoẻ ngày càng được chú trọng nhiều không chỉ ở những đối tượng mắc bệnh mà còn phải quan tâm đến những đối tượng lớn tuổi Tuổi thọ con người ngày càng kéo dài có nghĩa con người phải chịu đựng những nỗi khó chịu do sự lão hoá của các cơ quan bộ phận trong cơ thể theo quy luật tự nhiên Do vậy song song với việc kéo dài tuổi thọ cần phải nâng cao chất lượng sống cho nam giới lớn tuổi, phải chăm sóc sao cho họ cảm thấy cuộc sống họ thật thoải mái, tránh nỗi lo bệnh tật khi về già

Suy tuyến sinh dục nam khởi phát muộn là một hội chứng mang tính xã hội, bệnh không gây tử vong, không cần phải xử trí cấp cứu, nhưng dần dần ảnh hưởng đến cuộc sống tinh thần của con người Trạng thái mất cân bằng này nảy sinh chán nản trong công tác, trong sinh hoạt giao tiếp đời thường, làm giảm chất lượng cuộc sống đáng kể và là nguồn gốc của các chứng bệnh thần kinh

Tài liệu tham khảo

I Tài liệu trong nước

1 Trần Quán Anh, Nguyễn Bửu Triều và CS: Nghiên cứu tác dụng điều trị của Androgel

trên những nam giới có suy giảm nội tiết tố Testosterone Y học Việt Nam Tập 313, 873-885 (8.2005)

2 Nguyễn Thành Như, Vũ Lê Chuyên: Kinh nghiệm điều trị suy tuyến sinh dục khởi phát

muộn và rối loạn giới tính tại bệnh viện bình dân Hội thảo chuyên đề ngày 6-11-2005- Thành Phố Hồ Chí Minh

3 Lê Thị Tuyết Lan: Sinh lý hệ sinh sản, sinh lý học tập 2, 106 -134 (1997)

4 Louis Gooren: Tầm quan trọng của Testosterone trong thời đại các thuốc ức chế

phosphodiesterase Hội thảo chuyên đề ngày 6-11-2005- Thành Phố Hồ Chí Minh

5 Nguyễn Bửu Triều: Vai trò chỉ huy của thuỳ trước tuyến yên, chức năng tinh hoàn và

các biến đổi bệnh lý Nội tiết tố hệ niệu sinh dục Bệnh học tiết niệu Nhà xuất bản y học (2003)

II. Tài liệu nước ngoài

6 Andre B Araujo, Amy B O’Donnell, Donald J Brambilla, William B Simpson, Christopher Longcope, Alvin M Matsumoto and John B McKinlay: Prevalence and

Incidence of Androgen Deficiency in Middle-Aged and Older Men: Estimates from the Massachusetts Male Aging Study The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol 89,

No 12 5920-5926 (2004)

7 Annalisa Tancredi, Jean-Yves Reginster, Florence Schleich, Georges Pire, Philippe Maassen, Francoise Luyckx and Jean-Jacques Legros: Interest of the Androgen

eficiency in Aging Males (ADAM) questionnaire for the identification of hypogonadism in elderlycommunity-dwelling male volunteers European Journal of Endocrinology 151.355-360 (2004)

8 Alvaro Morales MD, FRCSC, Facs John Morley, MB, BCH Jeremy P.W.Heaton,

MD, FRCSC, FACS Androgen Deficiency in the Aging Male, Reproductive and sexual function,

Campbell-Walsh, ninth edition (2007)

9 Brian C Lund, Pharm.D., Kristine A Bever-Stille, Pharm.D., and Paul J Perry, Ph.D. Testosterone and Andropause: The Feasibility of Testosterone Replacement Therapy in Elderly Men Pharmacotherapy 19(8):951-956, (1999)