Phân tích việc sử dụng doripenem trong điều trị viêm phổi bệnh viện tại khoa hồi sức tích cực, bệnh viện bạch mai

Với mong muốn cung cấp bức tranh ban đầu về tình hình sử dụng doripenem đồng thời tập trung vào phân tích việc sử dụng kháng sinh này trong điều trị VPBV tại Khoa Hồi sức tích cực, chúng

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ PHƯƠNG DUNG

PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG DORIPENEM TRONG ĐIỀU TRỊ

VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC,

BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2018

VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC,

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS Vũ Đình Hòa –

Giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, là người thầy trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình làm khóa luận Thầy luôn tận tình chỉ bảo về phương pháp luận để giúp tôi luôn đi đúng hướng

Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Đào Xuân Cơ – Phó Trưởng khoa Hồi sức tích

cực, Bệnh viện Bạch Mai, người đã hướng dẫn, định hướng và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu tại khoa

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh –

Phó giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Giảng viên bộ môn Dược lực, thầy đã luôn tận tình hướng dẫn, dành nhiều thời gian giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn BS Vương Xuân Toàn – Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh

viện Bạch Mai là người anh đã luôn hướng dẫn, giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS Đỗ Thị Hồng Gấm – Tổ Dược lâm sàng – Khoa

Dược, Bệnh viện Bạch Mai là người chị đã luôn hướng dẫn, động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Thị Tuyến – Trung tâm DI & ADR Quốc

gia là người chị đã luôn hướng dẫn, động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Trần Nhân Thắng – Trưởng khoa Dược,

Bệnh viện Bạch Mai cùng toàn thể các dược sĩ tại Đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc, Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai đã luôn tạo điều kiện và giúp đỡ tôi thực hiện nghiên cứu này

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến GS.TS Nguyễn Gia Bình – Trưởng khoa Hồi sức tích

cực, Bệnh viện Bạch Mai cùng toàn thể các bác sĩ tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện và giúp đỡ tôi thực hiện nghiên cứu này

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu trường Đại học Dược Hà Nội, cũng như Ban lãnh đạo Bệnh viện, Khoa Dược và Phòng Kế hoạch Tổng hợp – Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện cho tôi được hoàn thành khóa luận này

Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn tới những người thân trong gia đình và những người bạn đã luôn gắn bó với tôi, là nguồn động lực cho tôi tiếp tục phấn đấu trong học tập và nghiên cứu

Hà Nội, ngày 16 tháng 05 năm 2018

Sinh viên

Nguyễn Thị Phương Dung

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về doripenem 3

1.1.1 Cấu trúc hóa học và cơ chế tác dụng 4

1.1.2 Đề kháng doripenem 5

1.1.3 Đặc điểm dược động học của doripenem 5

1.1.4 Đặc điểm dược lực học của doripenem 6

1.1.5 Chỉ định, liều dùng, thời gian sử dụng 8

1.1.6 Tác dụng không mong muốn 9

1.2 Tổng quan về viêm phổi bệnh viện 10

1.2.1 Định nghĩa và phân loại 10

1.2.2 Căn nguyên vi khuẩn 10

1.2.3 Chẩn đoán 11

1.2.4 Điều trị 12

1.2.5 Tổng kết một số thử nghiệm lâm sàng của doripenem trong điều trị viêm phổi bệnh viện 15

1.3 Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh với các kháng sinh mới 17

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Đối tượng nghiên cứu 20

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 20

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 20

2.2 Phương pháp nghiên cứu 20

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 20

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 21

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 27

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28

3.1 Mức độ và xu hướng tiêu thụ doripenem tại Bệnh viện Bạch Mai giai

đoạn 2016 – 2017 28

3.1.1 Mức độ và xu hướng tiêu thụ doripenem toàn viện giai đoạn 2016 – 2017 28

3.1.2 Mức độ và xu hướng tiêu thụ doripenem của các Khoa Lâm sàng, Trung tâm hoặc Viện trực thuộc Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2017 29

3.2 Phân tích tình hình sử dụng doripenem trong điều trị viêm phổi bệnh viện tại Khoa Hồi sức tích cực 31

3.2.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 32

3.2.2 Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu 33

3.2.3 Đặc điểm sử dụng doripenem trên bệnh nhân viêm phổi bệnh viện 36

3.2.4 Đặc điểm về hiệu quả trên mẫu nghiên cứu 39

3.2.5 So sánh hiệu quả điều trị viêm phổi bệnh viện giữa nhóm bệnh nhân sử dụng doripenem và nhóm bệnh nhân sử dụng meropenem 40

Chương 4: BÀN LUẬN 45

4.1 Mức độ và xu hướng tiêu thụ doripenem tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2017 46

4.2 Tình hình sử dụng doripenem trong điều trị viêm phổi bệnh viện tại Khoa Hồi sức tích cực 47

4.3 Hạn chế của nghiên cứu 55

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

AMS Quản lý sử dụng kháng sinh (Antimicrobial Stewardship)

APACHE II Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II

ATS Hội lồng ngực Hoa Kỳ (American Thoracic Society)

CDC Trung tâm kiểm soát nhiễm khuẩn Hoa Kỳ

(Centers of Disease Control and Prevention)

CLcr Độ thanh thải creatinin (Clearance creatinin)

COPD Bệnh phổi tắc nghiẽn mạn tính

(Chronic Obtructive Pulmonary Disease) CPIS Clinical Pulmonary Infection Score

CVVH Siêu lọc máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục

(Continuous Veno Venous Hemofiltration) CVVHDF Thẩm tách – siêu lọc máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục

(Continuous Veno Venous Hemodiafiltration) DDD Liều xác định trong ngày (Defined daily dose)

EMA Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu (European Medicines Agency) ESBL Enzym beta-lactam phổ rộng (Extended spectrum beta-lactamase) EUCAST Ủy ban về thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh của Châu Âu

(The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) FDA Cơ quan quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ

(Food & Drug Administration) HSTC Hồi sức tích cực

IDSA Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of America)

MDR Vi khuẩn đa kháng thuốc (Multidrug-resistance)

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration)

MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicillin resistant S.aureus)

PCT Procalcitonin

PBP Protein gắn penicillin (Penicillin binding protein)

PK/PD Dược động học/Dược lực học (Pharmacokinetics/Pharmacodynamics) SOFA Sequential Organ Failure Assessment

VPTM Viêm phổi liên quan thở máy

VPBV Viêm phổi bệnh viện

WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)

T>MIC Thời gian nồng độ thuốc trong huyết tương ở dạng tự do lớn hơn MIC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Điểm gãy nhạy cảm của doripenem theo dữ liệu của FDA và EUCAST 7

Bảng 1.2 Liều và cách dùng của doripenem theo EMA, FDA và The Sanford Guide 8

Bảng 1.3 Liều và cách dùng của doripenem ở bệnh nhân sử dụng liệu pháp thay thế thận liên tục 9

Bảng 1.4 Khuyến cáo phác đồ kháng sinh kinh nghiệm trong điều trị VPBV (không phải VPTM) theo IDSA/ATS 2016 13

Bảng 1.5 Khuyến cáo phác đồ kháng sinh kinh nghiệm trong trường hợp nghi ngờ VPTM ở các đơn vị cần sử dụng kháng sinh bao phủ MRSA và kháng trực khuẩn mủ xanh/bao phủ Gram (-) theo IDSA/ATS 2016 14

Bảng 3.1 Số liều DDD/100 ngày nằm viện của từng khoa Lâm sàng, Trung tâm hoặc Viện trực thuộc Bệnh viện Bạch Mai trong giai đoạn 2016 – 2017 30

Bảng 3.2 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 32

Bảng 3.3 Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu 34

Bảng 3.4 Đặc điểm các phác đồ chứa doripenem trên bệnh nhân VPBV 37

Bảng 3.5 Đặc điểm thay đổi kháng sinh phối hợp trong thời gian sử dụng doripenem 38

Bảng 3.6 Đặc điểm về liều dùng và cách dùng doripenem của mẫu nghiên cứu 39

Bảng 3.7 Đặc điểm về hiệu quả của phác đồ chứa doripenem trong mẫu nghiên cứu 40 Bảng 3.8 Đặc điểm nhân khẩu học, lâm sàng và tác nhân gây VPBV của bệnh nhân trong nhóm sử dụng doripenem và nhóm sử dụng meropenem 42

Bảng 3.9 Kết quả phân tích đơn biến so sánh hiệu quả và tử vong giữa nhóm bệnh nhân sử dụng doripenem và nhóm bệnh nhân sử dụng meropenem 43

Bảng 3.10 Kết quả phân tích đa biến về hiệu quả lâm sàng ngày kết thúc điều trị giữa nhóm bệnh nhân sử dụng doripenem và nhóm bệnh nhân sử dụng meropenem 44

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Mô tả cấu trúc của doripenem và so sánh với meropenem 4Hình 2.1 Quy trình thu thập hồ sơ bệnh án và so sánh hiệu quả giữa nhóm sử dụng doripenem và meropenem 24Hình 3.1 Tình hình tiêu thụ kháng sinh doripenem của toàn Bệnh viện trong giai đoạn

2016 – 2017 28Hình 3.2 Mức độ tiêu thụ doripenem theo từng tháng trong giai đoạn 2016 – 2017 29Hình 3.3 Xu hướng tiêu thụ doripenem toàn viện trong giai đoạn 2016 – 2017 và theo từng năm sử dụng phân tích Mann – Kendall 29Hình 3.4 Mức độ tiêu thụ doripenem của Khoa Hồi sức tích cực, Khoa Ngoại, Khoa Truyền nhiễm và toàn viện giai đoạn 2016 – 2017 30Hình 3.5 Xu hướng tiêu thụ doripenem của Khoa HSTC, Khoa Ngoại và Khoa Truyền nhiễm trong giai đoạn 2016 – 2017 31

Hình 3.6 Độ nhạy cảm với kháng sinh của A.baumannii phân lập được trong mẫu

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm phổi bệnh viện (VPBV) bao gồm viêm phổi liên quan thở máy (VPTM) là một trong những nguyên nhân hàng đầu làm gia tăng gánh nặng bệnh tật và tử vong [59] Tại Khoa Hồi sức tích cực (HSTC), nhiễm khuẩn này chiếm tỷ lệ khoảng 25% trong các loại nhiễm khuẩn và sử dụng trên 50% các kháng sinh kê đơn [17] Việc lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm phù hợp bao phủ các nguyên nhân gây VPBV góp phần cải thiện kết quả điều trị của bệnh nhân, do đó kháng sinh phổ rộng thường được khuyến cáo sử dụng [49], [61]

Carbapenem là kháng sinh phổ rộng, tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn Gram dương

và Gram âm hiếu khí và kỵ khí [65] Việc sử dụng kháng sinh này trong phác đồ kinh nghiệm điều trị VPBV được khuyến cáo trong các hướng dẫn điều trị của cả Hoa Kỳ

và Châu Âu [44], [76], theo đó carbapenem được coi là lựa chọn hàng đầu trong điều trị VPBV do vi khuẩn đa kháng gây ra [43]

Doripenem là kháng sinh mới trong nhóm carbapenem, được phát triển bởi McNeil (Raritan, New Jersey) và Shionogi & Co., LTD (Osaka, Nhật Bản) vào năm

Ortho-2005 [25] Tương tự đặc điểm chung của kháng sinh trong nhóm, doripenem có phổ rộng và hoạt tính diệt khuẩn cao bao phủ nhiều vi khuẩn Gram (+), Gram (-) và vi khuẩn kỵ khí [84] Tại Hoa Kỳ, kháng sinh này được Cơ quan quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt chỉ định điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng và nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp bao gồm viêm đài bể thận [78] Ngoài các chỉ định này, doripenem cũng được phê duyệt chỉ định VPBV, bao gồm VPTM tại Châu

Âu [35] Hiệu quả của kháng sinh này không thua kém khi so sánh với imipenem hoặc piperacillin/tazobactam về tỷ lệ khỏi bệnh và khả năng diệt vi khuẩn trên bệnh nhân điều trị VPBV và VPTM [27], [68] Ngoài ra, một số nghiên cứu đã chứng minh doripenem có thể đem đến các lợi ích kinh tế do giảm đáng kể thời gian nằm viện và thời gian sử dụng máy thở trên bệnh nhân VPTM so với imipenem [58] Tuy nhiên, một thử nghiệm lâm sàng gần đây công bố năm 2012 cho thấy doripenem làm tăng tỷ

lệ tử vong ở bệnh nhân VPTM [47] Vì lý do này, FDA cảnh báo không sử dụng doripenem trong điều trị VPTM và không phê duyệt chỉ định điều trị VPBV của kháng sinh này [78], [79]

Mặc dù đã được sử dụng ở một số nước trên thế giới trong nhiều năm qua nhưng doripenem mới được cấp phép lưu hành tại Việt Nam năm 2012 và được đưa vào sử

dụng thường quy tại Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2016 Với mong muốn cung cấp bức tranh ban đầu về tình hình sử dụng doripenem đồng thời tập trung vào phân tích việc

sử dụng kháng sinh này trong điều trị VPBV tại Khoa Hồi sức tích cực, chúng tôi tiến

hành nghiên cứu “Phân tích việc sử dụng doripenem trong điều trị viêm phổi bệnh viện tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu chính như

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về doripenem

Doripenem được nghiên cứu và phát triển bởi Shionogi & Co., Ltd (Osaka, Nhật Bản) Năm 2005, Cơ quan quản lý Dược phẩm Nhật Bản cấp phép lưu hành kháng sinh này (FinibaxTM) với chỉ định điều trị nhiễm khuẩn hô hấp dưới và nhiễm khuẩn tiết niệu [33], [43] Đến năm 2007, doripenem với tên thương mại là Doribax được FDA phê duyệt chỉ định nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng và nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp Kháng sinh này tiếp tục được cấp phép lưu hành tại Châu Âu vào tháng 5 năm 2008 Trong đó, chỉ định của kháng sinh được phê duyệt bao gồm VPBV (cả VPTM) cùng với 2 chỉ định tương tự như FDA phê duyệt [33]

Vào năm 2012, một nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh hiệu quả chế độ liều dùng 7 ngày của doripenem và chế độ liều 10 ngày của imipenem trên bệnh nhân VPTM được công bố Kết quả cho thấy tỷ lệ tử vong trong 28 ngày của nhóm dùng doripenem cao hơn so với nhóm dùng imipenem Ngược lại, tỷ lệ khỏi về lâm sàng của nhóm dùng doripenem thấp hơn nhóm đối chứng [47] Nghiên cứu này đã bị dừng trước thời hạn, do đó FDA đã đưa ra thông báo lưu ý cán bộ y tế về việc Doribax không được phê duyệt cho các loại viêm phổi khác nhau trong khi kháng sinh này vẫn được coi là an toàn khi được điều trị theo chỉ định đã được phê duyệt Sau đó, vào năm

2014, FDA tiếp tục khẳng định Doribax không được phê duyệt cho điều trị bất kỳ loại viêm phổi nào và tờ hướng dẫn sử dụng được sửa đổi để cập nhật cảnh báo mới về việc không sử dụng kháng sinh này trong điều trị VPTM [79], [80]

Sau kết quả của thử nghiệm lâm sàng nói trên, Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu

Âu (EMA) cũng đưa ra một thông báo về Doribax Tuy nhiên, khác với quan điểm của FDA, EMA cho rằng không thể kết luận chính xác từ nghiên cứu bị gián đoạn Theo

Cơ quan này, việc sử dụng doripenem trong thời gian ngắn (7 ngày) là một yếu tố quan trọng dẫn đến kết cục lâm sàng của bệnh nhân xấu hơn khi so sánh với nhóm đối chứng Trong khi, tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng lâm sàng cao hơn đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng khác khi sử dụng thuốc trong thời gian dài hơn Dữ liệu của nghiên cứu cũng cho thấy một số yếu tố khác cũng có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của Doribax như tăng thanh thải thận hoặc nhiễm một số loại vi khuẩn cần sử dụng kháng sinh có hoạt lực mạnh hơn Vì vậy, EMA khẳng định lợi ích của Doribax vẫn vượt trội hơn nguy cơ, tuy nhiên cần cập nhật thông tin kê đơn cho phép sử dụng

liều cao hơn ở một số đối tượng bệnh nhân cụ thể mắc VPBV [36]

1.1.1 Cấu trúc hóa học và cơ chế tác dụng

1.1.1.1 Cấu trúc hóa học

Doripenem có cấu trúc chung của kháng sinh nhóm carbapenem và khác với các kháng sinh penicillin là có một nguyên tử carbon thay thế cho một nguyên tử lưu huỳnh tại vị trí số 1 và thêm một nối đôi giữa C2 và C3 Đồng thời, kháng sinh này cũng có một nhóm trans-α-1-hydroxyethyl tại vị trí số 6 kháng được β-lactamase [25], [56] Do đó, doripenem không bị thủy phân bởi hầu hết các β-lactamase, bao gồm cả enzym β-lactam phổ rộng (Extended Spectrum Beta-Lactamase – ESBL) và AmpC β-lactamase [25], [71] Nhóm 1-β-methyl trong phân tử doripenem ngăn cản sự thủy phân bởi dehydropeptidase-1 ở thận [71] Vì vậy, khi sử dụng doripenem không cần kết hợp với chất ức chế dehydropeptidase-1 (ví dụ: cilastatin) để tránh bị enzym này thủy phân [21] Cấu trúc hóa học của doripenem rất giống với meropenem, trừ vị trí số

2 của phân tử meropenem có nhóm dimethylcarbamoyl-pyrrolidinylthio trong khi đó phân tử doripenem có nhóm sulfamoylaminoethyl-pyrrolidinylthio [25] Sự thay thế này giúp tăng cường hoạt lực trên vi khuẩn Gram (+) trong khi vẫn duy trì hoạt tính trên vi khuẩn Gram (-) (Hình 1.1) [53]

Hình 1.1 Mô tả cấu trúc của doripenem và so sánh với meropenem

1.1.1.2 Cơ chế tác dụng

Doripenem diệt khuẩn thông qua ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn [35], [78] Tương tự các β-lactam khác, kháng sinh này liên kết với các protein gắn penicillin (PBP) để tạo thành các acyl-enzym liên kết cộng hóa trị [51] Sự bất hoạt các PBP dẫn đến vách tế bào vi khuẩn trở nên yếu đi, cuối cùng gây vỡ tế bào do áp lực thẩm thấu [66]

1.1.2 Đề kháng doripenem

Vi khuẩn có thể đề kháng với doripenem theo 1 trong 4 cơ chế sau: (1) sản xuất enzyme thủy phân carbapenem (carbapenemase hoặc metallo-beta-lactamase), (2) đột biến tự nhiên hoặc thay đổi đích PBP, (3) giảm tính thấm qua màng tế bào (giảm sản xuất hoặc mất kênh OprD) và (4) bơm tống thuốc khỏi màng tế bào (MexA-MexB-OprM) [35], [78] Cơ chế đề kháng quan trọng nhất của vi khuẩn Gram (-) là sản xuất enzym thủy phân kháng sinh, trong khi đó cơ chế đề kháng quan trọng nhất của vi khuẩn của Gram (+) là thay đổi đích PBP Doripenem có ái lực thấp với PBP 2a dẫn đến sự đề kháng tự nhiên của MRSA và ái lực thấp với PBP 5 dẫn đến sự đề kháng tự

nhiên của E.faecium [25]

Mặc dù doripenem mới được đưa vào sử dụng nhưng tỷ lệ vi khuẩn đề kháng kháng sinh này đã ở mức cao trong nhiều nước trên thế giới và Việt Nam Trong một nghiên cứu của Ấn Độ thực hiện từ tháng 8/2015 đến tháng 9/2016, tỷ lệ kháng

doripenem trên P.aeruginosa phân lập từ bệnh phẩm đường hô hấp là 49,0% [63]

Nghiên cứu tại Hàn Quốc năm 2012 trên các chủng vi khuẩn gây nhiễm khuẩn huyết

cho kết quả không xuất hiện chủng E.coli nào kháng doripenem, tỷ lệ kháng với kháng sinh này trên K.pneumoniae, P.aeruginosa và Acinetobacter spp tương ứng là 5,1%;

40,0% và 47,1% [30] Một nghiên cứu khác tại Việt Nam cho thấy tỷ lệ kháng

doripenem của A.baumannii và P.aeruginosa trong VPBV/VPTM lần lượt là 92,0% và

35,0% trong giai đoạn 2012 – 2014 [24]

1.1.3 Đặc điểm dược động học của doripenem

Doripenem không hấp thu qua đường uống nên được dùng ở dạng truyền tĩnh mạch [56] Nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của kháng sinh này tại thời điểm kết thúc truyền với liều 500 mg truyền trong 1 giờ; 500 mg truyền trong 4 giờ và 1 g truyền trong 4 giờ lần lượt là 23 µg/mL; 8 µg/mL và 17 µg/mL [35]

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của doripenem khoảng 8,1% [78] Thể tích phân bố của thuốc trung bình ở người khỏe mạnh là 16,8L (8,09-55,5L) [39], [78] Doripenem xâm nhập tốt vào một số dịch cơ thể và các mô, ví dụ dịch khoang sau màng bụng, dịch màng bụng, túi mật, mật và nước tiểu [39]

Doripenem không bị chuyển hóa tại gan [41] Thuốc được chuyển hóa tại thận thành chất không còn hoạt tính (doripenem-M1) bằng phản ứng mở vòng do dehydropeptidase-1 [35], [41] Tỷ số trung bình AUCdoripenem-M1/AUCdoripenem huyết

thanh với liều 500 mg và 1 g ở người khỏe mạnh là 18% [78] Thử nghiệm in vitro

cũng đã xác định rằng, doripenem không ức chế hay hoạt hóa hoạt động của các CYP: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 hoặc 3A4 [35]

Khoảng 70% thuốc được thải trừ dưới dạng còn hoạt tính qua thận theo cơ chế: lọc

ở cầu thận và bài tiết ở ống thận Thời gian bán thải của doripenem ở người trưởng thành khỏe mạnh là khoảng 1 giờ; độ thanh thải toàn phần trung bình là 15,9 L/giờ [39], [78] Thời gian bán thải của thuốc tăng lên khi suy giảm chức năng thận [66]

1.1.4 Đặc điểm dược lực học của doripenem

Doripenem có phổ tác dụng rộng trên nhiều loại vi khuẩn Gram (+), Gram (-) và vi

khuẩn kỵ khí [56] Kết quả từ nghiên cứu in vitro chỉ ra kháng sinh này có hoạt tính

trên vi khuẩn Gram (-) tương tự meropenem, trên vi khuẩn Gram (+) tương tự imipenem [57], [64]

Đối với vi khuẩn Gram (+), doripenem có hoạt tính mạnh trên nhiều chủng

Staphylococcus, E.faecalis và Enterococci non-faecium, S.pneumoniae hay Streptococcus spp β-tan huyết [23], [25]

Đối với vi khuẩn Gram (-), doripenem có hoạt tính trên cả các chủng sinh ESBL và

AmpC β-lactamase [39] Các chủng vi khuẩn này bao gồm Enterobacteriaceae, E.coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., P.mirabilis, H.influenzae và M.catarrhalis [23], [71] Đặc biệt, trong một nghiên cứu thực hiện trên 34 chủng Pseudomonas kháng carbapenem, tỷ lệ vi khuẩn kháng doripenem là thấp nhất khi so

sánh với các kháng sinh nhóm carbapenem như ertapenem, imipenem, meropenem hoặc một số kháng sinh nhóm khác như piperacillin/tazobactam, cefepim, ciprofloxacin và amikacin [42] Dữ liệu này chỉ ra doripenem có thể có tác dụng khi

dùng cho bệnh nhân nhiễm Pseudomonas kháng carbapenem [21], [33]

Ngoài ra, doripenem có hoạt tính in vitro trên hầu hết các chủng vi khuẩn kỵ khí bao gồm tất cả các chủng thuộc nhóm B.fragilis [38]

Giống như các carbapenem khác, doripenem không có hoạt tính trên S.aureus kháng methicillin (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus – MRSA), E.faecium, S.maltophilia, C.indologenes, E.meningosepticum và Mycobacteria [52]

Điểm gãy nhạy cảm của doripenem với một số chủng vi khuẩn theo dữ liệu của FDA (2015) [78] và EUCAST [35] được trình bày trong bảng 1.1

Bảng 1.1 Điểm gãy nhạy cảm của doripenem theo dữ liệu của FDA và EUCAST

Chủng vi khuẩn Điểm gãy của doripenem, µg/mL

* Chú thích: S: nhạy cảm, I: trung gian, R: kháng

Tương tự như các β-lactam khác, doripenem là một kháng sinh phụ thuộc thời gian [51], [78] Thông số dược lực học quan trọng nhất giúp dự đoán hiệu quả lâm sàng và khả năng diệt khuẩn của doripenem là thời gian nồng độ thuốc trong huyết tương ở dạng tự do lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration – MIC) của vi khuẩn (%T>MIC) [66] Tỷ lệ %T>MIC liên quan đến hiệu quả của doripenem đã được chứng minh là tương tự với các carbapenem khác trên mô hình chuột bạch [66] Tỷ lệ %T>MIC trung bình (± độ lệch chuẩn) của doripenem để giảm

2-log số lượng vi khuẩn là 27,3% (± 11,7) đối với S pneumoniae, 35,4% (± 5,0) đối với S aureus và 43,7% (± 7,1) đối với vi khuẩn Gram (-) [15], [56]

Liều thông thường trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường là 500 mg truyền tĩnh mạch 1 giờ mỗi 8 giờ [23], [39] Chế độ liều này đã chứng minh đạt được 35% T>MIC mục tiêu đối với các vi khuẩn nhạy cảm có MIC ≤ 1 µg/mL Với vi khuẩn có MIC ≥ 2 µg/mL, %T>MIC mục tiêu tương tự có thể đạt được bằng cách tăng thời gian truyền (> 1 giờ) mà không tăng tổng liều mỗi ngày [23] Liều mô hình truyền tĩnh mạch trong 4-6 giờ đạt được %T>MIC mục tiêu cao hơn với vi khuẩn có MIC cao hơn [66] Do đó, doripenem dùng với liều 500 mg mỗi 8 giờ truyền 4 giờ được lựa chọn để tối ưu hóa thông số dược động học/dược lực học (Pharmacokinetics/Pharmacodynamics – PK/PD) trong thử nghiệm lâm sàng pha III ở bệnh nhân VPTM, là nhiễm khuẩn thường do tác nhân đa kháng thuốc có MIC cao [27]

Đối với bệnh nhân nặng hoặc có suy giảm miễn dịch, thời gian truyền 4 giờ sẽ thích hợp hơn để đạt được 50% T>MIC ở ít nhất 95% bệnh nhân khi MIC của

doripenem với vi khuẩn > 0,5 µg/mL Kết quả từ mô phỏng Monte Carlo cũng khuyến cáo việc sử dụng liều 500 mg mỗi 8 giờ truyền trong 4 giờ ở bệnh nhân chức năng thận bình thường để đạt được đích đối với các vi khuẩn có MIC ≤ 4 µg/mL [35] Doripenem ổn định ở dạng dung dịch tại nhiệt độ phòng trong khoảng 12 giờ, vì vậy kháng sinh này thích hợp với chế độ truyền kéo dài hơn so với các carbapenem khác [22]

1.1.5 Chỉ định, liều dùng, thời gian sử dụng

1.1.5.1 Chỉ định

Doripenem được EMA và FDA phê duyệt chỉ định điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp, nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng Chỉ định VPBV bao gồm cả VPTM chỉ được EMA phê duyệt trong khi, FDA đưa ra cảnh báo không được dùng trong điều trị VPTM do tăng tỷ lệ tử vong [35], [78]

1.1.5.2 Liều dùng và cách dùng

Liều dùng và cách dùng của doripenem theo khuyến cáo của EMA, FDA và The Sanford Guide được trình bày trong bảng 1.2 [35], [37], [78]

Bảng 1.2 Liều và cách dùng của doripenem theo EMA, FDA và The Sanford Guide

Loại nhiễm khuẩn Liều Tần suất Thời gian truyền

hoặc 1g* mỗi 8 giờ 1 hoặc 4 giờ** Nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng 500 mg mỗi 8 giờ 1 giờ

Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp 500 mg mỗi 8 giờ 1 giờ

* 1 g mỗi 8 giờ truyền trong 4 giờ có thể được cân nhắc ở bệnh nhân tăng thanh thải thận (đặc biệt ở bệnh nhân có Cl cr ≥ 150 ml/phút) và/hoặc nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram (-) không lên men (như Pseudomonas spp và Acinetobacter spp.) Chế độ liều này dựa trên dữ liệu PK/PD

** Dựa trên nguyên tắc Dược động học/Dược lực học Thời gian truyền là 4 giờ có thể thích hợp hơn ở những nhiễm khuẩn do vi khuẩn giảm nhạy cảm Chế độ liều này cần được cân nhắc ở các nhiễm khuẩn đặc biệt nghiêm trọng

*** Chỉ định và chế độ liều trong điều trị VPBV/VPTM chỉ được EMA phê duyệt

Liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận [35], [78]:

- Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận mức độ nhẹ (50 ml/phút < Clcr ≤ 80 ml/phút), không cần hiệu chỉnh liều; suy giảm chức năng thận mức độ trung bình (30 ml/phút ≤ Clcr ≤ 50 ml/phút), liều doripenem là 250 mg mỗi 8 giờ và suy giảm chức năng thận mức độ nặng (Clcr < 30 ml/phút), liều doripenem là 250 mg mỗi 12 giờ

- Ở bệnh nhân dùng 1 g mỗi 8 giờ với thời gian truyền là 4 giờ, liều dùng được hiệu

chỉnh tương tự (suy giảm chức năng thận mức độ trung bình: 500 mg mỗi 8 giờ; suy giảm chức năng thận mức độ nặng: 500 mg mỗi 12 giờ) ***

Liều dùng và cách dùng của doripenem ở bệnh nhân sử dụng liệu pháp thay thế thận liên tục theo EMA được khuyến cáo trong bảng 1.3 [35]

Bảng 1.3 Liều và cách dùng của doripenem ở bệnh nhân

sử dụng liệu pháp thay thế thận liên tục

Loại Mức lọc

cầu thận Liều Tần suất

Thời gian truyền

Đích đạt được (MIC)

CVVH ≤ 30 mL/phút 250 mg mỗi 12 giờ 4 giờ ≤ 1 mg/l CVVHDF < 5 mL/phút 250 mg mỗi 12 giờ 4 giờ ≤ 1 mg/l CVVHDF 5-30 mL/phút 500 mg mỗi 12 giờ 4 giờ ≤ 1 mg/l

* Chú thích: CVVH: siêu lọc máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục; CVVHDF: thẩm tách – siêu lọc máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục

1.1.5.3 Thời gian sử dụng

Thời gian điều trị thông thường với phác đồ chứa doripenem là 5-14 ngày và nên được cân nhắc dựa vào mức độ nghiêm trọng của nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn, tác nhân gây bệnh và đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân Thời gian điều trị thông thường ở bệnh nhân VPBV bao gồm VPTM là 10 đến 14 ngày và thường dài hơn ở bệnh nhân

nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram (-) không lên men (như Pseudomonas spp và Acinetobacter spp.) [35]

1.1.6 Tác dụng không mong muốn

Doripenem là kháng sinh tương đối an toàn và dung nạp tốt [33], [69] Các phản ứng có hại có ý nghĩa trên lâm sàng được báo cáo bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, phát ban, đau đầu, viêm tĩnh mạch, tăng enzym gan và bội nhiễm nấm [39], [41] Động kinh là tác dụng không mong muốn cần được theo dõi khi sử dụng các kháng sinh carbapenem [51] Tuy nhiên, dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng cho thấy doripenem

có thể có ít nguy cơ động kinh hơn so với các carbapenem khác [69] Trong các thử nghiệm lâm sàng điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng và nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp của kháng sinh này, không có báo cáo về phản ứng động kinh trên 1332 bệnh nhân [86] Trong thử nghiệm lâm sàng điều trị VPTM, tỷ lệ xuất hiện cơn động kinh là 1,1% (3/262) ở bệnh nhân sử dụng doripenem so với 3,8% (10/263) ở bệnh nhân sử dụng imipenem (p < 0,031) [27] Kháng sinh này có độc tính thấp trên thần kinh có thể

Giống như các kháng sinh β-lactam khác, bệnh nhân sử dụng doripenem có nguy

cơ thấp bội nhiễm C.difficile và gặp phản ứng quá mẫn [25] Do đó, không nên sử

dụng kháng sinh này trên bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với penicillin, cephalosporin hoặc các carbapenem khác [66]

1.2 Tổng quan về viêm phổi bệnh viện

VPBV bao gồm VPTM là nhiễm khuẩn bệnh viện phổ biến thứ hai ở bệnh nhân nội trú, chỉ sau nhiễm khuẩn tiết niệu bệnh viện [54], [81] Bệnh lý này đã và đang làm tăng chi phí điều trị và tăng gánh nặng cho hệ thống y tế cũng như cho người bệnh Tỷ

lệ vi khuẩn đề kháng kháng sinh ngày càng tăng cao, trong đó có các căn nguyên chính gây VPBV và VPTM [6]

1.2.1 Định nghĩa và phân loại

Hiện nay viêm phổi liên quan đến chăm sóc y tế không được coi là VPBV

Gram (-) trong đó chủ yếu là P.aeruginosa, E.coli, K.pneumoniae, Acinetobacter spp

và vi khuẩn Gram (+) như S.aureus [14], [70]

1.2.2 Căn nguyên vi khuẩn

Tác nhân thường gặp trong VPBV là vi khuẩn Gram (-) và S.aureus [81]

P.aeruginosa và A.baumannii là những chủng vi khuẩn thường gặp phân lập được trên

bệnh nhân VPBV/VPTM [24] Căn nguyên thường gây VPTM là vi khuẩn hiếu khí, đa

kháng thuốc, bao gồm P.aeruginosa, Acinetobacter sp., K.pneumoniae và MRSA [81]

Ở Việt Nam, các nghiên cứu tại Khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện Chợ Rẫy nhận thấy tác nhân gây VPBV/VPTM thường gặp là các vi khuẩn Gram (-)

Trong đó, A.baumannii, K.pneumoniae và P.aeruginosa là các tác nhân chính gây

VPTM ở bệnh viện Bạch Mai [6]

1.2.3 Chẩn đoán

Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị VPBV/VPTM của Hội Hô hấp và Hội Hồi sức cấp cứu – Chống độc Việt Nam [6]

- Viêm phổi bệnh viện: chẩn đoán sau 48 giờ kể từ khi nhập viện, xuất hiện các

dấu hiệu lâm sàng/xét nghiệm và tổn thương trên phim phổi, theo các tiêu chuẩn sau:

Các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm:

Ít nhất một trong các dấu hiệu sau:

+ Nhiệt độ > 38oC hoặc < 36oC loại trừ các nguyên nhân khác

+ Tăng bạch cầu (≥ 12 x 109

/L) hoặc giảm bạch cầu (≤ 4 x 109/L) + Thay đổi ý thức ở bệnh nhân cao tuổi (> 70 tuổi) loại trừ các nguyên nhân khác

Và ít nhất hai trong các dấu hiệu sau:

+ Đờm mủ hoặc thay đổi tính chất của đờm hoặc tăng tiết đờm hoặc tăng nhu cầu hút đờm

+ Ho hoặc ho tăng lên, hoặc khó thở hoặc thở nhanh

+ Khám phổi có rale bệnh lý

+ Xét nghiệm khí máu xấu đi: giảm oxy máu, tăng nhu cầu oxy hoặc cần thở máy

Tổn thương trên phim phổi:

+ Tổn thương mới xuất hiện hoặc tiến triển trên phim phổi và không mất đi nhanh,

có thể chụp X quang phổi hoặc chụp cắt lớp vi tính phổi Các dạng tổn thương có thể gặp là: thâm nhiễm, đông đặc, tạo hang

- Viêm phổi liên quan thở máy: chẩn đoán sau 48 giờ kể từ khi đặt ống nội khí

quản, xuất hiện các dấu hiệu lâm sàng/xét nghiệm và tổn thương trên phim phổi, theo các tiêu chuẩn sau:

Các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm:

Ít nhất một trong các dấu hiệu sau:

+ Nhiệt độ > 38oC hoặc < 36oC loại trừ các nguyên nhân khác

+ Tăng bạch cầu (≥ 12 x 109/L) hoặc giảm bạch cầu (≤ 4 x 109/L)

+ Thay đổi ý thức ở bệnh nhân cao tuổi (> 70 tuổi) loại trừ các nguyên nhân khác

Và ít nhất hai trong các dấu hiệu sau:

+ Đờm mủ hoặc thay đổi tính chất của đờm hoặc tăng tiết đờm hoặc tăng nhu cầu hút đờm

+ Ho hoặc ho tăng lên, hoặc khó thở hoặc thở nhanh

+ Khám phổi có rale bệnh lý

+ Xét nghiệm khí máu xấu đi: giảm oxy máu, tăng nhu cầu oxy hoặc cần thở máy

Tổn thương trên phim phổi:

+ Tổn thương mới xuất hiện hoặc tiến triển trên phim phổi và không mất đi nhanh,

có thể chụp X quang phổi hoặc chụp cắt lớp vi tính phổi Các dạng tổn thương có thể gặp là: thâm nhiễm, đông đặc, tạo hang

Đánh giá hiệu quả của điều trị ban đầu sau 3 – 5 ngày [81] Nếu bệnh nhân đáp ứng điều trị và kháng sinh ban đầu phù hợp với kết quả kháng sinh đồ (KSĐ) thì giữ nguyên kháng sinh đang điều trị và xem xét xuống thang kháng sinh Nếu bệnh nhân không đáp ứng với điều trị và kháng sinh ban đầu không phù hợp cần điều chỉnh kháng sinh theo kết quả kháng sinh đồ Nếu bệnh nhân không đáp ứng với điều trị mặc

dù kháng sinh đang dùng phù hợp với kết quả kháng sinh đồ, cần làm lại xét nghiệm vi sinh, tìm ổ di bệnh hoặc một nguyên nhân khác gây sốt (nấm,…) [6]

Thời gian dùng kháng sinh được khuyến cáo là 7 ngày [6], [44] Thời gian điều trị

có thể kéo dài đến 15-21 ngày tùy theo loại vi khuẩn gây bệnh và cơ địa bệnh nhân [6] Xem xét xuống thang kháng sinh dựa vào kết quả kháng sinh đồ [14], [44] Quyết định

ngừng kháng sinh phải dựa vào PCT kết hợp với tình trạng lâm sàng và không sử dụng chỉ số CPIS để quyết định việc ngừng kháng sinh [44] Nồng độ PCT được khuyến cáo

để xem xét ngừng kháng sinh là 0,25-0,5 ng/L [6]

1.2.4.2 Phác đồ điều trị

Khuyến cáo phác đồ kháng sinh kinh nghiệm trong điều trị VPBV (không phải VPTM) theo IDSA/ATS 2016 được trình bày trong bảng 1.4 [44]

Bảng 1.4 Khuyến cáo phác đồ kháng sinh kinh nghiệm trong điều trị VPBV

(không phải VPTM) theo IDSA/ATS 2016

Không có nguy cơ

Có nguy cơ tử vong cao a hoặc đã được điều trị kháng sinh truyền trong 90 ngày trước đó b,c

Piperacillin/tazobactamd4,5 g IV mỗi 6 giờ

Hoặc Cefepimd hoặc Ceftazidimd 2 g IV mỗi 8 giờ

Hoặc Levofloxacin 750

mg IV mỗi ngày hoặc Ciprofloxacin 400 mg IV mỗi 8 giờ

Hoặc Imipenemd 500 mg

IV mỗi 6 giờ hoặc Meropenemd 1 g IV mỗi 8 giờ

Hoặc Levofloxacin 750 mg IV mỗi

ngày hoặc Ciprofloxacin 400 mg IV mỗi 8 giờ

Hoặc Imipenemd 500 mg IV mỗi 6 giờ hoặc Meropenemd 1 g IV mỗi 8 giờ

Hoặc Amikacin 15-20 mg/kg IV mỗi

ngày hoặc Gentamicin 5-7 mg/kg mỗi ngày hoặc Tobramycin 5-7 mg/kg mỗi ngày

Hoặc Aztreoname 2 g IV mỗi 8 giờ

Phối hợp với:

Vancomycin 15 mg/kg IV mỗi 8-12 giờ với mục tiêu

Phối hơp với:

Vancomycin 15 mg/kg IV mỗi 8-12 giờ với mục tiêu đạt nồng độ đáy là

đạt nồng độ đáy là 15-20 mg/mL (cân nhắc liều nạp

là 25-30 mg/kg x 1 lần với tình trạng bệnh nặng)

Hoặc Linezolid 600 mg

IV mỗi 12 giờ

15-20 mg/mL (cân nhắc liều nạp là 25-30 mg/kg x 1 lần với tình trạng bệnh nặng)

Hoặc Linezolid 600 mg IV mỗi 12 giờ

Nếu không bao phủ MRSA bao gồm cả bao phủ MSSA Lựa chọn bao gồm: Piperacillin/tazobactam, Cefepim, Levofloxacin, Imipenem, Meropenem (a) Yếu tố nguy cơ: cần thở máy và sốc nhiễm khuẩn

(b) Các trường hợp cần chỉ định điều trị MRSA: bệnh nhân có sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch trong vòng 90 ngày và được điều trị tại các cơ sở có tỷ lệ số chủng MRSA/S.aureus không xác định được hoặc > 20% Việc trước đó phát hiện MRSA qua nuôi cấy hoặc sàng lọc không nuôi cấy có thể làm tăng nguy cơ nhiễm MRSA Trong trường hợp loại trừ nguy cơ mắc MRSA, kháng sinh được chọn cần có phổ trên MSSA

(c) Nếu bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ nhiễm Gram (-), khuyến cáo sử dụng 2 kháng sinh kháng trực khuẩn mủ xanh Nếu bệnh nhân có bệnh về cấu trúc phổi (như xơ năng hoặc giãn phế quản) làm tăng nguy cơ nhiễm Gram (-), cũng khuyến cáo sử dụng 2 kháng sinh kháng trực khuẩn mủ xanh

(d) Truyền kéo dài có thể thích hợp

(e) Trong trường hợp không có lựa chọn khác, sử dụng aztreonam kết hợp với một β-lactam khác

do thuốc này có đích khác trên vách tế bào vi khuẩn

Khuyến cáo phác đồ kháng sinh kinh nghiệm trong trường hợp nghi ngờ VPTM ở các đơn vị cần sử dụng kháng sinh bao phủ MRSA và kháng trực khuẩn mủ xanh/bao phủ Gram (-) theo IDSA/ATS 2016 được trình bày trong bảng 1.5 [44]

Bảng 1.5 Khuyến cáo phác đồ kháng sinh kinh nghiệm trong trường hợp nghi ngờ

VPTM ở các đơn vị cần sử dụng kháng sinh bao phủ MRSA

và kháng trực khuẩn mủ xanh/bao phủ Gram (-) theo IDSA/ATS 2016

Các β – lactam

Kháng sinh có phổ tác dụng trên

vi khuẩn Gram (-) có hoạt tính kháng trực khuẩn mủ xanh: Không phải là các β – lactam

Hoặc các aminoglycosid a,c :

Meropenem 1 g IV mỗi 8 giờ

Hoặc các monobactam f :

Aztreonam 2 g IV mỗi 8 giờ

Amikacin 15-20 mg/kg IV mỗi ngày

Gentamicin 5-7 mg/kg mỗi ngày Tobramycin 5-7 mg/kg mỗi ngày

Hoặc các polymyxin a,e :

Colistin 5 mg/kg IV x 1 lần (liều nạp) Sau đó 2.5 mg x (1.5 x Clcr + 30) IV mỗi 12 giờ (liều duy trì) Polymyxin B 2.5-3.0 mg/kg/ngày

IV chia 2 lần/ngày

Chọn một kháng sinh điều trị Gram (+) ở cột A, một kháng sinh điều trị Gram (-) ở cột B và C Chú ý: liều ban đầu trong bảng này có thể được hiệu chỉnh phù hợp cho bệnh nhân rối loại chức năng gan hoặc thận

(a) Hiệu chỉnh liều và khoảng cách đưa thuốc

(b) Kéo dài thời gian truyền có thể thích hợp, tối ưu hóa phác đồ theo PK/PD

(c) Dựa vào phân tích gộp, phác đồ điều trị bằng aminoglycosid có liên quan đến tỷ lệ thấp hơn đáp ứng lâm sàng và không khác biệt về tử vong

(d) Mức liều thấp hơn ở bệnh nhân < 70kg để tránh co giật

(e) Polymyxin chỉ nên sử dụng ở các cơ sở y tế có tỷ lệ nhiễm Gram (-) đa kháng cao và có cán bộ

y tế có kinh nghiệm về sử dụng kháng sinh này Liều dùng được tính toán dựa trên colistin dạng base

có hoạt tính

(f) Trong trường hợp không có lựa chọn khác, sử dụng aztreonam kết hợp với một β-lactam khác

do thuốc này có đích khác trên vách tế bào vi khuẩn

Năm 2017, Hội Hô hấp Việt Nam và Hội Hồi sức cấp cứu – Chống độc Việt Nam ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán & điều trị viêm phổi bệnh viện – viêm phổi thở máy” với mong muốn giúp các bác sỹ lâm sàng có được cái nhìn toàn diện, có phương hướng rõ ràng và hợp lý trong chẩn đoán và điều trị nhằm cải thiện tiên lượng VPBV/VPTM [6] Về cơ bản, khuyến cáo này tương đồng với Hướng dẫn điều trị của IDSA/ATS 2016 Tuy nhiên có một điểm khác biệt cần lưu ý, Hướng dẫn điều trị của Hội Hô hấp Việt Nam và Hội Hồi sức cấp cứu – Chống độc Việt Nam khuyến cáo vị trí điều trị của doripenem tương đương imipenem hoặc meropenem và vị trí điều trị của teicoplanin tương đương vancomycin trong phác đồ kháng sinh ban đầu theo kinh nghiệm điều trị VPBV và VPTM [6]

1.2.5 Tổng kết một số thử nghiệm lâm sàng của doripenem trong điều trị viêm phổi bệnh viện

Năm 2008, EMA phê duyệt chỉ định điều trị VPBV của doripenem dựa vào kết quả

của 2 thử nghiệm lâm sàng pha III Kết quả của 2 thử nghiệm này chỉ ra về hiệu quả và

an toàn, doripenem không thua kém thuốc đối chứng trong điều trị VPBV/VPTM [70] Nghiên cứu thứ nhất thực hiện trên 448 bệnh nhân VPBV, bệnh nhân được dùng doripenem 500 mg mỗi 8 giờ truyền 1 giờ hoặc piperacillin/tazobactam 4,5 g mỗi 6 giờ truyền 30 phút trong thời gian ít nhất 72 giờ Sau đó bệnh nhân có thể được đổi sang levofloxacin 750 mg/ngày đường uống nhưng vẫn đảm bảo tổng thời gian dùng kháng sinh là 7-14 ngày Kết quả của nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ khỏi về lâm sàng của nhóm bệnh nhân sử dụng doripenem không thua kém nhóm bệnh nhân sử dụng piperacillin/tazobactam Cụ thể là tỷ lệ khỏi về lâm sàng lần lượt là 81,3% so với 79,8% ở quần thể bệnh nhân hoàn thành điều trị và có đủ dữ liệu để xác định kết cục lâm sàng (clinically evaluable – CE) Tỷ lệ này ở quần thể bệnh nhân được nhận ít nhất 1 liều thuốc nghiên cứu (clinical modified intent-to-treat – cMITT) là 69,5% so với 64,1% [68] Nghiên cứu thứ hai thực hiện trên 531 bệnh nhân VPTM, bệnh nhân được dùng doripenem 500 mg mỗi 8 giờ truyền 4 giờ hoặc imipenem 500 mg mỗi 6 giờ truyền 30 phút hoặc imipenem 1 g mỗi 8 giờ truyền 1 giờ với thời gian tổng cộng

là 7-14 ngày Kết quả của nghiên cứu cho thấy tỷ lệ khỏi về lâm sàng của nhóm bệnh nhân sử dụng doripenem không thua kém nhóm bệnh nhân sử dụng imipenem (68,3%

so với 64,8% ở quần thể CE và 59,0% so với 57,8% ở quần thể cMITT) [27]

Thử nghiệm lâm sàng dẫn đến FDA không phê duyệt cho chỉ định VPBV của doripenem và cập nhật cảnh báo không sử dụng kháng sinh này điều trị VPTM vào tờ hướng dẫn sử dụng là nghiên cứu so sánh đối đầu giữa doripenem và imipenem-cilastatin trong điều trị VPTM [79] Nghiên cứu này được thực hiện từ tháng 04/2008 đến tháng 06/2011 và phải ngừng sớm vì vấn đề an toàn Trong đó, 274 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa dùng doripenem liều 1 g mỗi 8 giờ truyền 4 giờ với thời gian 7 ngày hoặc imipenem-cilastatin liều 1 g mỗi 8 giờ truyền 1 giờ với thời gian 10 ngày Kết quả của nghiên cứu cho thấy tại điểm kết thúc điều trị ở quần thể bệnh nhân nhận

ít nhất 1 liều thuốc nghiên cứu và có ít nhất 1 chủng Gram (-) phân lập được từ dịch rửa phế quản với số lượng ≥ 104 CFU/mL và MIC với imipenem ≤ 8µg/mL (microbiological intent-to-treat – MITT), tỷ lệ khỏi về lâm sàng ở nhóm sử dụng doripenem thấp hơn so với imipenem-cilastatin (45,6% so với 56,8%; khoảng tin cậy 95% từ -26,3% đến 3,8%), kết quả phân tích dưới nhóm trên bệnh nhân VPTM do

P.aeruginosa cũng tương tự như vậy Cuối cùng là tỷ lệ tử vong ngày 28 ở quần thể

MITT sử dụng doripenem cao hơn so với imipenem-cilastatin (21,5% so với 14,8%; khoảng tin cậy 95% từ -5,0% đến 18,5%) [47]

Tổng quan hệ thống dựa theo kết quả của 3 thử nghiệm lâm sàng trên cho thấy doripenem không thua kém thuốc đối chứng về hiệu quả và an toàn trong điều trị VPBV/VPTM [67]

1.3 Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh với các kháng sinh mới

Sự gia tăng của vi khuẩn kháng kháng sinh cùng với sự hạn chế trong việc phát triển các kháng sinh mới ảnh hưởng đến những lợi ích mà kháng sinh đem lại Phương pháp tối ưu hóa việc sử dụng các kháng sinh hiện có và các kháng sinh mới là vấn đề quan trọng then chốt để đảm bảo hiệu quả điều trị Do đó, chương trình quản lý sử dụng kháng sinh thực sự cần thiết trong bối cảnh hiện nay [20]

Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh (Antimicrobial stewardship – AMS) bao gồm tất cả các khía cạnh của việc sử dụng kháng sinh bao gồm chỉ định điều trị và lựa chọn kháng sinh phù hợp với mức liều tối ưu kết hợp với giám sát bệnh nhân thích hợp trong thời gian sử dụng thuốc [46]

Theo khuyến cáo của Trung tâm kiểm soát nhiễm khuẩn Hoa Kỳ (Centers of Disease Control and Prevention – CDC) (2014), 7 yếu tố cốt lõi cho một chương trình quản lý sử dụng kháng sinh bao gồm [46]:

(1) Sự hỗ trợ của lãnh đạo đơn vị

(2) Một bác sĩ chịu trách nhiệm giải trình

(3) Một dược sĩ phụ trách chuyên môn về thuốc

(4) Các hoạt động bao gồm ít nhất 1 can thiệp như “thời gian xem xét đơn kê kháng sinh” để cải thiện kê đơn

(5) Theo dõi kê đơn và kiểu đề kháng

(6) Báo cáo trực tiếp thông tin kê đơn và đề kháng ở cơ sở cho nhân viên y tế

(7) Đào tạo cho nhân viên y tế

Mục đích và nội dung chính của chương trình quản lý sử dụng kháng sinh theo hướng dẫn của Bộ y tế - ban hành kèm theo Quyết định 772/QĐ-BYT ngày 04/03/2016 [2]:

- Mục đích của chương trình này bao gồm: (1) tăng cường sử dụng kháng sinh hợp lý; (2) giảm hậu quả không mong muốn khi dùng kháng sinh; (3) nâng cao chất lượng chăm sóc người bệnh; (4) ngăn ngừa vi khuẩn đề kháng kháng sinh và (5) giảm chi phí

y tế

- Các nội dung chính của chương trình gồm:

 Xây dựng các quy định về quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện

 Xây dựng các tiêu chí đánh giá về tình hình sử dụng kháng sinh, tình hình nhiễm khuẩn bệnh viện, mức độ kháng thuốc và các tiêu chí khác

 Xác định vấn đề cần can thiệp thông qua khảo sát thực trạng sử dụng kháng sinh, mức độ kháng thuốc

 Tiến hành can thiệp

 Đánh giá sau can thiệp và phản hồi

Các chương trình quản lý sử dụng kháng sinh có vai trò quan trọng trong việc bảo tồn các kháng sinh mới và các kháng sinh hiện có nhằm tiếp tục duy trì hiệu quả của thuốc [77] Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization – WHO) khuyến cáo cần có các chính sách toàn cầu để tài trợ và bảo tồn kháng sinh mới Chính sách nghiên cứu và phát triển kháng sinh toàn cầu có thể giúp cải thiện tuổi thọ của một kháng sinh mới và đảm bảo sử dụng kháng sinh mới hợp lý Mục đích của chương trình này là phát triển kháng sinh mới hướng tới giải quyết vấn đề kháng kháng sinh và thúc đẩy sử dụng có trách nhiệm nhằm tối ưu hóa việc bảo tồn kháng sinh đồng thời đảm bảo sự tiếp cận công bằng với kháng sinh mới cho tất cả mọi người [83]

Việc sử dụng một kháng sinh mới do đó phải được thực hiện một cách thận trọng

và được giám sát trực tiếp bằng một chương trình quản lý kháng sinh nhằm cân bằng giữa nguy cơ phát triển đề kháng và hiệu quả kháng sinh đem lại [34]

Kháng kháng sinh sẽ xuất hiện với tất cả các kháng sinh mới Ngoài việc tạo điều kiện cho nghiên cứu và phát triển các kháng sinh mới, cần nhấn mạnh trách nhiệm của bác sĩ và cộng đồng trong việc bảo tồn nguồn kháng sinh mới quý báu, hạn chế và đang dần cạn kiệt Các biện pháp cần áp dụng bao gồm tăng cường phòng chống nhiễm khuẩn, sử dụng các chẩn đoán nhanh để tăng cường các chương trình quản lý, cải thiện các chương trình quản lý sử dụng kháng sinh [74] Để giảm thiểu sự phát triển của vi khuẩn đa kháng cần có sự phối hợp của nhiều bên liên quan bao gồm bệnh nhân, cán bộ y tế, nhà khoa học, ngành công nghiệp Dược phẩm và các nhà hoạch định chính sách [75]

Doripenem với vị trí là một kháng sinh mới nhóm carbapenem đồng thời được dự trữ để điều trị những nhiễm khuẩn nặng hoặc nhiễm vi khuẩn Gram âm đa kháng

thuốc, việc quản lý kháng sinh này đóng vai trò rất quan trọng Trong một nghiên cứu đánh giá sử dụng doripenem của Balderson và cộng sự (2011) cho thấy tỷ lệ bệnh nhân

sử dụng doripenem với liều thích hợp là 65,5% và ở nhóm bệnh nhân này, tỷ lệ điều trị thành công cao hơn so với nhóm bệnh nhân sử dụng liều không thích hợp (92% so với 84%) [19] Một nghiên cứu hồi cứu các bệnh án có sử dụng carbapenem tại Singapore

từ tháng 7/2011 đến tháng 12/2014 đánh giá ảnh hưởng của các can thiệp trong chương trình AMS đến kết cục lâm sàng trong những trường hợp sử dụng carbapenem không phù hợp Các can thiệp được áp dụng trên những đối tượng này chủ yếu bao gồm ngừng sử dụng carbapenem, chuyển sang kháng sinh có hoạt phổ hẹp hơn và tối

ưu hóa liều dùng với tỷ lệ lần lượt là 35%, 32% và 17% Sau khi thực hiện các can thiệp, việc sử dụng carbapenem đã giảm đáng kể ở nhóm chấp nhận can thiệp Tỷ lệ tử vong ở nhóm chấp nhận can thiệp giảm có ý nghĩa so với nhóm không chấp nhận can thiệp mặc dù không có sự khác biệt giữa thời gian nằm viện, chi phí nằm viện, và tỷ lệ tái nhập viện trong 30 ngày giữa hai nhóm này [72]

Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh cần được coi là một phần của quá trình chăm sóc bệnh nhân và cần thiết đưa vào thực hành tại bệnh viện Để thực hiện điều này, đòi hỏi sự nỗ lực và cam kết không chỉ từ các bên liên quan (như bác sĩ điều trị, các nhà vi sinh, nhân viên kiểm soát nhiễm khuẩn) mà còn từ các nhân viên y tế trên phạm vi rộng hơn [18]

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1

Số lượng tiêu thụ doripenem và số ngày nằm viện của bệnh nhân tại Khoa HSTC

và tất cả các khoa lâm sàng khác cũng như toàn viện giai đoạn 2016 – 2017

Tiêu chuẩn loại trừ: Số lượng tiêu thụ doripenem và số ngày nằm viện của bệnh nhân tại Khoa Nhi giai đoạn 2016 – 2017

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2

Hồ sơ bệnh án của tất cả bệnh nhân nội trú điều trị tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai, được chẩn đoán viêm phổi bệnh viện (bao gồm viêm phổi thở máy) trong thời gian từ tháng 3/2016 đến tháng 1/2017 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sau:

Tiêu chuẩn lựa chọn: có sử dụng phác đồ chứa doripenem hoặc meropenem để điều

trị VPBV

Tiêu chuẩn loại trừ: phụ nữ có thai và cho con bú, trẻ em dưới 18 tuổi, bệnh án có

thời gian điều trị tại Khoa HSTC ít hơn 48 giờ, bệnh án của bệnh nhân được chỉ định 1 liều duy nhất doripenem hoặc meropenem

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1

2.2.1.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu phân tích định lượng số liều DDD/100 ngày nằm viện của doripenem tại các Khoa lâm sàng, Trung tâm, Viện trực thuộc và toàn bệnh viện theo từng tháng trong giai đoạn 2016 – 2017

2.2.1.2 Thu thấp số liệu

Số liệu về số lượng tiêu thụ doripenem của các Khoa lâm sàng, Trung tâm, Viện trực thuộc và của toàn bệnh viện giai đoạn 2016 – 2017 được truy xuất theo từng tháng

từ phần mềm quản lý cấp phát thuốc của Khoa Dược

Số liệu thống kê về số ngày nằm viện của các Khoa lâm sàng, Trung tâm, Viện trực thuộc và của toàn bệnh viện giai đoạn 2016 – 2017 được truy xuất theo từng tháng từ phần mềm quản lý bệnh nhân của phòng Kế hoạch Tổng hợp

2.2.1.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

- Đặc điểm và xu hướng tiêu thụ doripenem của toàn viện giai đoạn 2016 -2017

- Đặc điểm và xu hướng tiêu thụ doripenem của các Khoa lâm sàng, Trung tâm và Viện trực thuộc giai đoạn 2016 – 2017

2.2.1.4 Tiêu chí đánh giá

Số liều DDD/100 ngày nằm viện theo từng tháng được sử dụng để đánh giá mức độ

và xu hướng sử dụng doripenem của các Khoa lâm sàng, Trung tâm, Viện trực thuộc

và toàn viện trong giai đoạn 2016 – 2017

Số liều DDD/100 ngày nằm viện được tính toán theo công thức:

DDD/100 ngày nằm viện = Tổng số gram sử dụng 100

DDD tổng số ngày nằm việnGiá trị DDD của doripenem được tham khảo từ cơ sở dữ liệu của Trung tâm Hợp tác về Phương pháp Thống kê dược, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology - WHOCC) là 1,5 gram [82]

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2

2.2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu được thực hiện tại Khoa HSTC và Phòng lưu trữ hồ sơ bệnh

án, Bệnh viện Bạch Mai trên các bệnh án của bệnh nhân nội trú điều trị tại Khoa HSTC được chẩn đoán VPBV (bao gồm VPTM) thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ

Thông tin trong bệnh án được lấy theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh án (Phụ lục 1 và 2) để khảo sát các tiêu chí đã định trước

2.2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

- Thu thập thông tin trên bệnh án có chẩn đoán VPBV sử dụng doripenem:

Từ phần mềm kê đơn GHMS của Khoa HSTC tra cứu được danh sách bệnh nhân

sử dụng doripenem trong thời gian nghiên cứu và mã bệnh án tương ứng với mỗi bệnh nhân Dựa trên mã bệnh án tiến hành tra cứu mã lưu trữ và khoa lưu trữ tại Phòng lưu trữ hồ sơ Sau đó tiến hành tìm kiếm bệnh án tại Phòng lưu trữ hồ sơ Các bệnh án không có chẩn đoán VPBV hoặc không nằm trong tiêu chuẩn lựa chọn hoặc nằm trong tiêu chuẩn loại trừ và các bệnh án không tiếp cận được tại Phòng lưu trữ hồ sơ sẽ bị loại khỏi nghiên cứu

- Thu thập thông tin trên bệnh án có chẩn đoán VPBV sử dụng meropenem:

Tra cứu danh sách bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC trong khoảng thời gian nghiên cứu có chẩn đoán viêm phổi và mã bệnh án tương ứng từ danh sách quản lý

bệnh nhân ra-vào khoa Dựa trên mã bệnh án tiến hành tra cứu mã lưu trữ và khoa lưu trữ tại Phòng lưu trữ hồ sơ Sau đó, tiến hành tìm kiếm các bệnh án thỏa mãn đặc điểm, tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ Các bệnh án không tiếp cận được tại Phòng lưu trữ hồ sơ sẽ bị loại bỏ khỏi nghiên cứu

2.2.2.3 Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu

Đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm vi sinh, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu quả điều trị của nhóm bệnh nhân sử dụng doripenem trong phác đồ điều trị VPBV

Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu:

- Đặc điểm chung: Tuổi, giới tính, cân nặng, thời gian điều trị tại Khoa HSTC, thời gian nằm viện và tình trạng ra viện

- Tình trạng bệnh nhân trong thời gian sử dụng doripenem: Chức năng thận ngày bắt đầu điều trị với thuốc nghiên cứu (ngày 0), giá trị PaO2/FiO2 ngày 0, thở máy, lọc máu liên tục, lọc máu ngắt quãng, có những nhiễm khuẩn khác, có nhiễm khuẩn huyết, điểm APACHE II ngày 0, điểm SOFA ngày 0 và điểm Charlson

- Đặc điểm chung về sử dụng doripenem: thời gian sử dụng doripenem và số phác

đồ được chỉ định trong thời gian sử dụng doripenem

Đặc điểm vi khuẩn học của mẫu nghiên cứu:

- Tỷ lệ bệnh nhân có xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn tại ít nhất 1 vị trí và từ bệnh phẩm đường hô hấp

- Tỷ lệ bệnh nhân phân lập được vi khuẩn từ bệnh phẩm đường hô hấp

- Tỷ lệ các loại vi khuẩn phân lập được từ bệnh phẩm đường hô hấp

- Số vi khuẩn trung bình phân lập được từ bệnh phẩm đường hô hấp

- Mức độ nhạy cảm của 3 căn nguyên vi khuẩn phân lập được nhiều nhất với các kháng sinh được thử

Đặc điểm sử dụng doripenem trong điều trị VPBV:

- Các loại phác đồ kháng sinh được sử dụng (ban đầu hay thay thế, trước khi có kết quả vi sinh hay sau khi có kết quả vi sinh, đơn độc hay phối hợp)

- Tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi kháng sinh phối hợp trong thời gian sử dụng doripenem và có thay đổi kháng sinh phối hợp sau khi có kết quả kháng sinh đồ cũng như các kháng sinh thường được phối hợp sau khi có kết quả kháng sinh đồ

- Các chế độ liều của doripenem và thời gian truyền thuốc

- Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng liều đúng với khuyến cáo trong y văn

Hiệu quả của doripenem trong điều trị VPBV:

- Tỷ lệ bệnh nhân thay đổi sang phác đồ kháng sinh khác không chứa doripenem

- Tỷ lệ hiệu quả và thất bại về lâm sàng và vi sinh trong điều trị VPBV khi sử dụng phác đồ kháng sinh có doripenem

- Tỷ lệ tử vong-TLTV chung của mẫu nghiên cứu

So sánh hiệu quả của phác đồ sử dụng doripenem với phác đồ sử dụng meropenem trong điều trị VPBV

- Nhóm bệnh nhân sử dụng doripenem (nhóm doripenem) và nhóm bệnh nhân sử dụng meropenem (nhóm meropenem) được tiến hành so sánh các đặc điểm nhân khẩu học, lâm sàng và tác nhân gây VPBV bao gồm tuổi, giới tính, cân nặng, điểm APACHE II ngày 0, bệnh mắc kèm (ung thư, bệnh phổi tắc nghiẽn mạn tính – COPD, suy tim, bệnh thận mạn), thở máy, PaO2/FiO2 ngày 0, có nhiễm khuẩn huyết, tác nhân gây viêm phổi (1 tác nhân, đa tác nhân, không xác định được tác nhân), mắc vi khuẩn

đa kháng thuốc (Multidrug resistance – MDR) và tỷ lệ bệnh nhân mắc các chủng:

A.baumannii, P.aeruginosa và K.pneumoniae

- Tiến hành so sánh hiệu quả điều trị VPBV giữa 2 nhóm (tiêu chí đánh giá nhóm bệnh nhân sử dụng meropenem giống với nhóm bệnh nhân sử dụng doripenem)

Tiến trình thực hiện được trình bày như trong hình 2.1

Chỉ tiêu nghiên cứu:

- Tỷ suất chênh (OR) giữa nhóm bệnh nhân sử dụng doripenem và nhóm bệnh nhân

sử dụng meropenem về hiệu quả lâm sàng, hiệu quả vi sinh và tỷ lệ tử vong-TLTV sử dụng phân tích đơn biến

- Tỷ suất chênh giữa nhóm bệnh nhân sử dụng doripenem và nhóm bệnh nhân sử

dụng meropenem mà tác nhân gây bệnh là P.aeruginosa về hiệu quả lâm sàng và hiệu

quả vi sinh

- Tỷ suất chênh giữa nhóm bệnh nhân sử dụng doripenem và nhóm bệnh nhân sử dụng meropenem về hiệu quả lâm sàng sử dụng phân tích đa biến loại trừ ảnh hưởng của các biến số nhiễu

Hình 2.1 Quy trình thu thập hồ sơ bệnh án và so sánh hiệu quả

giữa nhóm sử dụng doripenem và meropenem 2.2.2.4 Một số tiêu chí đánh giá, quy ước trong nghiên cứu

Chức năng thận ngày 0: được tính toán theo công thức Cockcroft-Gault [7], [78]:

Nhóm dùng meropenem, N=88

Loại trừ BA không tìm thấy và BA không sử dụng meropenem

Loại trừ BA không

thuộc tiêu chuẩn

lựa chọn

Loại trừ BA nằm trong tiêu chuẩn loại trừ

Loại trừ BA không có VPBV

Nhóm dùng doripenem, N=79

So sánh các đặc điểm nhân khẩu học, lâm sàng và tác nhân gây VPBV

So sánh hiệu quả điều trị

Tra cứu mã lưu trữ và tiến hành tìm kiếm bệnh án

Loại trừ BA không

tìm thấy và BA không

có chẩn đoán VPBV

283 bệnh nhân có chẩn đoán VP

109 bệnh án chẩn đoán VPBV có sử dụng meropenem

103 bệnh án chẩn đoán VPBV có sử dụng doripenem

Clcr (mL/phút) = (140 - tuổi) x cân nặng (kg) x (0.85 (với nữ))

Scr (micromol/L) x 0.815

Quy ước về phác đồ kháng sinh

- Khi bệnh nhân sử dụng một phác đồ kháng sinh, nếu có sự thêm hoặc bớt một hoặc nhiều hoạt chất vì bất kỳ lý do nào đều được coi là đổi sang một phác đồ điều trị mới

- Phác đồ đầu tiên ngay sau khi có chẩn đoán VPBV được coi là phác đồ ban đầu Các phác đồ tiếp theo sau đó được coi là phác đồ thay thế

Quy ước sự phù hợp về liều dùng

- Quy ước dựa trên 2 tài liệu: tờ thông tin sản phẩm của EMA (2014) [35] và

“Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện – viêm phổi thở máy” của Hội

Hô hấp Việt Nam và Hội Hồi sức cấp cứu – Chống độc Việt Nam (2017) [6]

- Liều được coi là phù hợp ở bệnh nhân không lọc máu: 500 mg – 1 g mỗi 8 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc suy thận mức độ nhẹ (Clcr > 50 mL/phút); 250 – 500 mg mỗi 8 giờ ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (30 mL/phút ≤ Clcr ≤ 50 mL/phút) và 250 – 500 mg mỗi 12 giờ ở bệnh nhân suy thận mức

độ nặng (Clcr < 30 mL/phút)

- Liều được coi là phù hợp ở bệnh nhân chỉ có lọc máu liên tục: 250 mg mỗi 12 giờ

ở bệnh nhân CVVH có Clcr ≤ 30 mL/phút và bệnh nhân CVVHDF có Clcr < 5 mL/phút; 500 mg mỗi 12 giờ ở bệnh nhân CVVHDF có Clcr từ 5 đến 30 mL/phút

Chỉ tiêu hiệu quả lâm sàng và hiệu quả vi sinh

- Được đánh giá tại 2 thời điểm là ngày 5 và ngày kết thúc điều trị với doripenem trên những bệnh nhân sử dụng doripenem > 5 ngày và được đánh giá tại ngày kết thúc điều trị với doripenem trên những bệnh nhân sử dụng doripenem ≤ 5 ngày

- Các định nghĩa về hiệu quả và tử vong được xây dựng dựa trên các đặc điểm quan trọng của bệnh lý VPBV Xây dựng tiêu chí có sự phối hợp và đồng thuận giữa các bác sĩ tại Khoa HSTC và các dược sĩ, kết hợp với tham khảo các tiêu chí đánh giá trong một số nghiên cứu trước đó [62], [84]

- Hiệu quả và thất bại về lâm sàng được đánh giá bởi một bác sĩ lâm sàng của Khoa HSTC trên mỗi bệnh nhân dựa trên định nghĩa sau:

+ Hiệu quả lâm sàng được định nghĩa là khỏi hoặc cải thiện các triệu chứng hoặc

dấu hiệu của viêm phổi bao gồm thay đổi thân nhiệt, tăng tiết đờm hoặc thay đổi tính

chất đờm/dịch tiết phế quản, thay đổi ý thức (đối với bệnh nhân > 70 tuổi), ho (mới xuất hiện hoặc nhiều lên) hoặc khó thở hoặc thở nhanh, ran phổi, tăng số lượng bạch cầu, tăng PCT, giảm PaO2/FiO2 và tổn thương trên X – quang

 Khỏi là cải thiện toàn bộ các triệu chứng hoặc dấu hiệu của viêm phổi khi so sánh với thời điểm ban đầu và không yêu cầu thêm kháng sinh điều trị liên quan đến viêm phổi

 Cải thiện là cải thiện ≥ 2 triệu chứng hoặc dấu hiệu của viêm phổi khi so sánh với thời điểm ban đầu và không yêu cầu thêm kháng sinh điều trị liên quan đến viêm phổi

+ Thất bại lâm sàng bao gồm các trường hợp sau:

 Sự dai dẳng hoặc tiến triển của các triệu chứng hoặc dấu hiệu của viêm phổi khi so sánh với thời điểm ban đầu

 Đòi hỏi phải sử dụng thêm kháng sinh khác hoặc thay đổi sang một phác đồ kháng sinh khác do nguyên nhân viêm phổi

 Bệnh nhân tử vong sau khi dùng doripenem ≥ 48 giờ do nguyên nhân viêm phổi

+ Kết quả không xác định về lâm sàng bao gồm các trường hợp sau:

 Bệnh nhân sử dụng doripenem không đủ 48 giờ

 Bệnh nhân tử vong sau khi dùng doripenem ≥ 48 giờ không do nguyên nhân viêm phổi hoặc không xác định được nguyên nhân

- Hiệu quả và thất bại về vi sinh được đánh giá bởi một bác sĩ lâm sàng của Khoa HSTC trên mỗi bệnh nhân dựa trên định nghĩa sau:

+ Hiệu quả vi sinh bao gồm các trường hợp sau:

 Bệnh nhân có kết quả vi sinh dương tính trước khi sử dụng doripenem và tại thời điểm đánh giá không cấy ra tác nhân ban đầu

 Bệnh nhân có kết quả vi sinh âm tính trước khi sử dụng doripenem và cả quá trình điều trị với doripenem (tính từ ngày thứ 3 sau khi sử dụng doripenem) bệnh nhân có kết quả vi sinh âm tính

 Bệnh nhân không được nuôi cấy lại tại thời điểm đánh giá nhưng đánh giá

về lâm sàng cho thấy có hiệu quả

+ Thất bại vi sinh bao gồm các trường hợp sau:

 Bệnh nhân có kết quả vi sinh dương tính trước khi sử dụng doripenem và tại thời điểm đánh giá vẫn cấy ra tác nhân ban đầu

 Bệnh nhân có kết quả vi sinh âm tính trước khi sử dụng doripenem và cả quá trình điều trị với doripenem (tính từ ngày thứ 3 sau khi sử dụng doripenem) bệnh nhân có ít nhất 1 lần cấy ra vi khuẩn

+ Kết quả không xác định về vi sinh bao gồm tất cả các trường hợp còn lại hoặc

bệnh nhân sử dụng doripenem không đủ 48 giờ

Bệnh nhân tử vong-tiên lượng tử vong (TLTV) được định nghĩa bao gồm: bệnh

nhân tử vong ngay tại viện, bệnh nhân được cho về - tiên lượng tử vong, bệnh nhân nặng hơn/không đỡ – xin về

Chỉ tiêu so sánh hiệu quả giữa nhóm doripenem và nhóm meropenem

Hiệu quả về lâm sàng, hiệu quả vi sinh và tử vong-TLTV của nhóm meropenem được đánh giá tương tự nhóm doripenem

2.3 Phương pháp xử lý số liệu

- Số liệu được quản lý và xử lý trên phần mềm Microsoft Excel 2010 và SPSS 23.0

- Xu hướng tiêu thụ doripenem tại các Khoa lâm sàng, Trung tâm, Viện trực thuộc

và toàn viện được đánh giá thông qua các thông số của test kiểm định Mann – Kendall Nếu S > 0 và giá trị p < 0,05 thì kết luận xu hướng tăng, nếu S < 0 và p < 0,05 thì kết luận xu hướng giảm, các trường hợp p ≥ 0,05 được kết luận không thể hiện xu hướng tiêu thụ [12], [28]

- Số liệu được xử lý bằng phương pháp thống kê mô tả trong đó các biến số liên tục phân phối chuẩn được biểu diễn bằng giá trị trung bình (TB) ± độ lệch chuẩn (SD), các biến số liện tục phân phối không chuẩn được biểu diễn bằng giá trị trung vị (khoảng tứ phân vị), các biến định tính được biển diễn theo số lượng và tỷ lệ % Kiểm định T – test không cặp được áp dụng để so sánh hai giá trị trung bình Kiểm định Mann –

Whitney U được áp dụng để so sánh hai giá trị trung vị Sử dụng test X 2 để so sánh sự

khác biệt về tỷ lệ phần trăm của 2 biến không liên tục Tất cả các kiểm định so sánh trong mẫu nghiên cứu có giá trị p < 0.05 được coi là khác nhau có ý nghĩa thống kê

- Sử dụng phân tích hồi quy logistic đa biến để tính tỷ suất chênh OR và khoảng tin cậy 95% CI để điều chỉnh ảnh hưởng của các biến số nhiễu đến hiệu quả lâm sàng

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Mức độ và xu hướng tiêu thụ doripenem tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn

2016 – 2017

3.1.1 Mức độ và xu hướng tiêu thụ doripenem toàn viện giai đoạn 2016 – 2017

Tình hình tiêu thụ kháng sinh doripenem của toàn Bệnh viện Bạch Mai theo từng năm thông qua số liều DDD/100 ngày nằm viện được biểu diễn trong hình 3.1

Hình 3.1 Tình hình tiêu thụ kháng sinh doripenem của toàn Bệnh viện

trong giai đoạn 2016 – 2017 Nhận xét:

Tiêu thụ doripenem toàn viện giai đoạn 2016-2017 là khoảng 0,1 liều DDD/100 ngày nằm viện Trong đó, số liều DDD/100 ngày nằm viện của doripenem năm 2017 giảm và chỉ bằng khoảng 1/3 so với năm 2016 Cụ thể giá trị này ở mức khoảng 0,17 liều DDD/100 ngày nằm viện vào năm 2016, trong khi chỉ khoảng 0,04 liều DDD/100 ngày nằm viện vào năm 2017

Xu hướng tiêu thụ của doripenem theo từng tháng trong giai đoạn 2016 – 2017 được trình bày trong hình 3.2 và 3.3

Nhận xét:

Trong giai đoạn 2016 – 2017, xu hướng tiêu thụ doripenem được thể hiện cụ thể thông qua kết quả kiểm định Mann – Kendall Theo đó, mức độ tiêu thụ doripenem không thể hiện xu hướng với các chỉ số tương ứng là S = -55; p = 0,916 Tuy nhiên, khi xét riêng từng năm, tiêu thụ doripenem có xu hướng tăng với S = 30; p = 0,022 vào

0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12 0.14 0.16 0.18 0.2

giai đoạn 2016-2017

năm 2016 và tiêu thụ doripenem không có xu hướng thay đổi với S = 14; p = 0,159 vào năm 2017

Hình 3.2 Mức độ tiêu thụ doripenem theo từng tháng trong giai đoạn 2016 – 2017

Giai đoạn 2016-2017

S=-55; p=0,916

Không có xu hướng

Năm 2016 S=30; p=0,022

Xu hướng tăng

Năm 2017 S=14; p=0,159

Không có xu hướng

Hình 3.3 Xu hướng tiêu thụ doripenem toàn viện trong giai đoạn 2016 – 2017

và theo từng năm sử dụng phân tích Mann – Kendall

3.1.2 Mức độ và xu hướng tiêu thụ doripenem của các Khoa Lâm sàng, Trung tâm hoặc Viện trực thuộc Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2017

Số liều DDD/100 ngày nằm viện của từng khoa Lâm sàng, Trung tâm hoặc Viện trực thuộc Bệnh viện Bạch Mai trong giai đoạn 2016 – 2017 được trình bày trong bảng 3.1

0 2 4 6 8 10 12

0 0.05 0.1 0.15 0.2

0 2 4 6 8 10 12

đơn vị có mức độ tiêu thụ lớn nhất bao gồm: Khoa HSTC, Khoa Ngoại và Khoa Truyền nhiễm Trong đó, Khoa HSTC có số liều DDD/100 ngày nằm viện vượt trội so với các khoa khác và toàn viện Điều này được thể hiện rõ rệt qua mức độ tiêu thụ doripenem theo từng tháng của 3 đơn vị này so với toàn viện, thể hiện trong hình 3.4

Bảng 3.1 Số liều DDD/100 ngày nằm viện của từng khoa Lâm sàng, Trung tâm hoặc

Viện trực thuộc Bệnh viện Bạch Mai trong giai đoạn 2016 – 2017

Số liều DDD/100 ngày nằm viện

Số liều DDD/100 ngày nằm viện

1 Khoa Hồi sức tích cực 3,684 10 Khoa Huyết học 0,019

3 Khoa Truyền nhiễm 0,524 12 Khoa Thần kinh 0,014

4 Khoa Gây mê hồi sức 0,200 13 TT Phục hồi chức năng 0,014

8 TT Dị ứng & MDLS 0,057 17 TT YHHN & ung bướu 0,0003

9 Khoa Thận – tiết niệu 0,023

Hình 3.4 Mức độ tiêu thụ doripenem của Khoa Hồi sức tích cực, Khoa Ngoại,

Khoa Truyền nhiễm và toàn viện giai đoạn 2016 – 2017 Nhận xét:

Trong giai đoạn khảo sát, Khoa HSTC, Khoa Ngoại và Khoa Truyền nhiễm là 3 đơn vị có mức độ tiêu thụ doripenem cao nhất So với trung bình toàn viện, số liều DDD/100 ngày nằm viện của Khoa HSTC cao hơn khoảng 30 lần, hai khoa còn lại cao hơn khoảng 5 – 6 lần

Xu hướng tiêu thụ doripenem của 3 đơn vị này được biểu diễn trong hình 3.5

Khoa Hồi sức tích cực

S=-95; p=0,015

Xu hướng giảm

Khoa Ngoại S=84; p=0,036

Xu hướng tăng

Khoa Truyền nhiễm S=-107; p=0,003

Xu hướng giảm

Hình 3.5 Xu hướng tiêu thụ doripenem của Khoa HSTC, Khoa Ngoại

và Khoa Truyền nhiễm trong giai đoạn 2016 – 2017 Nhận xét:

Trong giai đoạn 2016 – 2017, lượng tiêu thụ doripenem của Khoa Ngoại có xu hướng tăng, trong khi tiêu thụ doripenem tại Khoa HSTC và Khoa Truyền nhiễm có

xu hướng giảm nhưng không rõ rệt

3.2 Phân tích tình hình sử dụng doripenem trong điều trị viêm phổi bệnh viện tại Khoa Hồi sức tích cực

Để phân tích việc sử dụng doripenem trong điều trị VPBV, chúng tôi tiến hành thu thập tất cả bệnh án tại Khoa HSTC có chẩn đoán VPBV được chỉ định doripenem trong thời gian từ tháng 03/2016 đến tháng 01/2017 Trong khoảng thời gian này, từ phần mềm kê đơn GHMS của Khoa HSTC xác định được 195 bệnh nhân sử dụng doripenem Sau khi loại bỏ các bệnh án chưa có mã, không có VPBV, không tiếp cận được trong quá trình tìm kiếm cũng như các bệnh án nằm ngoài tiêu chuẩn lựa chọn và các bệnh án thuộc tiêu chuẩn loại trừ còn lại 79 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu Kết quả của quá trình thu thập được trình bày trong hình 2.1

Các bệnh nhân trong bệnh án sử dụng doripenem điều trị VPBV được phân tích các đặc điểm chung thuộc về bệnh nhân cũng như đặc điểm vi sinh, đặc điểm sử dụng

0 6 12 18 24

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4