Công thức thuốc dành cho trẻ em

Công thức thuốc dành cho trẻ em: Đánh giá những thách thức và tiến triển Tóm tắt Trẻ em khác với người lớn về nhiều khía cạnh của liệu pháp dược, bao gồm khả năng sử dụng thuốc, độc tính

Công thức thuốc dành cho trẻ em: Đánh giá những thách thức và tiến triển

Tóm tắt

Trẻ em khác với người lớn về nhiều khía cạnh của liệu pháp dược, bao gồm khả năng sử dụng thuốc, độc tính liên quan đến thuốc và

sở thích vị giác Điều thiết yếu là các loại thuốc dành cho trẻ được bào chế phù hợp nhất với lứa tuổi, kích thước, điều kiện sinh lý và các yêu cầu trong điều trị Để đảm bảo điều trị đầy đủ cho tất cả các trẻ em, có thể cần phải có các đường dùng khác nhau, các dạng bào chế và độ mạnh khác nhau Nhiều công thức thuốc hiện

có không phù hợp với trẻ em, điều này thường dẫn đến việc sử dụng các thuốc ngoài hướng dẫn và những chế phẩm thuốc dùng cho người lớn Các quy định mới, các cơ hội tài trợ bổ sung, và các sáng kiến nghiên cứu hợp tác sáng tạo đã dẫn đến một số tiến bộ gần đây trong việc phát triển các công thức thuốc dành cho trẻ

em Những tiến bộ này bao gồm sự thay đổi hoàn toàn theo hướng các dạng thuốc rắn dùng đường uống và tập trung vào các chế phẩm thuốc mới, bao gồm các dạng thuốc uống rắn mềm dẻo, dễ phân tán và đa dạng Sự phát triển này đã cho phép sự linh hoạt liều cao hơn, sử dụng thuốc dễ dàng hơn và dung nạp thuốc tốt hơn ở trẻ Tuy nhiên, các công thức thuốc mới dành cho trẻ chỉ là một phần nhỏ trong nhu cầu điều trị ở trẻ em, hơn thế

nữa, chúng không phải lúc nào cũng có sẵn Năm vấn đề chính cần được chú tâm để kích thích sự phát triển xa hơn các loại thuốc tốt hơn cho trẻ em là: (1) tiếp tục ưu tiên những công thức cần nhưng chưa xây dựng được, đặc biệt là phân phối thuốc cho trẻ sơ sinh và sự thiếu hụt điều trị ở trẻ ung thư và các bệnh của trẻ

em ở các nước đang phát triển; (2) sử dụng tốt hơn những dữ liệu

có sẵn để tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển các công thức thuốc dành cho trẻ em; (3) các công nghệ tiên tiến ở người lớn có thể được sử dụng để phát triển các công thức thuốc mới dành cho trẻ em; (4) báo cáo lâm sàng và các bằng chứng dựa vào thực tiễn về ảnh hưởng của các công thức thuốc mới; và (5) nâng cao

sự tiếp cận với các công thức thuốc mới dành cho trẻ em

Viết tắt: WHO – World Health Orgnization: Tổ chức Y tế Thế Giới

Các công thức thuốc được sử dụng trong điều trị cho trẻ em cần được điều chỉnh phù hợp với lứa tuổi, kích thước, điều kiện sinh lý, và các yêu cầu điều trị Các loại thuốc dành cho trẻ em

như trên là chìa khoá để đạt được liều an toàn và chính xác, giảm các nguy cơ sai sót thuốc, tăng cường tuân thủ điều trị và cải thiện kết quả điều trị ở trẻ em

Việc sử dụng những dạng thuốc không phù hợp cho trẻ em có thể đặt ra nhiều vấn đề không thấy được ở người lớn, chẳng hạn như

sự khó khăn trong việc nuốt các viên thuốc có kích thước thông thường, các vấn đề về an toàn với các tá dược đã được chấp thuận trong công thức thuốc dành cho người lớn, và các vấn đề liên quan đến các thuốc có mùi vị khó chịu Những vấn đề này đã

dẫn đến những tranh cãi trong quá khứ, và chúng vẫn còn tồn tại một phần nào vì chỉ có một phần nhỏ trong tất cả các loại thuốc hiện đang có trên thị trường phù hợp với lứa tuổi của trẻ Do đó, rất nhiều thuốc dành cho người lớn được sử dụng ngoài hướng dẫn cho trẻ em, một thực tế rằng nó đem lại thêm nhiều nguy cơ về sức khoẻ và môi trường

Để tăng cường sự phát triển các công thức thuốc dành cho trẻ

em, Tổ chức Y Thế Giới đã đưa ra những điều luật mới ở Mỹ và Châu Âu, và thúc đẩy các nổ lực cho sự hợp tác toàn cầu Một số công thức thuốc mới dành cho trẻ em đã được áp dụng, nhưng hiệu quả thực tế đối với việc phê duyệt các công thức thuốc dành cho trẻ em vẫn còn được xem xét lại, vì các thử nghiệm lâm sàng

và giấy phép lưu hành sản phẩm làm mất một khoảng thời gian đáng kể

Để tối ưu hoá dược trị liệu ở trẻ em, quan trọng là các bác sỹ lâm sàng phải hiểu được bản chất của các vấn đề đã đề cập ở trên cũng như hiểu sâu hơn những thách thức, sự phát triển và những giải pháp có tiềm năng Mục tiêu của tổng quan hiện tại là mô tả tại sao có nhu cầu cụ thể cho các công thức thuốc dành cho trẻ

em và để minh hoạ các kết quả lâm sàng cho sự thiếu hụt thuốc thích hợp dành cho trẻ em Chúng tôi sẽ thảo luận về những tiến

bộ đã đạt được cho đến thời điểm này và xác định những bước bổ sung cần thiết để cải thiện sự phát triển và sự sẵn có của các công thức thuốc dành cho trẻ em

Sự cần thiết của các công thức thuốc dành cho trẻ em

Sự đa dạng ở trẻ em

Người ta đã chứng minh rằng trẻ em không phải là người lớn thu nhỏ mà đúng hơn là một nhóm bệnh nhân khác biệt và phức tạp

về dược trị liệu Họ thường biểu hiện những phản ứng khác nhau đối với cả hoạt chất và tá dược Trẻ em thể hiện sự tăng trưởng liên tục và các giai đoạn phát triển như là kết quả của sự tăng trưởng nhanh chóng của chúng, hoàn thiện các bộ phận cơ thể và thay đổi sinh lý và nhận thức trong suốt thời thơ ấu

Trẻ em khác người lớn về nhiều khía cạnh của dược động học, các đường dùng thuốc, độc tính liên quan đến thuốc và sở thích về mùi vị Những khác biệt quan trọng về dược động học giữa trẻ em

và người lớn bao gồm tỷ lệ tháo rỗng dạ dày và pH, tính thẩm thấu qua đường tiêu hoá, và diện tích bề mặt có sẵn để hấp thu thuốc Sự khác nhau cũng đã được báo cáo trong chuyển hoá thuốc, phân phối thuốc, chức năng mật và sự thanh thải thuốc, dẫn đến sự khác nhau trong việc phân bố và thải trừ thuốc Sai lệch lớn nhất với dược động học của người lớn được quan sát từ 12-18 tháng đầu tiên, khi chức năng của các cơ quan đang phát triển Ở trẻ lớn hơn và thanh thiếu niên, các thông số dược động học đạt đến gần các giá trị thông số của người lớn và do đó dễ chẩn đoán hơn Ảnh hưởng của tuổi đến dược động học dẫn đến

sự khác biệt yêu cầu về liều cho những nhóm tuổi khác nhau Từ khi sinh ra cho đến lúc trưởng thành, kích thước và trọng lượng của một đứa trẻ trung bình tăng 20 lần và mức độ thay đổi liều dùng trong suốt thời thơ ấu có thể tăng 100 lần Đáng kể hơn, trẻ

sinh non nhập viện có thể chỉ nặng khoảng 500g, làm tăng thêm

sự cần thiết phải thay đổi liều Quá trình sinh trưởng ở trẻ em không hằng định, và vì vậy liều trong một số nhóm tuổi nhất định

có thể thấp hơn, bằng hoặc cao hơn người lớn, tuỳ thuộc vào con đường chuyển hoá của thuốc

Do sự biến đổi lớn này ở trẻ em, có một nhu cầu hiển nhiên về các công thức thuốc được thiết kế cho trẻ em trong tất cả các nhóm tuổi mục tiêu Các hội nghị Quốc Tế về hài hoà phân chia thời thơ

ấu thành 5 nhóm tuổi liên quan đến các giai đoạn phát triển, xuất phát từ sự khác biệt về sinh lý và dược động học đã được đề cập trước đó Những nhóm này(với độ tuổi) gồm: trẻ sơ sinh non tháng; trẻ sơ sinh đủ tháng (0-27 ngày); trẻ sơ sinh và trẻ mới biết

đi (1-23 tháng); trẻ em (2-11 tuổi); và thanh thiếu niên (12-26 tuổi

ở Mỹ hoặc 12-18 tuổi ở Châu Âu)

Uỷ ban Châu Âu về sản phẩm dược được sử dụng cho con người chia nhỏ nhóm trẻ tuổi từ 2-11 tuổi thành “trẻ chưa đến tuổi đi học” (2-5 tuổi) và “trẻ đang đi học” (6-11 tuổi) để phản ánh chính xác hơn khả năng chấp nhận và sử dụng các dạng liều khác nhau Tuy nhiên, sự phân loại nhóm trẻ em dựa vài nhóm tuổi ở một mức độ nào đó còn tuỳ ý bởi vì trẻ em ở cùng một độ tuổi có thể vẫn phát triển ở các mức độ khác nhau

Sự tuân thủ liên quan đến tuổi đối với các dạng thuốc dùng cho trẻ em

Khả năng chấp nhận và sự ưu tiên của các chế phẩm tạo thuận lợi cho việc tuân thủ dùng thuốc ở trẻ em, và chúng là những yếu tố quan trong để đạt được những kết quả điều trị mong muốn Khả năng chấp nhận các chế phẩm khác nhau giữa các nhóm tuổi khi trẻ phát triển dần khả năng nhận thức, vận động và nâng cao khả năng nuốt các loại thuốc Ở một độ tuổi nhất định, sự phụ thuộc vào người chăm sóc cũng đóng một vai trò trong việc sử dụng các dạng liều dành cho trẻ em Đau, khó chịu và những gánh nặng không cần thiết lên trẻ và/hoặc người chăm sóc trong suốt quá trình sử dụng thuốc nên được giảm thiểu để đảm bảo sự tuân thủ thuốc đầy đủ Ở trẻ lớn hơn và vị thành niên, lối sống và áp lực từ bạn cùng trang lứa có thể cũng ảnh hưởng đến sự tuân thủ thuốc

và những sự ưu tiên có thể cho các công thức đặc biệt

Các thuộc tính vị giác có thể rất thiết yếu để đảm bảo sự tuân thủ chấp nhập được đối với các công thức thuốc uống dùng cho trẻ

em Vì trẻ em dung nạp kém đối với những loại thuốc có vị khó chịu, việc sử dụng những loại thuốc không vị hoặc ngon miệng có thể giảm thiểu việc mất thuốc do đổ ra và/hoặc nhổ ra Sở thích vị giác có thể khác nhau giữa trẻ em và người lớn, vì trẻ em thích hương vị ngọt và mặn hơn, và không thích hương vị đắng và cay Những phát hiện này cho thấy việc đánh giá khẩu vị liên quan đến trẻ em nên có trong quá trình xây dựng các công thức thuốc Sự giao tiếp của trẻ về nhận thức vị giác có thể được tạo điều kiện thuận lợi bằng cách sử dụng phương pháp thích hợp tuổi, cân nặng và nhệt độ Các phương pháp sàng lọc vị giác khác có thể bao gồm bảng hương vị của người lớn với thiết kế hợp lệ cho khả

năng chuyển đổi dữ liệu hoặc hệ thống cảm biến điện hoá tiên đoán( gọi là” lưỡi điện tử”)

Hậu quả lâm sàng của việc thiếu các công thức thuốc thích hợp dành cho trẻ em

Các hạn chế tiềm ẩn của các công thức thuốc dành cho trẻ em

Về phương diện lịch sử, sự thất bại trong việc đánh giá những thay đổi phát triển ở trẻ em đã dẫn đến rất nhiều kết quả bất lợi trong thực hành lâm sàng Ví dụ như tử vong ở trẻ sơ sinh do nghẹt thở bởi thuốc viên albendazole, một sử dụng gây chết người bởi benzyl alcohol hoặc diethylene dlycol trong elixir sulfanilamide, và sự mất cân bằng điện giải gây ra bởi hàm lượng kali hoặc natri cao trong các chế phẩm ngoài đường uống

Để ngăn chặn những bi kịch như vậy và đảm bảo điều trị đầy đủ cho trẻ em ở mọi lứa tuổi, các đường dùng khác nhau, các dạng liều, và các điểm mạnh thường dùng cho cùng một hoạt chất Bảng 1 minh hoạ các mục đích cụ thể, những điểm mạnh có tiềm năng, và các điểm yếu của nhiều đường dùng thuốc và cách dùng các liều cho trẻ em Cũng như người lớn, đường uống là đường dùng thuốc chủ yếu của trẻ Các đường dùng khác bao gồm đường trực tràng, da, mũi, tuyến phổi, và mắt

Việc lựa chọn cho sử dụng lâm sàng bị ảnh hưởng bởi những hạn chế của mỗi dạng liều Các viên nén uống có liên quan đến nguy

cơ nghẹt thở hoặc nhai với sự linh hoạt liều lượng bị hạn chế,

trong khi tính ngon miệng và tính đồng nhất về liều có thể là sự thách thức lớn cho các chế phẩm thuốc dạng lỏng Ngoài ra, các chế phẩm lỏng còn nêu lên những vấn đề liên quan đến sự ổn định(hoá học, lý học, hoặc vi sinh học) và yêu cầu đối với nước sạch Hơn nữa, chúng có thể cồng kềnh, không thực tế, tốn kém trong vận chuyển và bảo quản, đặc biệt là ở các nước có thu nhập thấp với khí hậu nóng và ẩm

Việc sử dụng thuốc bằng các đường không theo đường uống có thể bị cản trở bởi việc sử dụng khó khăn, gây kích ứng tại chỗ, tràn dịch, mất cân bằng điện giải, hoặc sự dung nạp thuốc kém Ở trẻ sơ sinh, tiêm tĩnh mạch có thể dẫn đến quá tải thể tích Hơn thế nữa, đo một liều lượng nhỏ có thể gây ra sự biến đổi lớn về liều và các sai sót Tương tự, liều dùng phù hợp với độ tuổi là rất quan trọng để đảm bảo uống đủ liều với các chế phẩm thuốc lỏng

Một mối quan tâm quan trọng khác trong các công thức thuốc dành cho trẻ em là tá dược, thường được sử dụng để làm chất bảo quản, chất làm ngọt, chất độn, dung môi, chất phủ và chất tạo màu Sự lựa chọn các thuốc dành cho trẻ em là rất khó khăn bởi vì

cả danh sách hướng dẫn về các thành phần không hoạt tính của Cục Quản lý Thực Phẩm và Dược của Hoa Kỳ và cả tình trạng” được cho là an toàn” vẫn chưa được xác nhận để sử dụng cho trẻ

em Rất ít người biết về sự an toàn của tá dược ở trẻ em, và sự chấp nhận uống và tích luỹ tá dược hằng ngày vẫn chưa được xác minh Bằng chứng dựa trên kinh nghiệm cá nhân cho thấy một mối liên quan giữa các tá dược thông thường được sử dụng trong

thuốc dành cho người lớn và các vấn đề về độ an toàn và sự tăng cao độc tính ở trẻ, đặc biệt ở trẻ sơ sinh Một ví dụ gần đây là sử dụng dung dịch uống lopinavir/riotnavir ở trẻ sơ sinh thiếu tháng

bị phơi nhiễm bởi nguy cơ gây độc của ethanol và/hoặc propylen glycol Trường hợp này dẫn đến Cục Quản lý Thực Phẩm và Dược cộng đồng sử dụng thuốc an toàn và sự thay đổi nhãn thuốc vào năm 2016 Một số nghiên cứu gần đây về NICUs cho thấy nồng độ

có hệ thống của các tá dược không thể chấp nhận được ngay cả với các nhóm tuổi lớn hơn

Với nhu cầu khẩn cấp là cần hiểu những mối lo ngại về độ an toàn

đã dẫn đến nổ lực hợp tác giữa Mỹ và Liên Minh Châu Âu để tạo ra

cơ sở dữ liệu STEP( Độ an toàn và độc tính của các tá dược dành cho trẻ em) Mục đích của nó là cải thiện việc thu thập dữ liệu có

hệ thống về độc tính và độ dung nạp của các tá dược dành cho trẻ Một sáng kiến tương tự, ESNEE( Nghiên cứu của Châu Âu về

sự tiếp xúc của trẻ sơ sinh với tá dược), đã phát triển thành một nền tảng cho việc đánh giá có hệ thống các tá dược ở trẻ sơ sinh

Những lo ngại về việc sử dụng các thuốc ngoài hướng dẫn

và các thuốc không được cho phép sử dụng ở trẻ em

Sự phát triển các thuốc dành cho trẻ em bao liên quan đến rất nhiều thách thức, bao gồm yêu cầu về đạo đức và phương pháp luận cho các thử nghiệm ở trẻ em, chi phí phát triển cao, và một thị trường nhỏ và phân tán Do những thách thức đó, chỉ có một

số nổ lực nghiên cứu giới hạn cho các thuốc thích hợp với nhu cầu dùng thuốc của trẻ Vì vậy, chỉ một phần ba các loại thuốc được

chấp thuận bởi Cơ quan Dược Phầm Châu Âu trong giai đoạn 1995 đến 2005 là được phép sử dụng cho trẻ em Tỉ lệ cao hơn nhưng vẫn không thoả mãn đã được báo cáo tại New Zealand(35%), Australia(38%), United States(54%) Thị trường trẻ em tập trung chủ yếu vào một số khu vực trị liệu hạn chế, như chống truyền nhiễm, hoocmon, các thuốc dùng cho hệ thống hô hấp và hệ thần kinh trung ương Trong khi đó, hầu như không có bất kỳ một chế phẩm thuốc ngoài da nào đặc biệt dành cho nhóm tuổi trẻ hơn đối với hệ thống tim mạch , các cơ quan cảm giác và ung thư Hơn nữa, đặc biệt ở trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh, thậm chí các loại thuốc được phép sử dụng cho trẻ em có thể không phải lúc nào cũng phù hợp với lứa tuổi về liều lượng, sự phù hợp về các dạng thuốc

và tá dược

Sự thiếu hụt các công thức thuốc dành cho trẻ em thường khiến các nhà chuyên gia chăm sóc sức khoẻ không còn cách nào khác phải sử dụng các thuốc dành cho người lớn hay các thuốc không được phép sử dụng cho trẻ em Xu hướng này khá phổ biến : tại Liên Minh Châu Âu, 45-60% tổng số thuốc được dùng cho trẻ em

là những thuốc ngoài hướng dẫn Xu hướng này cũng đúng với 90% thuốc được dùng cho trẻ sơ sinh, đặc biệt trong các PICU Không có gì đáng ngạc nhiên, sử dụng thuốc ngoài hướng dẫn là phổ biến với các thuốc chống loạn nhịp, thuốc chống tăng huyết

áp, thuốc ức chế bơm proton, thuốc đối kháng thụ thể H2, thuốc chống hen, và một số thuốc chống trầm cảm Tại Mỹ, hai phần ba các loại thuốc được sử dụng cho trẻ em là thuốc ngoài hướng dẫn, trên toàn thế giới, tỉ lệ này tăng lên ba phần tư