Thuốc kháng retrovirus Liều dùng và tác dụng phụ của thuốc ARV bậc I

Tác dụng phụ, phản ứng bất lợi và độc tính• Phản ứng không mong muốn: – Các tác dụng khác của thuốc ngoài tác dụng nhằm mục đích điều trị.. – Gồm tác dụng phụ và độc tính – Một số có thể

Chương trình AIDS trường Y khoa

Harvard tại Việt Nam

Mục tiêu học tập

Kết thúc bài giảng này, học viên sẽ phải:

• Biết tên và liều dùng của các thuốc ARV bậc 1 ở Việt Nam

• Có khả năng nhận biết, chẩn đoán và điều trị

được phát ban do NVP

• Có khả năng nhận biết, chẩn đoán và điều trị

nhiễm độc gan do ARV

• Biết các tác dụng phụ sớm và muộn thường

gặp của thuốc NRTI

Nội dung

• Các thuốc ARV bậc 1 được khuyến

cáo tại Việt Nam

• Các phác đồ ARV bậc 1 và tác dụng phụ

- Các thuốc NRTI và độc tính ty thể

- Các thuốc NNRTI

Tác dụng phụ, phản ứng bất lợi và độc tính

• Phản ứng không mong muốn:

– Các tác dụng khác của thuốc ngoài tác dụng nhằm mục đích điều trị.

– Gồm tác dụng phụ và độc tính

– Một số có thể đoán trước (xuất hiện ở nhiều bệnh nhân ở các

mức độ khác nhau) ví dụ buồn nôn.

– Một số không thể dự báo trước (chỉ xảy ra ở một số bệnh nhân) ví

dụ sự quá mẫn.

• Tác dụng phụ:

– Ví dụ: buồn nôn, thiếu máu, chóng mặt.

– Phần lớn xuất hiện sớm và giảm dần theo thời gian

– Có thể điều trị mà không cần thay thế thuốc, phụ thuộc vào bản chất và mức độ nặng.

– Cần phải điều trị triệu chứng.

• Độc tính:

– Tổn thương các cơ quan hoặc mô hoặc các vấn đề chuyển hóa do

Liều lượng và tác dụng phụ của thuốc kháng Retrovirus

trong phác đồ bậc 1

tại Việt Nam

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS, BYT, 2009

Cho thuốc dựa trên cân nặng và

phải điều chỉnh theo sự phát

triển của trẻ

• Nôn, buồn nôn

• Thay đổi vị giác

AZT: thiếu máu

• Tác dụng phụ thường gặp của phác đồ có AZT

– 1%-18% bệnh nhân có thiếu máu mức độ 1 hoặc 2

– 0-3% bệnh nhân biểu hiện thiếu máu trung bình/nặng

(độ 3 hoặc 4)

• Không dùng AZT nếu lúc bắt đầu điều trị Hb < 80 g/L

• Theo dõi:

– Các triệu chứng và dấu hiệu thiếu máu

– Kiểm tra Hb (tháng1, 3, 6 sau khi bắt đầu AZT, và mỗi 6 tháng

sau đó)

• Nếu biẻu hiện thiếu máu nặng (Hg < 70 g/L), đổi sang d4T

AZT: giảm bạch cầu trung tính

• Ít gặp hơn thiếu máu nhưng có thể xảy ra ở trẻ em

• Nếu ở mức độ nhẹ-trung bình (Số BC TT 500 –

1000/mm3) và không có dấu hiệu triệu chứng lo ngại (ví dụ sốt hoặc nhiễm trùng), có thể tiếp tục dùng AZT và làm lại công thức máu sau 1 tháng

• Nếu nặng (Số BC TT <500), loại trừ các nguyên nhân khác của giảm bạch cầu trung tính hoặc ức chế tủy xương và, nếu không thấy các nguyên nhân khác có thể điều trị được thì đổi AZT sang d4T hoặc ABC

Nôn và buồn nôn

• Rất phổ biến khi bắt đầu điều trị

• Cải thiện theo thời gian và thường hết trong 2-4 tuần

• Xử trí :

giữa các lần uống thuốc

trước khi uống thuốc ARV

• Metoclopramide: < 6 tuổi: 0.1 mg/kg 3 lần/ngày nếu cần

• Metoclopramide: 6-14 tuổi: 2.5-5 mg dùng trước ARV 30 phút nếu bệnh nhân từng bị nôn khi dùng ARV trước đó

Mệt mỏi, đau đầu và đau cơ

• Thường gặp khi bắt đầu điều trị

• Cải thiện theo thời gian

• Paracetamol trong trường hợp đau đầu và đau cơ.

Móng đổi màu

Rahav et al (1992) Scandinavian Journal of Infectious Diseases,24:5,557

Các tác dụng phụ khác của AZT

• Nhiễm toan lactic, teo mỡ, độc tính gan

– Tất cả đều có thể xảy ra với điều trị

AZT

– Ít gặp hơn so với d4T

– Nếu có, ngừng AZT và chuyển sang

ABC

– Bệnh lý thần kinh ngoại biên

– Không dùng d4T cùng AZT (đối kháng) hoặc DDI (tăng độc tính)

– Mang thai: AZT được ưa dùng hơn

• Nhiễm toan lactic

• Nhằm tránh độc tính lâu dài của d4T:

- Nên dùng AZT

- Thay AZT sau 1 năm dùng d4T hoặc thay đổi sớm hơn nếu có dấu hiệu độc tính

Bệnh lý thần kinh ngoại vi

• Ở trẻ em có vẻ ít gặp hơn so với người lớn

• Khởi phát điển hình xảy ra sau nhiều tháng dùng d4T

• Các triệu chứng bao gồm tê bì, kiến bò

và/hoặc rát

• Các triệu chứng bắt đầu từ phần xa (ngón tay chân) và lan tới phía gần theo thời gian

• Bệnh lý thần kinh ngoại vi do d4T có thể hết nếu ngừng thuốc kịp thời

• Tuy nhiên, có thể có di chứng nặng và vĩnh viễn

• Teo mỡ có thể dẫn đến kỳ thị, giảm chất

lượng cuộc sống, và ảnh hưởng xấu tới tuân thủ điều trị ARV

Teo mỡ (suy mòn mỡ ngoại vi)

Lộ rõ mạch máu

Má hóp

Nhiễm toan lactic

• Nguyên nhân nhiễm toan lactic là sự rối loạn chức năng ty thể ở các mô do NRTI gây ra

• Thường gặp tăng nhẹ lactate máu không triệu chứng ở trẻ em (17-32%), nhưng tăng lactate nặng có triệu chứng (> 5,0 mmol/L) ít gặp hơn

NRTI và nhiễm độc ty lạp thể

• Các NRTI là chất tương tự nucleoside:

người.

• Ty thể sản xuất năng lượng của tế bào.

• Sự ức chế polymerase gamma dẫn đến sự hủy

hoại dần dần ty thể của tế bào, rối loạn chuyển hóa hiếu khí và rối loạn chức năng của tế bào

• Các thuốc NRTI khác nhau có tác động tới tế bào,

mô và cơ quan khác nhau.

• Triệu chứng nhiễm độc ty thể thay đổi theo mô bị ảnh hưởng.

Protein do ADN của nhân mã hóa

Protein do ADN ty thể mã hóa

NRTI và giả thuyết nhiễm độc ty thể

• Cơ: AZT

– Bệnh lý cơ

• Tụy: ddI

– Viêm tụy

Tăng lactate máu và nhiễm toan lactic

• Chuyển hóa hiếu khí (phụ thuộc vào ty thể):

– Sử dụng oxy và glucose, giải phóng CO2

• Chuyển hóa kỵ khí:

– Giải phóng axit lactic hoặc lactat vào máu

– Axit lactic được xử lý tại gan.

• Tăng lactate máu:

– Nồng độ lactat trong máu cao.

– Do rối loạn chức năng ty lạp thể ở mô

– Gây ra các triệu chứng khó thở, buồn nôn, khó chịu,

mệt mỏi, đau bụng (8-21% bệnh nhân điều trị NRTI)

• Nhiễm toan lactic

– Đi kèm gan nhiễm mỡ

– Suy đa phủ tạng, hôn mê và tử vong (1-2 % trong các

nghiên cứu tiến cứu).

Tác dụng phụ và độc tính

• Ít gặp/hiếm gặp

Tác dụng khác:

• Có tác dụng với viêm gan B

• Ngừng thuốc có thể gây ra đợt cấp của viêm gan B

• Bệnh nhân viêm gan B mạn uống 3TC có thể có xét nghiệm HBsAg âm tính giả

• Hướng dẫn tăng liều :

• Liều tính theo cân nặng, dùng 1 lần/ngày trong 2 tuần đầu

• Sau đó, tăng thành 2 lần/ngày hoặc chuyển sang dạng kết hợp

• Nếu xuất hiện ban ở liều nhỏ thì trì hoãn đến

thêm 1 tuần việc tăng liều

• Hạn chế thức ăn: không

Ví dụ liều dùng NVP

• 1% phát ban kèm tổn thương gan hoặc triệu chứng toàn thân

• <1% có Hội chứng Stevens Johnson

– Yếu tố nguy cơ:

• Phụ nữ

• Những tuần đầu khi điều trị

• Số lượng TCD4 cao (> 250 với nữ và > 400 với nam)

– Biểu hiện lâm sàng:

• Triệu chứng tăng dần

• Khởi phát từ thân sau đó lan toàn bộ cơ thể (nếu trầm trọng)

• Thông thường nhất là xuất hiện khoảng 10 ngày sau điều trị, nhưng có thể xuất hiện bất cứ lúc nào trong 1-6 tuần đầu

• Có thể xấu hơn sau khi tăng liều.

Phân độ phát ban

Mức 1: Nhẹ

– Ban đỏ, có ngứa hoặc không ngứa

Mức 2: Trung bình

– Phát ban dát sẩn lan toả

– Tróc vẩy khô hoặc

– Tổn thương không phỏng nước, mụn phỏng, hoặc loét

và

– Không có các triệu chứng toàn thân (sốt, đau cơ, đau

khớp)

Phát ban do NVP mức độ 1-2

Phân độ phát ban

Mức 4: Nguy cơ tử vong

• Có loét ở miệng, mắt, hoặc sinh dục

– Viêm tróc da

Phát ban mức độ 4 do NVP

Phát ban mức độ 4 do NVP

Phát ban do Nevirapine

Những điểm thực hành:

– Báo cho BN trở lại phòng khám ngay nếu xuất hiện

phát ban và sau đó tái khám thường hơn

– Nếu nhẹ hoặc trung bình (độ 1-2):

• Tiếp tục dùng thuốc

• Kéo dài thời gian tăng liều 1 tuần

• Kháng histamine

• Corticoide chưa chứng minh được là có cải thiện phát ban

– Phát ban độ III hoặc độ I và II kéo dài

• Thay NVP sang EFV (nếu > 3 tuổi và nặng > 10 kg): 90% sẽ dung nạp EFV mà không dị ứng

– Phát ban độ IV:

Mức 1-2

•Đánh giá tình trạng phát ban

•Kiểm tra các dấu hiệu và triệu chứng toàn thân

•Kiểm tra chức năng gan

Mức 3

•Thường xuyên đánh giá lại

•Trì hoãn tăng liều 1 tuần

•Tăng liều và duy trì phác

Nhiễm độc gan do Nevirapine

• Nhiễm độc gan:

– Yếu tố nguy cơ:

• Men gan > 2,5 lần bình thường trước điều trị

• Số lượng CD4 cao

• Đồng nhiễm HBV và/hoặc HCV

– Biểu hiện lâm sàng:

• Sốt, mệt mỏi

• Có hoặc không có phát ban

• Men gan cao

Phân độ nhiễm độc gan

Mức độ  men gan trên mức giới hạn

bình thườngnhẹ

Nhiễm độc gan do Nevirapine

• Kiểm tra men gan:

• Tiếp tục điều trị nevirapine

• Theo dõi men gan và lâm sàng thường xuyên

– Men gan > 5 lần BT (độ 3-4):

• Chuyển sang EFV nếu thích hợp

Mức 4 hoặc với sốt/phát ban

•Tăng liều như bình

•Kiểm tra các dấu hiệu và triệu chứng toàn thân

•Kiểm tra men gan

Nhiễm độc gan do NVP: hướng dẫn điều trị

* Nếu > 3 tuổi và nặng > 10 kg

Ngừng các thuốc có thời gian bán hủy

IC 50

Liều cuối cùng Ngày 1 Ngày 2

vùng virus có nguy cơ nhân lên

i u tr 1 thu c

đề ị ố

NNRTI

• Dùng khi dạ dày rỗng hoặc với thức ăn nhẹ

• Bữa ăn nhiều mỡ sẽ làm hấp thu nhanh hơn và tăng tác dụng phụ.

• Chống chỉ định:

• Trẻ nhỏ hơn 3 tuổi hoặc cân nặng < 10kg

• Vị thành niên mang thai 3 tháng đầu tiên

Efavirenz – Tác dụng phụ

• Hệ thần kinh trung ương:

– Rối loạn giấc ngủ, giấc mơ sinh

– Điển hình thì nhẹ; ban thường biến mất nếu tiếp tục điều trị

– Kháng histamin và/hoặc corticoid có thể cải thiện dung nạp

và nhanh hồi phục ban

• Gây quái thai ở 3 tháng đầu

– Tránh dùng ở phụ nữ tuổi sinh đẻ nếu có các lựa

chọn khác

– Xem xét làm xét nghiệm thai trước khi dùng

– Tránh thai bắt buộc đối với phụ nữ tuổi sinh đẻ– Không bao giờ dùng cho phụ nữ mang thai trong

12 tuần đầu thai kỳ

– Các NRTI (d4T, ddI, AZT, ABC)

Không do thuốc ARV

• Thuốc điều trị lao: PZA, RIF, INH

Các tác dụng phụ thêm vào –

không chỉ do ARV

• Phát ban: Cotrimoxazole, thuốc lao và NVP

• Nhiễm độc gan: INH, RIF, PZA, và các NNRTI, hoặc các PI

• Ức chế tuỷ xương: AZT và Cotrimoxazole

• Bệnh lý thần kinh ngoại biên: Isoniazid và D4T

Những điểm chính

• Tư vấn cho bệnh nhân về các tác dụng phụ sớm là điểm quan trọng cho việc tuân thủ điều trị:

– Tác dụng phụ nào có thể xuất hiện

– Cách liên hệ với phòng khám khi có tác dụng phụ

– Khi nào thì quay trở lại tái khám

– Phần lớn tác dụng phụ là nhẹ và sẽ hết khi tiếp tục dùng thuốc

• Tác dụng phụ phổ biến nhất trong thuốc bậc 1 là phát ban và độc tính gan do NNRTI

– Tác dụng phụ phổ biến ở NVP hơn EFV

– Trì hoãn tăng liều NVP nếu có phát ban

– Nhiễm độc gan nặng xuất hiện ở 2-4% bệnh nhân điều trị NVP – Nguy cơ cao hơn ở những bệnh nhân viêm gan B và/hoặc viêm gan C

– Ưu tiên dùng EFV khi men gan > 2,5 lần bình thường (AST, ALT >

100).

Những điểm chính

• Tác dụng phụ của NRTI:

– Ngắn hạn:

• AZT: buồn nôn, nôn, thiếu máu

• d4T: dung nạp tốt trong thời gian trước mắt.

– Tác dụng phụ lâu dài

• Phổ biến hơn với d4T

• Liên quan đến ức chế men polymerase gamma của ty thể

– Nhiễm toan lactic – Loạn dưỡng mỡ – Bệnh lý thần kinh ngọai vi.

Cảm ơn

Câu hỏi?