Bài giảng Thuốc kháng retrovirus III Dược động học và tương tác thuốc

 Trình bày ảnh hưởng của Rifampin trên nồng độ thuốc ức chế Protease PI trong máu  Nêu tên 2 cặp NRTI khác nhau không nên kê đơn do tương tác thuốc... Đại cương bài trình bày  Tổng q

Thuốc kháng retrovirus III:

Dược động học và tương tác thuốc

HAIVN

Chương trình AIDS trường Y khoa

Harvard tại Việt Nam

Mục tiêu học tập

Kết thúc bài trình bày này, học viên sẽ có khả năng:

 Kể tên 4 thành phần của dược động học

 Trình bày tầm quan trọng của hệ thống P450 của gan trong chuyển hóa thuốc

 Kể tên một chất gây cảm ứng thuốc P450 và hai chất ức chế thuốc P450

 Trình bày ảnh hưởng của Rifampin trên nồng độ thuốc NVP và EFV trong máu

 Trình bày ảnh hưởng của Rifampin trên nồng độ thuốc ức chế Protease (PI) trong máu

 Nêu tên 2 cặp NRTI khác nhau không nên kê đơn

do tương tác thuốc

Đại cương bài trình bày

 Tổng quan dược động học và các yếu

tố ảnh hưởng đến hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc

 Xem xét ý nghĩa của hệ thống enzyme cytochrom P450

 Nhấn mạnh những tương tác thuốc

quan trọng trong chăm sóc HIV

Dược động học – Định nghĩa

Nghiên cứu về cách thuốc đi vào,

tương tác với và rời khỏi cơ thể, bao gồm:

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự

hấp thu thuốc

 Thay đổi pH dạ dày

– Một số thuốc hấp thu tốt hơn trong môi trường acid (Itraconazole, Ketoconazole, Indinavir, Atazanavir)

– BN AIDS sản sinh ít acid dịch vị – Tránh thuốc kháng acid

– Những thuốc khác hấp thu tốt hơn trong môi trường

pH cao hơn (DDI)

 Có hoặc không có sự hiện diện của thuốc khác

– DDI làm giảm sự hấp thu của itraconazole,

ketoconazole, indinivir (nên uống cách nhau ít nhất

1 giờ)

 Cung lượng của tim và lưu lượng máu đến các cơ quan và mô

– Mức gắn kết protein thay đổi giữa các ARV

– Các NRTI (ngoại trừ ABC): < 25%

 CYP3A là enzyme quan trọng nhất và

chịu trách nhiệm giáng hóa và thanh thải nhiều thuốc nhất, trong đó có phần lớn

các PI và NNRTI.

Ảnh hưởng của thuốc trên CYP450

 Hoạt tính của các enzyme CYP450 có thể bị

ảnh hưởng bởi nhiều loại thuốc

 Các thuốc ảnh hưởng đến CYP450 được chia

ra các chất cảm ứng và các chất ức chế

Chất cảm ứng CYP450

 Chất cảm ứng dẫn đến

 Tăng hoạt tính của CYP450

 Giáng hóa và thanh thải các thuốc khác nhanh hơn

 Giảm nồng độ của các thuốc khác

 Các chất cảm ứng enzyme quan trọng gồm:

 Rifampin

 NVP

 EFV

Chất ức chế CYP450

 Chất ức chế dẫn đến

 Giảm hoạt tính CYP450

 Giáng hóa và thanh thải các thuốc khác chậm hơn

 Tăng và kéo dài nồng độ của các thuốc khác

 Ritonavir

 Ketoconazole

 Itraconazole

Các cơ chất CYP450

 Những thuốc mà chuyển hóa nhờ CYP450 (cơ chất) có thể chịu ảnh hưởng bởi sự có mặt của chất ức chế hoặc cảm ứng.

 Những thuốc thường dùng chuyển hóa nhờ CYP450 gồm:

 Clarithromycin & Erythromycin

 Simvastatin & Lovastatin

 Viên thuốc tránh thai

Ảnh hưởng của thuốc trên CYP450

 Thuận lợi : Dùng thuốc ức chế protease

(PI), Ritonavir (chất ức chế) có thể dùng

chung với một thuốc PI thứ hai để làm chậm

sự giáng hóa và thanh thải của thuốc PI thứ

hai này Điều này dẫn đến nồng độ thuốc

trong máu kéo dài hơn và cao hơn, và giảm

được liều lượng thuốc PI thứ 2 cần dùng

 Bất lợi: Dùng Rifampin (chất cảm ứng) với

nhiều thuốc ARV dẫn đến giáng hóa và thanh

thải những thuốc này nhanh hơn, làm cho

nồng độ thuốc trong máu thấp không chấp

nhận được

Bài tiết thuốc

Định nghĩa -

 Thuốc được thải loại ra khỏi cơ thể dưới

dạng không biến đổi hoặc dưới dạng các

chất chuyển hóa

– Thận – cơ quan quan trọng nhất trong việc bài

tiết thuốc

– Gan-Ruột – những chất được bài tiết trong phân

chủ yếu là các thuốc dùng đường uống không được hấp thu hoặc các chất chuyển hóa thuốc được bài tiết trong mật hoặc được bài tiết trực tiếp vào đường ruột

Các tương tác thuốc quan trọng với các ARV và giữa các ARV

với nhau

Rifampin và các thuốc HIV

Qua cảm ứng enzyme Cytochrom P450, Rifampin làm giảm nồng độ trong máu của:

 PI

 NNRTI (NVP, EFV)

 Các thuốc kháng nấm

Rifampin và Nevirapine

 RIF làm giảm nồng độ NVP xuống 37%

 Ý nghĩa lâm sàng của tương tác này còn

đang tranh cãi.

 Một số nghiên cứu chứng minh có giảm kết cục virus học với việc sử dụng điều trị ARV có NVP cùng với điều trị lao có RIF trong khi những

nghiên cứu khác lại không chứng tỏ điều này.

 Có thể có nguy cơ ngộ độc gan cao hơn với NVP và điều trị lao cũng là một quan ngại.

Rifampin và Efavirenz

 RIF làm giảm nồng độ EFV xuống 25%

 Sự giảm này không thấy có ảnh hưởng đáng kể gì trên kết cục lâm sàng

 Hướng dẫn BYT khuyến cáo EFV ở

liều chuẩn (600 mg/ngày) khi dùng

với RIF

Rifampin và Lopinavir/Ritonavir

 RIF giảm nồng độ LPV xuống > 75%

 Nên tránh kết hợp nếu có thể được

 Những bệnh nhân cần điều trị lao có RIF và điều trị ARV có PI có thể điều trị bằng LPV/r

“siêu tăng cường”

 Liều LPV = Liều RTV

 LPV 400mg/RTV 400mg hai lần mỗi ngày

 Aluvia 2 viên + Ritonavir 3 viên hai lần mỗi ngày

 Có sẵn khi giới thiệu chuyển lên PKNT tuyến tỉnh

Các thuốc chống nấm + ARV:

Itraconazole (ITRA)

 ITRA + NVP: ↓ nồng độ ITRA

 (↓ AUC xuống 61%)

 Theo dõi sát; xem xét ↑ liều ITRA

 ITRA + EFV: ↓ nồng độ ITRA

 (↓ AUC xuống 39%)

 Theo dõi sát; xem xét ↑ liều ITRA

 ITRA + LPV/r (Aluvia) = ↑ nồng độ ITRA

 Giới hạn ITRA 200 mg/ngày

ddI Giảm nồng độ ddI

tới 50%

Thận trọng sử dụng Ưu tiên dạng chế phẩm đệm

(ddI-EC).

Thuốc tránh thai hormon + ARV

ARV Ảnh hưởng trên thuốc

tránh thai hormon

Nhận xét

EFV ↑ ethinyl estradiol

Dùng các biện pháp thay thế hoặc bổ sung NVP ↓ ethinyl estradiol 20%

LPV/r ↓ ethinyl estradiol 42%

 TDF + DDI – Tránh kết hợp.

 Tăng độc tính DDI

 Mất đáp ứng CD4 theo thời gian

 Đáp ứng kháng virus dưới mức tối ưu ở các phác đồ có EFV

Nhận biết và tránh tương tác thuốc

 Xem xét toàn bộ các thuốc bệnh nhân dùng tại mỗi lần khám

 Nhận biết các thuốc hay có tương tác nhất (tức là các

thuốc ức chế protease, ketoconazole, rifampin, v.v)

 Nhận biết các thuốc có độc tính trùng nhau

 Phải biết những hạn chế ăn uống đối với các thuốc

Tra cứu thuốc!

Khi kê cho bệnh nhân một loại thuốc mới, luôn luôn tra cứu thuốc để đảm bảo không

có bất kỳ tương tác thuốc nào xảy ra.

 Một thuốc gây cảm ứng hệ thống P450 là

Rifampin Hai thuốc ức chế hệ thống P450 là

Ketoconazole và Ritonavir

Những điểm chính

 Không dùng các PI với Rifampin

 Ở những bệnh nhân điều trị lao, NNRTI ưu tiên là EFV Có thể dùng NVP nếu không thể dùng được EFV.

 Các thuốc chống nấm có nhiều nguy cơ tương tác Phải kiểm tra trước khi kê đơn.

 Điều trị ARV làm giảm nồng độ Methadone và có thể thúc đẩy xuất hiện tình trạng cai

 Tránh những kết hợp NRTI nhất định (DDI + D4T, D4T + AZT, DDI + TDF).

Cảm ơn!

Câu hỏi?