VIÊM GAN mạn và UNG THƯ PHÚC mạc THỨ PHÁT

Định nghĩa Viêm gan mạn VGM là một tổn thương mạn tính ở gan do nhiều nguyên nhân gây ra, có đặc trương xâm nhập tế bào viêm và hoại tử tế bào gan kéo dài trên 6 tháng 2.. É Acetaldehyt

VIÊM GAN MẠN

TS Bs Đặng Thị Kim Oanh

1 Định nghĩa

Viêm gan mạn (VGM) là một tổn thương mạn tính ở gan do nhiều nguyên nhân gây ra,

có đặc trương xâm nhập tế bào viêm và hoại tử tế bào gan kéo dài trên 6 tháng

2 Các nguyên nhân gây bệnh

Có rất nhiều nguyên nhân gây viêm gan mạn tính Tuy nhiên cũng có 1 số ít trường hợp không xác định được nguyên nhân gây bệnh

2.1 Do virus: B, C, D, Cytomegalovirus (CMV), Rubella

Nhiễm virus viêm gan B: đây là nguyên nhân hàng đầu gây viêm gan mạn ở Việt Nam cũng như ở các nước đang phát triển Ước tính 75% người mang virus viêm gan B là ở châu á

Viêm gan virus C: là nguyên nhân thường gặp hơn ở các nước phát triển Tuy nhiên tỉ

lệ nhiễm virus viêm gan C ở Việt Nam có xu hướng ngày càng gia tăng

Viêm gan do virus D: virus viêm gan D sống kí sinh trên virus viêm gan B, vì vậy chỉ

có thể nhiễm virus này ở những người mang virus viêm gan B

2.2 Rượu

Lạm dụng rượu kéo dài là nguyên nhân hàng đầu gây viêm gan và xơ gan ở các nước phát triển ở Việt Nam, rượu là nguyên nhân đứng thứ 2 gây viêm gan sau virus

Không thực sự có mối liên quan song hành giữa liều lượng và thời gian lạm dụng rượu với mức độ bệnh Một điều chắc chắn là chất lượng rượu và chế độ dinh dưỡng ảnh hưởng đến tổn thương nhiều hay ít Nếu uống thường xuyên loại rượu kém chất lượng (chứa nhiều aldehyde) và chế độ dinh dưỡng kém (thiếu các acid amin cần thiết và các vitamin ) thì nguy cơ viêm gan mạn và xơ gan rất cao

Cơ chế bệnh sinh của xơ gan rượu rất phức tạp thông qua sự hình thành một chất độc

là acetaldehyte (chuyển hoá từ ethanol tại ti lạp thể):

É Acetaldehyte sẽ kết hợp với phospholipid và trở thành một protein trùng phân với kháng nguyên bề mặt và gây phá huỷ tế bào gan

É Acetaldehyte làm giảm quá trình hoạt hoá enzym oxydase do đó làm giảm khả năng hô hấp tế bào

É Acetaldehyte làm giảm tổng hợp glycoprotein và albimin, tăng khả năng gắn acid béo với protien trong tế bào làm tế bào gan giữ nước và trương to gây xơ gan to

É Acetaldehyte làm tăng quá trình chuyển hoá nên tăng nhu cầu tiêu thụ O2 của tế bào gan đồng thời làm giảm gradient O2 tại vùng xoang gan do đó TB gan thiếu O2 và hoại tử

É Cơ chế MD: KT kháng DNA, kháng nhân kháng lại KN của màng TB

Tất cả cơ chế trên dẫn đến gan thoái hoá mỡ, viêm, xơ hoá và xơ gan

2.3 Tự miễn (lupus)

Viêm gan tự miễn hay còn gọi là viêm gan dạng lupus Tỉ lệ bệnh tại Việt Nam chưa được xác định rõ vì thiếu các phương tiện xác định các kháng thể tự miễn

Bệnh thường phối hợp với 1 số bệnh tự miễn khác và tiên lượng điều trị tương đối khả quan

2.4 Xơ gan mật tiên phát

Tổn thương viêm khởi đầu tại các đường mật nhỏ trong gan, tổn thương tiến triển từ từ dẫn đến biến dần các đường mật trong gan và tăng sinh các đường mật ở khoảng cửa,

xơ hóa xuất phát từ khoảng cửa và gây ứ mật trong tế bào Bệnh thường gặp nhiều ở phụ nữ, tuổi từ 35-55

2.5 Rối loạn chuyển hoá các chất

Rối loạn chuyển hoá sắt (còn gọi là hemochromatose):

É Bệnh di truyền đồng hợp tử hoặc dị hợp tử trên NST6 - HLA

É gây tăng hấp thu sắt ở ruột gây tăng ứ đọng sắt ở tế bào Kuffer, tế bào gan và ở các

cơ quan khác có ái tính với sắt như: tụy, da và các tuyến nội tiết

É Biểu hiện lâm sàng các triệu chứng viêm và xơ gan phì đại, da xạm đen, đái tháo đường

Rối loạn chuyển hoá đồng (bệnh Wilson):

É Bệnh có tính di truyền: giảm khả năng đào thải đồng vào đường mật và lắng đọng đồng ở 1 số cơ quan như: gan, nhân xám trung ương, đáy mắt

É Bệnh biểu hiện viêm và xơ gan phì đại, có các triệu chứng ngoại tháp, xuất hiện các vòng xanh do lắng đọng đồng ở đáy mắt

Thiếu hụt a1 antitrypsin: bệnh di truyền, rất ít gặp, có thể kèm theo các tổn thương tại thận

3 Giải phẫu, mô bệnh học của gan

3.1 Đại thể

Gan to hơn bình thường, mầu sắc gan thay đổi hồng nhạt, loang lổ, mặt gan mất tính chất nhẵn bóng có sẹo lõm, có nhiều fibrin lắng đọng trên mặt gan

3.2 Vi thể

Hiện tượng viêm: lúc đầu các Lympho xâm nhập ở khoảng cửa, sau xâm lấn dần vào trong tiểu thuỳ gan và gây hoại tử tế bào gan

Hiện tượng xơ hoá: hoại tử các tế bào gan gây ra phá vỡ các tổ chức liên võng và quá trình lắng đọng chất collagene sẽ xẩy ra

Quá trình xơ hoá xen kẽ sự tái tạo hạt dẫn đến cấu trúc của các tiểu thuỳ bị đảo lộn và hình thành xơ gan

Giá trị của mô bệnh học:

É Chẩn đoán xác định VGM dựa vào các hiện tượng hoại tử tế bào gan, xâm nhập các tế bào lymphô, quá trình fibrose hoá Xâm nhập bạch cầu đa nhân chỉ xuất hiện

ở giai đoạn viêm gan cấp hoặc các đợt cấp của viêm gan mạn

É Chẩn đoán nguyên nhân VGM: tuỳ thuộc viêm gan do nguyên nhân nào mà tổn thương gan bắt đầu hoặc từ khoảng cửa, hoặc từ xung quanh tĩnh mạch trung tâm tiểu thuỳ Trong viêm gan do rượu còn thấy xuất hiện các tiểu thể Mallory trong tế bào Ngược lại tổn thương gan do rối loạn chuyển hoá, có thể thấy lắng đọng các chất sắt hoặc đồng trong tế bào gan Khi nồng độ virus viêm gan B tăng cao trong tế bào gan, tế bào sưng phồng và mờ đục nên còn được gọi là hình ảnh “kính mờ”

É Đánh giá mức độ nặng nhẹ của tổn thương dựa vào mức độ viêm, xơ hoá, hoại tử nhiều hay ít Chỉ số Knodell được áp dụng nhiều nhất để đánh giá mức độ tổn

thương gan và theo dõi sự cải thiện mô bệnh học sau điều trị

4 Triệu chứng

4.1 Cơ năng

Mệt mỏi (70%): cảm giác mệt mỏi cả khi nghỉ ngơi khiến bệnh nhân không muốn làm việc

Đầy tức, khó chịu hạ sườn phải (20%): thường cảm giác đau nặng tức Một số ít trường hợp bệnh nhân đau tức dữ dội làm lạc hướng chẩn đoán là một bệnh ngoại khoa

Chán ăn: mất cảm giác ngon miệng dù rằng vẫn thấy đói, thậm chí ngửi mùi thức ăn bệnh nhân cũng cảm giác khó chịu và buồn nôn

Đau khớp: tỉ lệ đau sưng khớp không nhiều và thường gặp ở bệnh nhân trẻ tuổi

Ngứa toàn thân là hậu quả của ứ mật Nhiều khi triệu chứng ngứa xuất hiện trước khi

có vàng da Thăm khám trên da phát hiện các vết xước dài do gãi và không thấy có các bệnh ngoài da khác kèm theo

Sụt cân là hậu quả của kém ăn kéo dài nên chỉ gặp ở những bệnh nhân đến viện sau vài tuần khởi phát của bệnh Thể trạng phục hồi nhanh chóng khi hết đợt tiến triển và bệnh nhân ăn ngon miệng đủ bù cho năng lượng thiếu hụt

4.2 Thực thể

Không có một triệu chứng thực thể nào thật sự đặc hiệu cho triệu chứng suy tế bào gan mạn tính do đó phải phối hợp nhiều triệu chứng thực thể trong chẩn đoán bệnh

Sao mạch: những mao mạch giãn hình sao, thường xuất hiện nhiều ở ngực, lưng, mặt,

cổ và hai tay

Bàn tay son: là những ban đỏ xuất hiện ở các mô bàn tay từ mô ngón cai đến mô ngón

út, giữa lòng bàn tay không có ban đỏ nên vẫn có màu sắc như bình thường Dấu hiệu bàn tay son ít đặc hiệu hơn dấu sao mạch

Mảng xuất huyết dưới da

Sốt nhẹ giống các bệnh nhiễm virus cúm khác, thường ít khi >3805

Gan to gặp khoảng 70% bệnh nhân Đặc điểm gan to ít, tức, mật độ thường chắc, mặt nhẵn và không đau

Lách to gặp khoảng 20% bệnh nhân, to ít Nếu lách to nhiều cần phân biệt giữa viêm gan và xơ gan

Vàng da là triệu chứng thường gặp Vàng da càng nặng tiên lượng càng kém

Phù và cổ trướng xuất hiện muộn hơn trong những thể nặng do sự tổng hợp albumin của gan bị suy giảm nặng

4.3 Cận lâm sàng

Xét nghiệm máu

É Chức năng gan rối loạn rõ nhất: hội chứng viêm va huỷ hoại tế bào gan:

É Transamine tăng thường xuyên, tăng càng cao mức độ huỷ hoại tế bào gan càng tăng

É Protid giảm, albumin giảm, tỷ lệ A/G <1

É Các chức năng của gan bị giảm tuỳ theo từng bệnh nhân, có thể tất cả các chức năng đều giảm hoặc biểu hiện nổi trội từng chức năng qua xét nghiệm cận lâm sàng chức năng gan

Soi ổ bụng: Mặt gan mất tính nhẵn bóng, nhăn nheo, lợn gợn có nhiều Fibrin trắng, có sẹo lõm, màu gan nhạt màu hoặc đỏ tươi, bờ gan sắc mật độ tăng

Sinh thiết gan xét nghiệm mô bệnh học Dựa vào kết quả mô bệnh học có thể phân biệt viêm gan cấp tính hoặc mạn tính

Siêu âm gan: Nhu mô gan không đều, không có tổn thương khu trú ở gan

Các xét nghiệm phát hiện virus viêm gan: HBsAg, HBeAg, HBV DNA, Anti HCV Một số xét nghiệm trong viêm gan tự miễn: Trong huyết thanh người bệnh không tìm thấy dấu hiệu nào của virus, nhưng tìm thấy các yếu tố gợi lên bệnh tự miễn dịch, phát hiện thấy tự kháng thể.:

É Kháng thể kháng cơ trơn

É Kháng thể kháng DNA

É Các typ HLA và gamma globulin tăng cao

4.4 Hình thái lâm sàng

Tuỳ thuộc nguyên nhân gây viêm gan khác nhau mà hình thái bệnh ít nhiều khác nhau

4.4.1 Viêm gan VR B

Khoảng 5% BN bị viêm gan virus B cấp tính trở thành người nhiễm VR B mạn

Diễn biến tự nhiên của người nhiễm VRVGB mạn tính chia 4 giai đoạn:

Giai đoạn dung nạp miễn dịch (hay còn gọi là pha tê liệt miễn dịch): Kéo dài từ 1-10 năm Giai đoạn này, dù rằng nồng độ virus tăng rất cao (thể hiện là HBV-DNA;

HBsAg; HBeAg tăng cao), nồng độ HBV-DNA có thể tăng lên đến

109-1010copies/ml nhưng tổn thương gan rất ít (xét nghiệm transaminase máu gần như bình thường), bệnh nhân ít các triệu chứng lâm sàng và hầu như không có tổn thương

mô bệnh học

Giai đoạn đào thải miễn dịch: kéo dài vài tuần, vài tháng thậm chí đến 1-2 năm Trong giai đoạn này, hệ thống miễn dịch của cơ thể sẽ sinh kháng thể chống lại virus Các xét

nghiệm về virus cho thấy: nồng độ kháng thể kháng HBe, HBs, HBc tăng cao song song với nồng độ HBV-DNA giảm Tuy nhiên, lúc này xuất hiện nhiều phức hợp kháng nguyên-kháng thể trên màng tế bào gan nên hoạt hoá các lympho T gây độc tế bào và do đó gây chết tế bào gan hàng loạt (khởi phát quá trình chết tế bào theo

chương trình) Các triệu chứng lâm sàng xuất hiện và nồng độ transaminase tăng cao trong máu

Giai đoạn virus ngừng sinh sản hoặc pha sinh sản thấp: nồng độ virus giảm <105 copies/ml Các triệu chứng lâm sàng giảm dần và hết, men gan giảm dần và trở về bình thường Tổn thương viêm nhẹ hoặc xơ gan còn bù

Giai đoạn virus tái hoạt động trở lại và tiếp tục nhân đôi (hay còn gọi là pha viêm gan thể HbeAg (-) ) Các triệu chứng xuất hiện từng đợt, dần dần có thể dẫn tới xơ gan Giai đoạn này, các nguy cơ khác có thể xảy ra như:

É Bội nhiễm các virus viêm gan khác

É Đột biến gen

4.4.2 Viêm gan virus C

Khoảng 50-80% bệnh nhân nhiễm viêm gan virus C tiến triển thành viêm gan mạn Bệnh cảnh lâm sàng có một số đặc điểm khác với viêm gan virus B:

É Các triệu chứng lâm sàng thường nhẹ, kín đáo, ít triệu chứng

É Triệu chứng thường gặp nhất là mệt mỏi không lí giải được nguyên nhân, dễ lạc hướng đến một bệnh cảm cúm hoặc rối loạn tiền mạn kinh nếu bệnh xảy ra ở phụ nữ trong độ tuổi 50

É Triệu chứng vàng da không rầm rộ

É Biến chứng thành xơ gan và ung thư gan cao hơn (20-30% xơ gan, 10% K gan) Chính vì các triệu chứng thực thể không nhiều nên cần xét nghiệm men gan và tìm kháng thể kháng HCV cho những người bệnh mệt mỏi không rõ nguyên nhân

Các xét nghiệm chẩn đoán quyết định:

É Transaminase: 80% tăng với các mức độ khác nhau và 20% bệnh nhân không tăng men gan

É Kháng thể kháng HCV dương tính (bằng kỹ thuật ELISA hoặc RIBA) Cần lưu ý rằng, kháng thể kháng HCV dương tính còn gặp ở những người viêm gan virus C đã khỏi

É HCV- PCR dương tính: đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán

4.4.3 Viêm gan tự miễn

Định nghĩa: viêm gan tự miễn là tổn thương viêm mạn tính ở gan do hệ thống miễn dịch của cơ thể phản ứng sinh ra kháng thể chống lại tổ chức gan của chính mình

Có 3 nhóm kháng thể khác nhau:

É Kháng thể kháng nhân, kháng cơ trơn, kháng màng TB gan

É Kháng thể kháng ti lạp thể của gan, thận (kháng thể kháng LKM)

É Kháng thể kháng kháng nguyên hoà tan nguyên sinh chất của TB gan

Lâm sàng

É Thường gặp ở nữ (70%), tuổi từ 15-40, không có tiền sử nghiện rượu, không dùng các thuốc gây viêm gan, không có dấu ấn của các virus viêm gan trong máu

É Có thể kèm các bệnh tự miễn: viêm tuyến giáp mạn, đái tháo đường, hội chứng Sjogren (khô tuyến lệ và tuyến nước bọt; viêm niệu đạo, viêm khớp)

É Các triệu chứng khác kèm theo:

· Tại khớp: viêm sưng nhiều khớp, thường ở các khớp nhỏ và vừa, không để lại di chứng tại khớp

· Ngoài da: viêm nút quanh động mạch, xơ cứng bì hoặc hồng ban nút

· Thận: viêm cầu thận, hội chứng thận hư

· Tiêu hoá: viêm loét đại trực tràng chảy máu

· Phổi: xơ hoá phổi, bệnh kẽ phổi

· Bệnh máu: tan máu tự miễn, xuất huyết giảm tiểu cầu

Cận lâm sàng

É Các biểu hiện của bệnh tự miễn:

É Tăng gamma globulin

É Tăng gamma glutamyl transpeptidase

É Các xét nghiệm tìm kháng thể tự miễn: đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định

5 Chẩn đoán

5.1 Chẩn đoán xác định

Lâm sàng: có các triệu chứng của hội chứng suy gan mạn

Cận lâm sàng: chức năng gan rối loạn

Mô bệnh học: có tổn thương viêm, hoại tử, xơ hoá

Các xét nghiệm xác định nguyên nhân gây viêm gan:

É Các dấu ấn của virus trong máu

É Các xét nghiệm tìm các kháng thể tự miễn

É Các xét nghiệm đánh giá rối loạn chuyển hoá đồng và sắt

5.2 Chẩn đoán phân biệt

5.2.1 Nếu triệu chứng vàng da nổi bật

Cần phân biệt với các bệnh tắc mật trong hoặc ngoài gan: hình ảnh siêu âm phát hiện thấy giãn đường mật kèm theo các nguyên nhân gây tắc mật như sỏi, ung thư đầu tuỵ, ung thư đường mật

Xơ gan mật tiên phát:

É Thường gặp ở nữ giới, trung niên

É Gan thường to, chắc

É Có kháng thể kháng mitochondria type 2

5.2.2 Thể gan to là chính

Ung thư gan: hình ảnh siêu âm có các khối tăng ECHO và xét nghiệm AFP tăng

Gan nhiễm mỡ hoặc xơ gan phì đại: hình ảnh mô bệnh giúp chẩn đoán phân biệt

5.3 Chẩn đoán nguyên nhân

Tiền mãn kinh Trung niên

Trung niên,

sơ sinh Tất cả các tuổi

Bệnh tự miễn hay gặp ít gặp hiếm gặp hiếm gặp

KT tự miễn Thường(+) ít gặp ít hoặc không ít hoặc không

KT kháng màng

6 Diễn biến và tiên lượng

Viêm gan mạn có thể ổn định trong thời gian dài và hoặc xen kẽ với những đợt tiến triển Trong quá trình tiến triển có thể có các biến chứng:

É Cơn viêm gan kịch phát: tiên lượng rất nặng, nguy cơ cao gây tử vong

É Xơ gan: thời gian diễn biến từ viêm gan mạn đến xơ gan mất bù rất dao động, từ

5-50 năm Một điều chắc chắn là những đợt tiến triển càng nhiều thì nguy cơ chuyển thành xơ gan càng cao và càng nhanh

É Ung thư hoá: viêm gan do virus có nguy cơ ung thư cao hơn viêm gan do rượu, do các bệnh tự miễn và rối loạn chuyển hoá

Vì vậy quản lí chặt những bệnh nhân viêm gan mạn, đặc biệt do virus là rất quan trọng

để phát hiện ung thư sớm Những bệnh nhân này cần được kiểm tra siêu âm và AFP định kỳ mỗi 3-6 tháng

7 Điều trị

7.1 Chế độ nghỉ ngơi, ăn uống

Trong đợt tiến triển:

É Cần nghỉ ngơi tuyệt đối, hạn chế làm việc

É ăn các loại thức ăn giàu dinh dưỡng, giàu đạm và các vitamin, giảm chất béo

É Ngừng tuyệt đối các chất gây tổn thương gan như: rượu, các thuốc gây độc đối với gan

É Các loại acid amin và vitamin, thuốc chống huỷ hoại và hỗ trợ tế bào gan

(ornicethine, arginine, sulfarlemcholine)

Giai đoạn ổn định: thực hiện chế độ sinh hoạt là chính

7.2 Điều trị nguyên nhân

Thuốc diệt virus viêm gan B:

É Chỉ định khi: SGPT và SGOT > 2 lần bình thường và nồng độ HBV-DNA > 105

É Các loại thuốc: Interferon và nucleosides (lamivudine, adefovir, entecavir)

Lựa chọn loại thuốc nào phụ thuộc vào sự dung nạp thuốc và điều kiện kinh tế của người bệnh

É Thuốc diệt virus viêm gan C: bắt buộc dùng Interferon phối hợp với ribavirin

É Do tự miễn: corticoid, thuốc giảm miễn dịch

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Chisari FV, Ferrari C Hepatitis B virus immunopathogenesis Annu Rev

Immunol 1995;13:29-60

2 De Franchis R, Meucci G, Vecchi M, et al The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers Ann Intern Med 1993;118:191-194

3 Don Ganem, M.D., and Alfred M Prince, M.D Hepatitis B Virus Infection- Natural History and Clinical Consequences N Engl J Med 2004;351(12):1268

4 Ribeiro RM, Lo A, Perelson AS Dynamics of hepatitis B virus infection Microbes Infect 2002;4:829-835

5 Walker EM Jr, Walker SM Effects of iron overload on the immune system Ann Clin Lab Sci 2000 Oct;30(4):354-65

6 Wieland, S F., Chisari, F V (2005) Stealth and Cunning: Hepatitis B and Hepatitis C Viruses J Virol 79: 9369-9380