Đái tháo đường và ung thư GS thái hồng quang

• Nhờ kiểm soát tốt các yếu tố nguy cơ tim mạch, BN ĐTĐ typ 2 đã tăng tuổi thọ, nguyên nhân tử vong ngoài tim mạch, còn có thể là ung thư.. Những cơ chế có thể về nguy cơ ung thư ở bệ

Trang 1

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

VÀ UNG THƯ

GS TS Thái Hồng Quang

Trang 2

• Bệnh ĐTĐ typ 2 và ung thư là những bệnh dịch không lây, đang là mối lo ngại cho y

tế quốc gia, xã hội và gia đình

• Ở BN ĐTĐ typ 2, biến chứng tim mạch là nguy cơ cao đe dọa cuộc sống và làm

giảm nghiêm trọng chất lượng cuộc sống

• Nhờ kiểm soát tốt các yếu tố nguy cơ tim mạch, BN ĐTĐ typ 2 đã tăng tuổi thọ,

nguyên nhân tử vong ngoài tim mạch, còn

có thể là ung thư

Seshasai SR, et al N Engl J Med 2011; 364(9):829-841

Trang 3

NGUY CƠ TƯƠNG ĐỐI (RR) UNG THƯ Ở BỆNH

NHÂN ĐTĐ TYP 2

UNG THƯ RR 95%CI

• Ung thư gan (El.Serag, et al.2006) 2,50 (1,8 - 3,5)

• Ung thư thận (Lindblad et al 1999) 2,22 (1,04 - 4,70)

• Nội mạc tử cung (Friberge et al 2007) 2,22 (1,80 - 2,74)

• Đại trực tràng (Larsson et al 2005) 1,36 (1,23 - 1,50)

• Tuyến tiền liệt (Kasper et al 2006) 0,89 (0,72 -1,11)

Trang 4

Nguy cơ tử vong do ung thư

ở BN ĐTĐ

Seshasai SR, et al N Engl J Med March 3, 2011; 364(9):829-841

Trang 5

Những cơ chế có thể về nguy

cơ ung thư ở bệnh nhân đái

tháo đường typ 2

Trang 6

(A ) Mammary tumor growth in four matched groups of rats, given either normal diet or with the

addition of oral glucose or of insulin injections or both (significant differences: *P<0.05;

**P<0.01; ***P<0.0005; Heuson et al 1972) (B) Mammary tumor regression after induction

of alloxan diabetes in two groups of matched rats Observation period=6 weeks; P<0.001

( Heuson & Legros 1972 )

ẢNH HƯỞNG CỦA GLUCOSE VÀ INSULIN ĐỐI VỚI PHÁT

TRIỂN UNG THƯ VÚ Ở CHUỘT

Trang 7

Những cơ chế có thể về nguy cơ ung thư ở

bệnh nhân đái tháo đường typ 2

Insulin Resistance

Trang 8

Rx for

diabetes

Johnson JA & Gale EA Diabetes 2010 May;59:1129-1131

Trang 9

Tăng Glucose huyết mạn tính

• Đặc trưng của các tế bào ung thư là hoạt tính chuyển hóa cao, rất cần glucose trong hoạt động, chuyển hóa của mình (1)

• Sự phát triển khối u có thể liên quan với

sinh khả dụng glucose (1,2)

1 Gerstein HC.JAMA 2010;303:446-447

2 Yang X, et al Diabetes 2010;59:1254-1260

Trang 10

Tế bào ung thư

• Các tế bào ung thư phát triển mạnh trong điều kiện kỵ khí (anaerobic conditions),

• Để cung cấp năng lượng cho sự phát triển

và biệt hóa tế bào, chuyển hóa chủ yếu

theo đường phân hủy glycogen

• Phân hủy glycogen tạo ra ATP, ATP cung cấp nhiên liệu cho nhu cầu năng lượng

cao để ung thư phát triển , hơn là theo

đường tricarboxylic acid (TCA) vòng

Warburg O Science 1956;123(3191):309-14

Trang 11

Tăng glucose huyết mạn tính

và các nguy cơ ung thư

function

Schrijvers BF, et al Endo Rev 2004, Reuter S, et al Free Radic Med 2010

Trang 12

Tử vong do ung thư

Trang 13

Diabetes and Cancers:

Hong Kong Diabetes Registry

asso with 18%

increased risk of all-site cancers (95%

CI 4% to 33%)

Trang 14

Rx for

diabetes

Trang 15

BÉO PHÌ VÀ UNG THƯ

Quan sát lâm sàng:

• Trên 80% BN ĐTĐ typ 2 có béo phì, BN ĐTĐ typ 2 có

béo phì, tỷ lệ bệnh ung thư cũng như tử vong do ung thư cao hơn ĐTĐ không béo phì

• Tỷ lệ tử vong do ung thư ở BN ĐTĐ typ 2 tăng có ý

nghĩa với tăng BMI (Calle et al 2003)

• Có sự tương quan chặt giữa béo phì, nồng độ estrogen máu và ung thư vú ở phụ nữ mạn kinh (tổ chức mỡ tăng tiêt aromatase làm tăng tiết cả estrone và estradiol

(Reed & Purohit 2001)

• Ung thư vú tăng bộc lộ estrogen receptor (Glass et al

2007)

Kathleen Y Wolin, Kenneth Carson,Graham A Colditz

THE ONCOLOGIST Express on May 27, 2010

Trang 16

• Các yếu tố vật chủ ((host factors): leptin,

adiponectin, IL-6, steroid hormones,

reactive oxygen species associated with

inflammation,insulin, insulin-like growth

factor–1, and sirtuins

• Đây là những yếu tố tham gia chủ yếu,

liên quan phức tap giữa béo phì và ung

thư

Stephen D Hursting and Nathan A BergerCancer Biol Ther 2004 Feb;3(2):139

Trang 17

• IL-6 có vai trò điều hòa hoạt tinh phân bào

• Những thay đổi về IL-6 hoặc/và insulin do chế

độ dinh dưỡng có thể là tác dụng trung gian của dinh dưỡng với ung thư

• Trong thực nghiệm: ung thư xẩy ra ở những con vật béo phì và những con vật gầy nhưng ít vận

động

Trang 18

• Các phân tích gộp đã ghi nhận: chế độ

dinh dưỡng nhiều hoa quả, ngũ cốc

thô,mỡ đơn không bão hòa, và rau nguy

cơ ung thư thấp hơn, và còn có thể phòng chống được ung thư ở BN ĐTĐ typ 2

Trang 19

Giảm cân và nguy cơ ung thư vú ở phụ nữ sau

mạn kinh không uống các hormon

Eliassen AH, Colditz G, Rosner B et al Adult weight change and risk of

postmenopausal breast cancer JAMA 2006;296:193–201

Trang 20

• Tình trạng ung thư ở người béo phì có kết cục khác

nhau tùy vị trí của ung thư Tuy nhiên một số yếu tố có

thể liên quan giữa 2 bệnh lý này là:

• Insulin và insulin receptor có vai trò quan trọng trong

bệnh sinh và tiến triển bệnh ung thư vú và ung thư đại

tràng ở người béo phì

• Vai trò của estrone và estradiol (Reed & Purohit 2001)

oncoprotein-18 làm mất sự ổn định vi cấu trúc hình ống (microtubule), rối loạn tái tổ chức khung xương tế báo

(cytoskeleton) , làm rối loạn chức năng về tiến triển và di chuyển tế bào

Ogino S, Nosho K, Baba Y, et al

Am J Gastroenterol 2009;104:2047-2056

Trang 21

Rx for

diabetes

Trang 22

REAVEN HYPOTHESIS

• 30% người không bị béo phì, không bị

ĐTĐ có tình trạng kháng insulin nội tại

trong tổ chức mỡ, cơ, gan Tình trạng

kháng insulin này là nguyên nhân gây tăng insulin máu

• Insulin và kháng insulin là nguyên nhân của ĐTĐ typ2, hội chứng chuyển hóa

và ung thư

Trang 23

Insulin và ung thư

• Insulin has mitogenic effects

• Insulin stimulates and regulates growth

and proliferation of a variety of somatic

cells

• Insulin resistance and hyperglycemia may

be risk factors for cancer

Straus DS Endocr Rev 1984;5:356-369

Kim YI Nutr Rev 1998;56:275-279 LeRoith D, et al Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008;116 (Suppl 1):S4-S6

Gunter MJ, et al J Natl Cancer Inst 2009;101:48-60

Trang 24

Insulin, IGF-1 and Cancer

• Trong thực nghiệm và trên lâm sàng đều

ghi nhận: các tế bào ung thư bộc lộ mạnh

receptos của insulin và IGF-1, đây là các

yếu tố hoạt hóa quan trọng Akt và các

mạng lưới tín hiệu mitogen-activated

protein kinase trong tổ chức ung thư

• Trong các nghiên cứu cộng đồng, nguy cơ

và tiên lượng của ung thư bị ảnh hưởng

bởi nồng độ insulin và IGF-1

Pollak M Nat Rev Cancer 2008;8(12):915-28

Trang 25

Case-control study 143

China (c-peptide)

Odd : Ratio 2,70 (1,20 – 5,90)

Prev 4 : 239, 2003

Trang 26

INSULIN, INSULIN RECEPTORS

VÀ UNG THƯ VÚ

Trên thực nghiệm

• Insulin có tác dụng phân bào (mitogenic) trong

tế bào vú nuôi cấy

• Insulin làm tăng sự phát triển ung thư vú

• Các receptor insulin bộc lộ quá mức trong ung thư vú, và là receptor typ bào thai (IR-A)

Trang 29

Bộc lộ IR trong tổ chức bình thường

và trong tổ chức ung thư

Trang 31

Rx for

diabetes

Trang 32

The possible link between insulin resistance and breast cancer SHBG: sex hormone binding globulin; IGF-BP: insulin-like growth factor binding protein; IGF-1: insulin-like growth factor-1

Decreased -

KHÁNG INSULIN,TĂNG INSULIN MÁU

GÂY NÊN UNG THƯ?

Trang 33

Paolo Vigneri, Francesco Frasca, Laura Sciacca et al.Endocr Relat Cancer December 1, 2009

16 1103-1123 Review

Trang 34

mTOR (Mammalian Target Of Rapamycin)

• Tên khác : Mechanistic target of rapamycin , hoặc

FK506 binding protein12-rapamycin associated protein 1 (FRAP1)

• Là protein có ở người được mã hóa ở gen FRAP1 mTOR là serine/threonine protein kinae

Có chức năng :

• Điều hòa phát triển tế bào (cell growth)

• Tăng sinh tế bào (cell proliferation)

• Di động tế bào (cell motility)

• Tồn tại (survival) của tế bào,

• Tổng hợp protein (protein synthesis)

• Phiên mã (transcription)

• mTOR thuộc phosphatidylinositol 3 kinase liên quan với gia đình protein kinae

Trang 35

mTOR trong ung thư

Roberto Zoncu, Alejo Efeyan & David M Sabatini

Nature Reviews Molecular Cell Biology 12, 21-35 (January 2011)

SGK: serum- and glucocorticoid-regulated kinase

S6K1: S6K1

HIF1α : hypoxia-inducible factor 1α

SREBP1c: sterol regulatory element binding protein 1c

VHL: Von Hippel-Lindau disease tumour

suppressor

Trang 36

Hemkens LG, et al Diabetologia 2009 Sep;52(9):1732-44

-Data from German statutory health insurance fund (Jan 1998 to Jun 2005 inclusive)

-A total of 127,031 patients, mean follow-up time of 1.63 (median 1.41, max 4.41) years

Trang 37

Hemkens LG, et al Diabetologia 2009 Sep;52(9):1732-44

-A positive association between cancer

incidence and insulin dose for all insulin types

-After adjusting for dose, a dose-dependent

increase in cancer risk was found with

glargine compared with human insulin

(p<0.0001)

Trang 38

• Serum insulin and risk for prostate cancer p (trend) = 02

Albanes D, Weinstein SJ, Wright ME et al Serum insulin, glucose, indices of insulin resistance, and risk of prostate cancer J Natl Cancer Inst 2009;101:1272–1279

Trang 39

Metabolic effects

(e.g glucose uptake )

Mitogenic effects

(e.g cell proliferation)

Trang 40

Ái lực gắn với receptor và khả năng

gây phân bào của các loại insulin

Kurtzhals P, et al Diabetes 2000; 49: 999

Khả năng gây phân bào (Saos/B10 cells)

1.9 7.5 0.9 IGF-1:IR

Trang 41

Amino Acid Substitutons A- chain

Source/

Type

And B32

acid

Lys Thr

acid

Trang 42

Ái lực gắn với receptor và khả năng

gây phân bào của các loại insulin

Kurtzhals P, et al Diabetes 2000; 49: 999

Khả năng gây phân bào (Saos/B10 cells)

1.9 7.5 0.9 IGF-1:IR

Trang 43

INSULIN GLARGINE KHÔNG LÀM TĂNG NGUY

CƠ UNG THƯ!

• Không có khác biệt về tỷ lệ ung thư mới khi điều trị bằng insulin glargine so với các loại insulin khác.(ung thư đường tiêu hóa, ung thư tuyến tiền liệt và các loại ung

Trang 44

CƠ UNG THƯ!

Các nghiên cứu đã không khẳng đinh hay loại trừ liên quan giữa insulin glargine và ung thư

Hạn chế của những nghiên cứu quan sát này là :

• Điều trị không được tiến hành một cách ngẫu

nhiên

• Sự khác nhau về đặc điểm cơ bản của các

nhóm nghiên cứu

• Thời gian nghiên cứu còn ngắn

• Có thể đưa vào những BN ưng thư có trước mà chưa được chẩn đoán

• Thông tin thu thập chưa đầy đủ về các yếu tố

nguy cơ đối với ung thư trong đối tượng NC

Trang 45

CƠ UNG THƯ!

Đồng thuận 2009 của các chuyển gia về ĐTĐ, ung thư, dịch tễ, sinh vật học từ Mỹ và Châu Âu đã công bố rằng :

• Bệnh ĐTĐ typ 2 có nguy cơ cao hơn đối với những loại ung thư nhất định so với người không bị ĐTĐ

• Người ta chưa rõ, liệu liên quan này có phải là do sự

tham gia của các yếu tố nguy cơ như béo phì, không

hoạt động thể lực, ăn uống kém và tuổi già…hay không?

• Hoặc, bệnh ĐTĐ bản thân nó là bệnh rối loạn chuyển

hóa tăng glucose máu và tăng insulin máu làm tăng sự nhạy cảm đối với ung thư hay không ?

Trang 46

ADA Statement on Insulin Glargine and Cancer

ALEXANDRIA, VA, Jun 26, 2009 (MARKETWIRE via COMTEX) Diabetelogia, the journal of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), published a series of research papers today examining a possible link between insulin glargine (brand name, Lantus) and cancer

Findings from these research papers are conflicting and inconclusive, and the American Diabetes Association cautions against over-reaction until more information is available

Four different population based studies were reported and published in Diabetelogia and the data within these studies and between these studies are conflicting and confusing Until more

information is available, the American Diabetes Association advises patients using insulin not to stop taking it

For patients using glargine and considering switching to another form of insulin, the data in these studies make it unclear as to whether any one type of insulin increases the risk of cancer more than other types of insulin

Patients concerned about these studies or their insulin regimen should talk to their doctor and should not stop taking their insulin on the basis of the findings reported here

Insulin is a hormone normally produced by the pancreas that helps the body use glucose for energy All people with type 1 diabetes need to take insulin to survive; many patients with type 2 diabetes also need to take insulin to control their blood glucose

Glargine insulin, which as been widely used since 2000, is an artificial form of insulin that is

typically administered once a day

The American Diabetes Association is the nation's leading voluntary health organization

supporting diabetes research, information and advocacy The Association's mission is to prevent and cure diabetes and to improve the lives of all people affected by diabetes Founded in 1940, the Association provides service to hundreds of communities across the country For more

information please call the American Diabetes Association at 1-800-DIABETES (1-800-342-2383)

or visit www.diabetes.org Information from both these sources is available in English and

Spanish

• Contact: Diane Tuncer (703) 549-1500 ext 5510 dtuncer@diabetes.org

• SOURCE: American Diabetes Association

Trang 47

Rx for

diabetes

? ?

Trang 48

• METFORMIN

• SULPHONYLUREAS

• PIOGLITAZONE

• KHÁC…

Trang 49

METFORMIN ĐIỀU TRỊ ĐTĐ, CÓ TÁC

DỤNG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Trang 50

Metformin in Cancer Therapy: A New Perspective for an Old Antidiabetic

Drug?

• First, epidemiological studies show a decrease in cance incidence in metformin-treated patients

• Second, metformin decreases insulin resistance and

indirectly reduces insulin level, a beneficial effect because insulin promotes cancer cell growth

• Third, several reports outline a direct inhibitory effect of metformin on cancer cell growth and an antitumoral

action

• Finally, metformin activates the AMP activated protein kinase (AMPK) pathway, a major sensor of the energetic status of the cell, which has been proposed as a

promising therapeutic target in cancer

Trang 51

AMP-activated protein kinase (AMPK)

pathway and cancer risk

• The human tumor suppressor,

LKB1-AMPK pathway is an important regulator

of energy metabolism

• Activation of this pathway promotes

glucose uptake, increase fatty acid

oxidation, and reduces protein and lipid

synthesis

Cazzaniga M, et al Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:701-705

B1(LKB1)-adenosin monophosphate protein-activated kinase (AMPK)pathway

Định dạng
Số trang	71
Dung lượng	1,22 MB