HỌC PHẦN BỆNH ỐNG kẽ THẬN

Chuột thiếu hụt C6 mà bị cắt mất 5/6 thận có cải thiện đáng kể tổn thương ống kẽ thận cũng như chức năng, gợi ý điều trị để giảm phức hợp tấn công C5b-9 có thể giảm tiến triển bệnh và th

HỌC PHẦN BỆNH ỐNG KẼ THẬN

Tổn thương ống kẽ thận luôn tồn tại khi bệnh thận tiến triển mạn tính Biểu hiện của chúng liên quan tới chức năng thận suy và biểu hiện xơ thận trên sinh thiết Bệnh ống kẽ thận có thể tiên phát hoặc thứ phát sau bệnh cầu thận Các bệnh toàn thân như tăng HA, ĐTĐ,xơ vữa mạch máu có thể phá hủy cả cầu thận và khoảng kẽ cùng trong một thời gian, và theo thời gian, ống kẽ thận cũng biến đổi dần khiến cho thận dễ nhạy cảm hơn với các tổn thương mới

1 Lịch sử và mối liên quan chức năng - cấu trúc

Vào giữa thế kỷ 19, Bowman đã mô tả tháp malpigi nối với ống thận, khoảng kẽ làn đầu tiên được cho là một vùng giải phẫu riêng biệt của thận Năm 1860, phát hiện thâm nhiễm tổ chức kẽ trong tử thiết và sự phát triển của các mô hình thực nghiệm gây tổn thương kẽ thận đã đem lại các bằng chứng

về các rối loạn tổ chức kẽ là những đặc điểm quan trọng trong bệnh thận Trên

cơ sở của các quan sát trước đó về sự có mặt của các TB giống TB fibroblast trong tổ chức kẽ thận, Traube giả thiết rằng sự thay đổi tổ chức kẽ trong bệnh Bright chịu trách nhiệm cho tổn thương sẹo trong thận và liên quan với suy thận Năm 1898, Councilman lần đầu phát hiện khái niệm viêm kẽ thận cấp và đưa ra một vài kiểu tổn thương ống kẽ thận và phát triển qua nhiều thế kỷ Volhard và Fahr đưa ra phân loại viêm thận kẽ Năm 1940 lần đầu phát hiện mối liên quan giữa kháng sinh và thuốc giảm đau có thể phá hủy khoảng kẽ thận từ đó đưa ra mối liên quan thuốc và kẽ thận Các tác giả bắt đầu nghĩ tới nguy cơ của viêm tổ chức kẽ thận và các thuốc khác Năm 1971 Steblay và Rudofsky mô tả viêm ống kẽ thận gây ra do phản ứng kháng sinh với màng

TB ống thận bị tổn thương Sau đó, bệnh ống kẽ thận tự miễn được quan sát thấy trong nhiều loài như chuột, thỏ sau khi được gây MD với màng đáy ống thận khác loài

Mặc dù tất cả các mô hình này tập trung vào cơ chế MD gây viêm tổ chức kẽ, không một ghi nhận nào đưa ra giá trị cơ bản của tổn thương thận xảy ra tự phát Năm 1984, Neilson và cộng sự đã mô tả mô hình viêm thận kẽ

tự phát trong dòng kdkd của chuột Các tác giả tìm ra mô hình di truyền của viêm thận kẽ do đột biến trong mitochondrial prenyltransferase Tất cả các thể của bệnh thận mạn tính ở người và ở mô hình thực nghiệm, tồn tại thâm nhiễm viêm mạn tính chiếm ưu thế trong khoảng kẽ Sự lan rộng của những thâm nhiễm này, số lượng của fibroblast có mặt, và vùng xơ hóa, tất cả đều liên quan với tiến triển làm giảm chức năng thận

Khái niệm phá hủy ống kẽ thận gây suy chức năng thận không còn mới Nhiều nghiên cứu chỉ ra ý nghĩa tiên lượng của tổn thương ống kẽ thận nặng trong viêm thận lupus và bệnh thận màng Năm 1968, Risdon và cộng sự lần đầu mô tả mối liên quan giữa mức độ suy thận và mức độ phá hủy tổ chức kẽ

ở bệnh nhân có bệnh cầu thận Trong 50 trường hợp viêm cầu thận dai dẳng,

có mối liên quan giữa độ thanh thải creatinine, nồng độ creatinine máu, khả năng cô đặc nước tiểu của thận và những thay đổi cầu thận là những yếu tố ít được ghi nhận với biến đổi chức năng thận hơn so tổn thương ống thận Những phát hiện này gợi ý trong viêm cầu thận mạn tính, phá hủy tổ chức kẽ qua ống thận gây giảm MLCT còn hơn là những tổn thương cấu trúc trong cầu thận Một số cơ chế có thể giải thích bệnh ống kẽ thận ảnh hưởng đến chức năng thận Cách giải thích đơn giản nhất là tắc nghẽn ống thận từ viêm

và xơ tổ chức kẽ cản trở dòng nước tiểu, tăng áp lực trong lòng ống thận và cuối cùng làm giảm MLCT Mặc dù không có cách đo trực tiếp, teo ống thận

và các mảnh vỡ TB trong lòng ống thận sẽ gây khó khăn cho thoát dịch trong ống thận Cơ chế thứ 2 có thể liên quan tới giảm thể tích của các mạch máu quanh ống thận , và điều này khiến khoảng kẽ trở nên thiếu máu tương đối

Do tăng sức cản mạch máu trong vùng sau cầu thận, áp lực thủy tĩnh trong

mao mạch cầu thận tăng, dòng máu ra khỏi cầu thận giảm Một cách lý giải thứ 3 là feedback ống-cầu thận thay đổi Phù và viêm trong tổ chức kẽ thận do tăng áp lực tổ chức kẽ, có thể làm giảm tính nhạy cảm của cơ chế feedback,

có thể qua kiểm soát tại chỗ sản xuất các chất hoạt mạch như angiotensin II, nitric oxide và prostaglandin Khi xơ ống kẽ thận phát triển, tự điều hòa dòng máu thận cũng xóa bỏ Cách giải thích thứ 4 là mất liên kết cầu thận - ống thận, phát hiện cho thấy teo ống thận và cầu thận không kết nối với nhau nữa, đây là hậu quả đã được biết của viêm thận ống kẽ thận Như vậy tất cả các tiến triển sinh bệnh học này đều liên quan với nhau và khó có thể tách rời các kết quả nghiên cứu trên người và các thực nghiệm trên ĐV

2 Cơ chế tổn thương ống kẽ thận

Cơ chế của tổn thương ống kẽ thận có thể có sự tham gia của cầu thận, phụ thuộc vào sự phát triển của thâm nhiễm TB trong khoảng kẽ và sự thâm nhiễm này gây xơ hóa tổ chức kẽ thận

2.1 Cơ chế liên quan bệnh cầu thận

Bệnh cầu thận thúc đẩy tổn thương ống kẽ thận qua nhiều con đường: (1) suy giảm tính thấm cầu thận cho phép thoát vào khoang nước tiểu các chất độc cho ống thận (2) thay đổi huyết động trong cầu thận gây tăng áp lực trong cầu thận có thể phá hủy các nephron, ngược lại giảm tưới máu cầu thận

có thể giảm dòng máu sau cầu thận gây thiếu máu ống thận (3) cơ chế MD trong cầu thận có thể gây mất khả năng dung nạp và do đó thúc đẩy các tổn thương ống kẽ thận (4) các chất điều hòa viêm có thể thoát ra từ cầu thận vào trong khoang nước tiểu hoặc vào tổ chức kẽ qua tổ chức cạnh cầu thận Hơn nữa, các bạch cầu có thể di cư tới tổ chức kẽ qua gian mạch và cực mạch của cầu thận Các nephron mất chức năng là hậu quả của phá hủy cầu thận và các ống thận có thể gây ra sự thích ứng chuyển hóa của các nephron sống sót gây tổn thương ống kẽ thận qua hệ renin angiotensin

2.2 Hoạt hóa và phá hủy TB ống thận do protein niệu

Một cơ chế quan trọng của tương tác cầu thận - ống thận là thông qua protein niệu Năm 1954, Oliver và cộng sự nhận ra các giọt protein trong bào tương của các TB ống thận có thể là hậu quả của suy giảm tái hấp thu protein huyết tương mà bình thường được thực hiện bởi các TB ống thận, và các tác giả đề xuất rằng protein niệu có thể phá hủy nephron

Cơ chế mà trong đó tăng protein niệu dẫn tới tổn thương là một cơ chế nhiều yếu tố và liên quan đến nhiều con đường phá hủy TB Tắc nghẽn lòng ống thận do trụ và sự phá hủy ống thận bởi dính bó mao mạch cầu thận có thể gây ra phá hủy ống kẽ thận nguồn gốc protein niệu Tuy nhiên, nhiều bằng chứng tích lũy đã nhấn mạnh hiệu quả trực tiếp của các phân tử to và nhỏ được lọc qua cầu thận lên TB ống thận Protein thoát vào lọc cầu thận và đi vào nước tiểu trong lòng ống thận được tái hấp thu nhiều trong phần ống lượn gần Điều này liên quan tới thực bào điều hòa qua receptor, tạo thành các không bào Dựa trên sự hấp thu nội TB, quá trình dẫn tới lysosome đòi hỏi các hoạt động trong các bào tử mang tính acid hóa để tách các protein từ các receptor mà quá trình này có thể thoái giáng trong lysosom bằng tác dụng đặc hiệu của các enzyme Các receptor nội bào là megalin và cubilin mà biểu hiện nhiều tại các bờ bàn chải của các TB ống lượn gần, tương tác với điều hòa sự tái hấp thu của một lượng lớn protein bao gồm các protein mang quan trọng cho vận chuyển và hấp thu của TB Cơ chế đặc hiệu liên kết giữa việc vượt quá protein huyết tương lưu thông với tổn thương ống kẽ thận đã được mô tả trong các nghiên cứu in vitro

Protein quá nhiều gây hoạt hóa các TB ống lượn gần trở thành các yếu

tố tiền viêm mắc phải Thực chất, điều hòa của các gen qui định các yếu tố viêm, gây xơ và sản xuất các protein liên quan được ghi nhận qua các tác động của protein huyết tương trên các TB ống lượn gần Những thực thể này

bao gồm các cytokin, chemokine như các monocyte chemoattractant

protein-1, RANTES (regulated upon activation, nor mal T cel l expressed, and secreted), inter leukin-8, và fractalkine Hơn nữa, các cytokin tiền viêm TGF-β và receptor type II của chúng cũng như các chất ức chế mô của metalloproteinase-1 và -2, và biểu hiện màng và bề mặt của các αvβ 5- integrin cũng tăng cao trong thực nghiệm do các protein huyết tương Những sự kiện này được khởi phát do sự tạo ra các loại oxy phản ứng phụ thuộc proteinkinase C, sự đổi chỗ nhân trong các chuỗi nhẹ κ gây ra hoạt hóa TB B

Nếu ngoại suy từ các số liệu trong thực nghiệm vào các nghiên cứu trên người là khó, bởi vì một số khác nhau về các hệ thống TB khác nhau, các protein khác nhau cũng như sự biểu hiện của một số gen vẫn còn chưa biết chức năng Giả thiết về sự thay đổi ống kẽ thận gây ra do protein niệu, được ủng hộ bởi các thử nghiệm cố gắng can thiệp đặc hiệu vào các lớp sự kiện dẫn tới phá hủy thận đặc biệt bởi ức chế hệ renin angiotensin Ức chế men chuyển angiotensin đưa lại giảm đáng kể bài tiết protein niệu trên các thực nghiệm ĐV, cùng với giảm viêm và xơ tổ chức kẽ Các bằng chứng sâu hơn gợi ý rằng ức chế hệ renin angiotensin ngoài việc giảm protein niệu còn có thể giảm truyền tín hiệu gây tăng sinh trong TB ống thận gây ra bởi albumin niệu

2.3 Chết theo chương trình TB ống thận do protein niệu

Chết theo chương trình và tự thực (tự ăn chính mình = autophagy) là những cơ chế cơ bản của tổn thương ống thận do protein niệu Quá tải protein gây các khởi phát chết theo chương trình trong các TB ống lượn gần, quá trình này tùy thuộc vào lượng protein và thời gian diễn ra quá tải protein Chết theo chương trình liên quan với hoạt hóa của protein liên quan FADD – một adaptor protein, thông qua con đường caspase 8 Khi protein niệu tồn tại dai dẳng, thử nghiệm sử dụng deoxyuridine triphosphate để đánh dấu TB đã phát

hiện ra tăng số lượng TB chết theo chương trình trong cả khoảng ống kẽ thận

và trong cầu thận ở chuột có albumin niệu quá tải Trong ống thận, tất cả các

TB biểu mô được đánh dấu của chuột biểu hiện receptor angiotensin type 2,

từ đó nghiên cứu phát hiện cơ chế điều hòa qua receptor angiotensin 2 là cơ chế cơ bản của TB ống thận chết theo chương trình Chết theo chương trình của các TB ống lượn gần có thể tham gia vào sự không kết nối giữa cầu thận

và teo ống thận, cũng được tìm thấy trong đáp ứng với protein niệu trong viêm thận Heymann TB chết theo chương trình được tìm thấy trong cả ống lượn gần và xa trong bệnh phẩm sinh thiết ở bệnh nhân xơ hóa cầu thận ổ mảnh tiên phát Có mối tương quan thuận giữa protein niệu và tỉ lệ các TB ống thận chết theo chương trình, điều này được xác định là yếu tố tiên lượng mạnh của những bệnh nhân này

2.4 Yếu tố tăng trưởng và cytokin lọc qua cầu thận

Huyết tương chứa nhiều yếu tố tăng trưởng và cytokin, thường trong

dạng tiền chất có trọng lượng phân tử cao hoặc gắn với protein gắn đặc hiệu

mà điều hòa các hoạt động sinh học của chúng Chúng có mặt trong các dịch ống thận ở HCTH

Yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1) có mặt trong máu ở nồng

độ 20 - 40 nmol, cao gấp hơn 1000 lần hoạt động sinh học của chúng Hầu hết các yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 biểu hiện trong dạng phức hợp trọng lượng phân tử cao, khoảng 50 và 150 kDa, thường ngăn cản siêu lọc cầu thận Tuy nhiên trong thực nghiệm protein niệu, yếu tố tăng trưởng này được chuyển vào dịch ống thận qua các lỗ nhỏ chọn lọc Dịch ống thận từ chuột có HCTH hoạt hóa receptor của yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 trong các TB ống nuôi cấy được biểu hiện trong cả hai màng là màng đáy (basolateral) và màng quay về lòng ống (apical membrane) trong một số phần ống thận

Yếu tố tăng trưởng TB gan (HGF) phần lớn có nguồn gốc gan và

biểu hiện trong máu ở dạng không hoạt động, dang monomeric và ở dạng heterodimeric Receptor nhận tín hiệu đặc hiệu của các yếu tố tăng trưởng này, protein p190MET, được biểu hiện trong apical membrane trong ống lượn gần ở chuột bình thường và tăng ở chuột ĐTĐ HGF biểu hiện trong dịch ống lượn gần sớm (early proximal tubular fluid) ở chuột có bệnh thận ĐTĐ gây ra bởi streptozotocin và được bài tiết qua nước tiểu ở ĐV ĐTĐ Các bằng chứng gợi ý rằng HGF trải qua siêu lọc của cầu thận trong tình trạng có protein niệu, có thể ở dạng trưởng thành có hoạt tính sinh học của phân tử

TGF- β là một cytokin mạnh biểu hiện trong máu ở nồng độ rất cao và

trong tiểu cầu ở nồng độ cao Trong những kho như vậy, hầu hết các peptide

được duy trì ở dạng hợp chất không hoạt động bằng cách gắn với protein gắn tiềm tàng(LAP), dạng này sau đó gắn với protein gắn TGF-β tiềm tàng (LTBP) tạo thành một phức hợp LAP-LTBP trọng lượng phân tử cao TGF- β

còn liên kết trong máu với α 2 –macroglobulin Phức hợp chứa TGF- β trọng lượng phân tử cao cản trở siêu lọc cầu thận trong tình trạng bình thường Tuy nhiên, trong bệnh cầu thận protein niệu, TGF- β được biểu hiện trong dịch ống lượn gần sớm, và ít nhất một phần có hoạt tính sinh học Phần còn lại có thể được hoạt hóa trong dòng chảy của dịch ống thận bằng hoạt động acid hóa, có thể bằng tăng nồng độ ure và thông qua sự có mặt của các enzym ví

dụ như chất ức chế họat hóa plasminogen 1 Nồng độ của TGF- β trong dịch siêu lọc cầu thận ở chuột có bệnh thận ĐTĐ là khoảng 30 pmol, cao gấp 2 lần

so với cần thiết cho đáp ứng sinh học Receptors TGF- β được biểu hiện ở tất

cả các phần của ống thận Yếu tố tăng trưởng giống insulin, yếu tố tăng trưởng TB gan và TGF- β có mặt trong nước tiểu của bệnh nhân có protein niệu bệnh lý Tuy nhiên bài tiết qua nước tiểu các protein này không phải bằng chứng của việc yếu tố tăng trưởng giống insulin và TGF-β được siêu lọc

qua cầu thận bởi vì chúng còn được biểu hiện dọc các phần ống thận trong một số bệnh khác Tuy nhiên, sự có mặt của các cytokin trong nước tiểu của bệnh nhân có protein niệu bệnh lý chắc chắn là kết quả của các cytokin được siêu lọc qua cầu thận Các yếu tố tăng trưởng giống insulin 1, yếu tố tăng trưởng TB gan và TGF- β được siêu lọc tác động lên TB ống thận thông qua receptor truyền tin trên cực (apical) của chúng Có một vài đáp ứng sinh hóa bởi TB ống với những cytokin này một cách chọn lọc Những đáp ứng này bao gồm sự tăng vừa phải trong sản xuất collagen type I và IV để đáp ứng với yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 TGF- β cũng tăng sự sao chép của gen mã hóa collagen α1 III và collagen α2I, cũng như fibronectin trong TB ống lượn gần Do đó, yếu tố tăng trưởng được siêu lọc gây ra tăng tương đối biểu hiện của các protein chất nền bởi các TB ống mà có thể tham gia vào quá trình xơ hóa tổ chức kẽ Yếu tố tăng trưởng TB gan truyền những thông tin hỗn hợp bằng cách tăng biểu hiện của fibronectin trong TB ống, do đó ức chế biểu hiện của các collagen α 1 III phù hợp với vai trò tạo tiền xơ

2.5 Hoạt hóa các thành phần bổ thể

Trong số những thành phần đặc biệt của protein niệu, các yếu tố bổ thể

từ máu có thể có hại, đặc biệt khi hoạt hóa bởi các TB ống lượn gần Các TB biểu mô ống thận có vẻ nhạy cảm nhất với tấn công lòng ống của C5b-9 do thiếu tương đối protein điều hòa bổ thể gắn màng như protein đồng yếu tố màng (CD46), CD55 và CD59 trên bề mặt lòng ống (apical surface), do đối lập với các type TB khác như các TB nội mô hoặc các TB lưu hành trong máu

mà thường xuyên tiếp xúc với bổ thể C3 là một yếu tố cơ bản để hoạt hóa bổ thể theo cả con đường cổ điển và thay thế dẫn tới tạo thành phức hợp tấn công màng C5b-9 Trong ống nghiệm, các TB ống lượn gần đã tiếp xúc với máu người hoạt hóa bổ thể bằng con đường thay thế, dẫn tới cố định phức hợp tấn công màng C5b9 trên bề mặt TB ống lượn gần Những sự kiện này kéo theo

biến đổi các TB cơ do đứt gãy hệ thống các sợi actin, tạo thành các lỗ thủng

và tiêu TB

Sản xuất các anion superoxide và H2O2 và tổng hợp các cytokin tiền viêm như IL-6 và tăng yếu tố hoại tử u α cũng được tăng lên Trong thận, protein bổ thể lắng đọng dọc theo bề mặt của lòng ống và được hấp thu bởi các TB ống lượn gần ở chuột có protein niệu quá nhiều, ở chuột bị cắt mất một phần thận, ở bệnh thận aminonucleoside Chuột thiếu hụt C6 mà bị cắt mất 5/6 thận có cải thiện đáng kể tổn thương ống kẽ thận cũng như chức năng, gợi ý điều trị để giảm phức hợp tấn công C5b-9 có thể giảm tiến triển bệnh và thuận lợi cho hồi phục chức năng độc lập với tổn thương cầu thận.Tích lũy bổ thể trong ống lượn gần kéo theo các TB đơn nhân thâm nhiễm tại chỗ đặc biệt ở vùng ống lượn gần bắt màu C3 Sự amid hóa C3 bởi ammonia trong bối cảnh chuyển hóa protein cao có thể cũng tham gia vào tạo thành phức hợp C5b-9 trong lòng ống và tạo thành yếu tố hoạt hóa TB đơn nhân Điều trị với ức chế men chuyển angiotensin ngoài việc giảm protein niệu, còn hạn chế cả tích lũy C3 và IgG trong ống thận và viêm tổ chức kẽ Những kết quả này gợi ý rằng để các bổ thể điều hòa phá hủy tổ chức kẽ thận, cần đòi hỏi một môi trường giàu protein trong nước tiểu, và theo lý thuyết nếu không có protein niệu, C5b-9 không có vai trò sinh bệnh mạnh như các chất điều hòa trong bệnh ống kẽ thận mạn tính ,

Nhu mô thận biểu hiện ít các receptor bổ thể (complement receptor – CR) bao gồm CR1, CR3 và CD88- mà các receptor này gắn trực tiếp với các protein

bổ thể xuất hiện trong dịch siêu lọc Không rõ kích thích các receptor bổ thể trên

TB ống thận có gây các hậu quả trên chức năng trong tiến triển bệnh thận Để hoạt hóa bổ thể ngoại sinh, TB biểu mô ống lượn gần tổng hợp một số lượng các thành phần bổ thể, bao gồm C3, C4, yếu tố B và C Do kết quả của tiếp xúc giữa

TB biểu mô ống nuôi cấy với protein toàn phần trong máu tại bề mặt lòng ống,

quá trình RNA truyền tin mã hóa C3 và quá trình sinh tổng hợp protein được điều hòa Bài tiết C3 ưu thế ở mặt đáy, là bằng chứng trong ống nghiệm về vai trò của bổ thể được tổng hợp tại chỗ trong tiến triển của phá hủy ống kẽ thận Thử nghiệm tách các phần của máu để xác định một hoặc nhiều chất chịu trách nhiệm cho những tác động như vậy trong khoảng trọng lượng phân tử từ 30-100 kDa Những phần này chứa các protein mà vượt qua hàng rào cầu thận trong tình trạng protein niệu, trong đó có transferrin Sau khi được cho vào ống nghiệm với transferrin, RNA truyền tin C3 được biểu hiện quá mức và kết quả là bài tiết C3

ở cả hai mặt (mặt quay vào lòng ống TB = apical và mặt đáy) đều tăng lên Mức

độ tương tự của điều hòa C3 xảy ra transferrin nghèo sắt, hoặc nghèo transferrin được sử dụng, chỉ ra rằng tổng hợp C3 trong TB ống lượn gần được điều hòa bởi transferrin; do đó phần protein hơn là phần sắt có thể giải thích cho các tác dụng được quan sát thấy Những phát hiện này chỉ ra vai trò mạnh mẽ của tổng hợp C3 trong thận trong tiến triển của bệnh thận và mối liên quan tương đối giữa tổng hợp tại chỗ so với các thành phần bổ thể được siêu lọc trong khởi phát viêm

và xơ Ở chuột thiếu hụt C3 có giảm đáng kể tích lũy trong tổ chức kẽ các marker F4/80 của TB đơn nhân, đại thực bào và TB mầm trong đáp ứng với protein quá tải Protein quá tải gây điều hòa RNA truyền tin mã hóa C3 trong toàn bộ thận

Cuối cùng, hoạt hóa bổ thể có thể điều hòa trực tiếp phản ứng MD của thận Tổng hợp tại chỗ C3 kích thích sự di chuyển của TB T qua hàng rào TB biểu mô ống thận, liên quan với thâm nhiễm TB T Đây là cơ sở của sử dụng chất ức chế TB lympho ví dụ mycophenolate mofetil trong kết hợp với điều trị giảm protein niệu để chống lại lắng đọng bổ thể trong bệnh không có cơ chế MD tiên phát

có thể trở thành kháng nguyên viêm thận bởi tác dụng như hapten.

2.6.1 Kháng nguyên từ TB thận và màng đáy ống thận

Kháng nguyên gây viêm ống kẽ thận là đích của kháng thể kháng màng đáy ống thận gây viêm ống kẽ thận ở người Nhuộm miễn dịch huỳnh quang máu bệnh nhân có viêm thận do kháng thể kháng màng đáy ống thận hoặc kháng thể đơn dòng đặc hiệu chống kháng nguyên ống kẽ thận phát hiện sự có mặt của kháng thể trong màng đáy ống lượn gần và ống lượn xa và bao Bowman Các đồng phân glycoprotein có trọng lượng phân tử từ 54-58 và từ 40-50 kDa được xác định như kháng nguyên viêm ống kẽ thận được xác định qua kháng thể chống màng đáy ống thận Những đồng phân này có ái lực đối với cả collagen type IV và laminin và có thể phục vụ cho ổn định màng đáy ống thận Kháng nguyên viêm ống kẽ thận được lập bản đồ trên nhiễm sắc thể 6p11.2-12, và DNA qui định bổ thể mã hóa kháng nguyên viêm ống kẽ thận

và đồng phân của chúng được nhân bản và được sắp xếp theo trình tự Biểu hiện đa hình thái của kháng nguyên viêm ống kẽ thận được nhận thấy trên người Sự vắng mặt của kháng nguyên viêm ống kẽ thận không làm xuất hiện suy chức năng thận, tuy nhiên sự vắng mặt này trong một số trường hợp hiếm gây bệnh kháng màng đáy ống thận sau ghép thận Glycoprotein Tamm-Horsfall cùng với kháng thể chống lại trực tiếp glycoprotein này, thường được quan sát thấy trong khoảng kẽ ở một số bệnh thận, bao gồm viêm kẽ

thận mạn tính và bệnh thận do trào ngược Những lắng đọng MD đó còn có thể được quan sát trong thực nghiệm khi ĐV được gây MD với protein này

Không có đủ bằng chứng tuy nhiên những lắng đọng bất thường của glycoprotein Tamm-Horsfall trong thận có một vai trò quan trọng trong quá trình viêm Thuốc, phức hợp thuốc – hapten hoặc cả hai có thể cũng trở thành kháng nguyên gây viêm thận Những kháng nguyên này vùng với các kháng thể nhận ra chúng, có thể hoặc tạo thành lắng đọng MD tại chỗ trong tổ chức

kẽ hoặc trôi như một phức hợp lưu hành trong máu Các thuốc bao gồm họ penicillin, cephalosporin và phenytoin Trong một số trường hợp, kháng thể chống lại trực tiếp các vi sinh vật có thể gắn với các epitop trên thành phần của tổ chức kẽ, ví dụ kháng thể chống lại streptococcus phản ứng chéo với collagen type IV Một số kháng thể kháng DNA phản ứng với laminin và heparin sulfate trong chất nền ngoài TB

2.6.2 Biểu hiện kháng nguyên nội sinh và ngoại sinh của các TB ống thận

TB T nhận diện các kháng nguyên lạ chỉ khi chúng được tiêu hóa thành các mảnh nhỏ và biểu hiện trên bề mặt của các TB biểu hiện kháng nguyên gắn với phân tử phức hợp hòa hợp hòa hợp tổ chức (MHC) Sự nhận diện của phức hợp hai phân tử trên bề mặt TB biểu hiện kháng nguyên dẫn tới hoạt hóa

TB T TB T CD4+ nhận diện kháng nguyên ngoại sinh trên TB trình diện kháng nguyên, sau khi xử lý và trình diện các kháng nguyên đó cùng với phân

tử phức hợp hòa hợp tổ chức class II Ngược lại, TB T CD8+ nhận diện kháng nguyên tổng hợp bởi TB trình diện kháng nguyên cùng với phân tử phức hợp hòa hợp tổ chức class I Các TB trình diện kháng nguyên biểu hiện các kháng nguyên mà chúng sở hữu dẫn tới hoạt hóa các TB T Quá trình hoạt hóa này được tối ưu hóa bởi tương tác TB – TB liên quan các phân tử đồng kích thích trên bề mặt TB và các ligand của chúng Nhìn chung, sự nhận diện các phân

tử phức hợp hòa hợp tổ chức class II bởi TB T CD4+ gây ra sự tăng sinh và

biểu hiện cytokine bởi các TB này TB biểu mô ống thận được nuôi cấy có khả năng xử lý và trình diện các protein ngoại sinh và protein của chính nó tới

TB lympho T Ngoài việc xử lý các peptide mang tính MD mạnh, các TB ống lượn gần còn được tiếp xúc với các cytokin tiền viêm trọng lượng phân tử thấp như interferon- γ , interleukin-1,và yếu tố hoại tử u α Những TB đó còn tiếp xúc với các cytokine tiết ra bởi các TB MD thâm nhiễm trong khoảng kẽ Cuối cùng, khả năng các TB biểu mô thận biểu hiện kháng nguyên hoặc sử dụng như một đích của TB T CD8+ phụ thuộc vào môi trường cytokine và vào hiệu quả của các chất điều hòa tiền viêm hoặc chống viêm Các cytokin tiền viêm sẽ tăng biểu hiện các phân tử phức hợp hòa hợp tổ chức class II trên

TB biểu mô Biểu hiện của các phân tử như vậy quan sát được trong ít hơn 5% TB biểu mô ống thận ở thận bình thường, nhưng tăng đáng kể trong viêm thận kẽ Song song với quá trình điều hòa đòi hỏi sự có mặt của các phân tử hòa hợp tổ chức class II, các TB ống thận còn cần tăng biểu hiện của các phân

tử đồng kích thích cần thiết cho quá trình hoạt hóa hoàn toàn của TB T Tương tác của các cặp phân tử đồng kích thích (gồm có receptor TB T và ligand của TB trình diện kháng nguyên) có thể gây ra hoặc hoạt hóa hoặc ức chế phản ứng MD Nhiều receptor trên TB T là thành viên của đại gia đình immunoglobuline, bao gồm CD28, CTLA-4, inducible costimulator (ICOS),

và chết theo chương trình (programmed death-1 = PD-1) Ligand cho các receptor này là thành viên của gia đình B7 Cytokin tiền viêm có thể gây ra biểu hiện của cả B7.1 và B7.2 trên TB biểu mô ống thận TB biểu mô ống thận còn có thể biểu hiện các phân tử khác như CD40, ICAM-1, VCAM-1, và ICOS-L là các phân tử liên quan hoạt hóa TB T Trong bệnh thận mạn tính do protein niệu, điều trị với kháng thể đơn dòng trực tiếp gắn với ligand CD40 bảo vệ chống lại tổn thương cấu trúc và chức năng của thận Mặt khác, biểu hiện PD-L1 trên TB ống thận, receptor nhận PD-1 có thể có hiệu quả ức chế

trên tăng sinh TB T hoặc trên chức năng TB T hoặc cả hai Trên mẫu sinh thiết thận ở bệnh nhân bệnh thận IgA, viêm thận kẽ hoặc viêm thận lupus, các

TB ống thận bắt màu với B7-H1 (PD-L1), gợi ý biểu hiện của các yếu tố đồng kích thích cũng được tăng lên trong cơ thể sống

2.7 Thâm nhiễm TB

Đáp ứng MD qua điều hòa TB có liên quan trong cơ chế bệnh sinh của viêm thận kẽ trong cả ống nghiệm (chuyển dạng lymphoblast) và trong cơ thể sống (tăng nhạy cảm type trì hoãn = delayed type hypersensitivity) Viêm tổ chức ống kẽ thận có thể bắt nguồn từ kích thích có kháng nguyên đặc hiệu, cũng có thể xảy ra không có kích thích kháng nguyên Thâm nhiễm tổ chức kẽ trong tất cả các bệnh thận mạn tính ở người bao gồm một số lượng các TB khác nhau như đại thực bào và TB T CD4+ và CD8+, và các TB T chiếm ưu thế trong đó chủ yếu là các TB T CD4+ Viêm tổ chức kẽ do thuốc điển hình bởi phản ứng MD tăng nhạy cảm type trì hoãn (delayed type hypersensitivity responses) Các TB T chiếm ưu thế có thể bị biến đổi bởi điều trị MD trước khi sinh thiết hoặc bởi giai đoạn bệnh tại thời điểm sinh thiết Corticosteroid

có thể tiêu diệt đáng kể số lượng TB lympho quan sát được trong viêm thận

kẽ Trên mô hình thực nghiệm trên ĐV phát hiện ra vai trò quan trọng của đại thực bào trong khởi phát và tiến triển tổn thương viêm của BTMT Phá hủy trực tiếp các TB còn lại gây ra do sự tạo thành các đại thực bào dưới tác dụng của các cytokin tiền viêm, các yếu tố bổ thể, các nitric oxide Các đại thực bào có thể còn ảnh hưởng lên các chất nền và mạch máu thông qua biểu hiện của metalloproteinases và các peptid hoạt mạch Ở ĐV, điều trị với kháng thể đơn dòng trực tiếp chống lại CD11b/CD18 integrin được biểu hiện trực tiếp trên đại thực bào, có tác dụng phá hủy các đại thực bào ở vùng vỏ thận trong bệnh thận do Adriamycin và giảm tổn thương cấu trúc và chức năng nếu ĐV được điều trị dự phòng trước khi sử dụng Adriamycin Đại thực bào có thể

còn đóng một vai trò có lợi trong tổn thương thận kẽ Chúng được sử dụng như marker của lui bệnh hoặc đóng vai trò chống xơ được ghi nhận ở thí nghiệm trên chuột Rõ ràng là đại thực bào ở tổ chức kẽ trong nhiều mô hình tổn thương tổ chức kẽ có sự đồng nhất về kiểu hình và chức năng Trong tất

cả các trường hợp, TB lympho B và T được biểu hiện với đại thực bào ở các mức độ khác nhau Viêm thận kẽ qua trung gian MD có thể là một bệnh tự miễn.Thực chất, thành phần của thâm nhiễm tổ chức kẽ rất giống nhau cho dù nguyên nhân ban đầu của tổn thương có thể là thiếu máu mạn tính do hẹp ĐM thận trên thận duy nhất, hay viêm thận ống kẽ thận tự miễn, hay ngộ độc cyclosporin, hoặc quá tải protein niệu Có thể đáp ứng MD với các kháng nguyên mới biểu hiện trên các TB kẽ bị phá hủy bởi thiếu máu hoặc ngộ độc

là con đường phổ biến cuối cùng của các tổn thương kẽ này

Các protein shock nhiệt (Heat shock proteins), có thể được tạo ra trong phản ứng của một số các stress TB, có thể được nhận diện bởi các TB

T Protein shock nhiệt Hsp70 được biểu hiện trong ống thận sau khi tiếp xúc mạn tính với cadmium chloride ở chuột TB T thâm nhiễm trong khoảng kẽ phản ứng với Hsp70 và có thể gây ra viêm thận kẽ ở ĐV điều trị với cadmium chloride, gợi ý cơ chế toàn thân gây ra bệnh thận do ngộ độc có thể gây tổn thương mạn tính thống qua đáp ứng MD kháng nguyên đặc hiệu Trên mô hình cắt thận, thâm nhiễm tổ chức kẽ bởi các đại thực bào và lympho bào có tương quan với các thông số chức năng của suy thận, và cải thiện các thông

số này nhờ điều trị chất ức chế miễn dịch; phát hiện này chỉ ra tầm quan trọng của tổn thương do trung gian MD trong tiến triển bệnh kẽ thận quan sát được trong thể không MD của bệnh kẽ thận tiên phát

Bức tranh mô học của bệnh kẽ thận ở người có thể thay đổi từ viêm thận kẽ dạng hạt có thâm nhiễm mạnh TB tới thâm nhiễm thưa thớt với thay đổi vi thể trong TB Mặc dù sự đa dạng có thể phản ánh các giai đoạn khác

nhau của tổn thương qua trung gian MD hoặc các kháng nguyên đích khác nhau, nó còn có thể phản ánh hoạt động sinh học của các chất do TB T hoạt hóa tiết ra Một số tổn thương tổ chức kẽ trên thử nghiệm có mô bệnh học tương tự với phản ứng tăng nhạy cảm type trì hoãn ở da Loại tổn thương này thường quan sát thấy trên bệnh kháng màng đáy ống thận trên thực nghiệm, trong đó khoảng kẽ có xâm nhập các TB đơn nhân Mặc dù tổn thương kẽ có thể gây ra do các dòng TB T, kết quả tổn hại tổ chức kẽ và TB ống thận là kết quả cuối cùng của tương tác giữa nhiều loại TB Hoạt động gây độc của dòng

TB T phản ứng kháng nguyên thận có thể được giải thích cho sự phá hủy TB ống thận và cuối cùng là teo ống thận Dòng TB T độc nuôi cấy mà biểu hiện protein pore-forming (tương tự như perforin) và serine esterase granzymes

gây ra viêm thận kẽ sau khi được điều trị adoptive transfer (nuôi cấy TB T

của bệnh nhân trong ống nghiệm sau đó nuôi cấy các TB T này trở lại bệnh nhân, dòng trong điều trị ung thư hoặc bệnh nhiễm trùng), và các biện pháp

mà giảm sự biểu hiện của các chất điều hòa gây loại bỏ khả năng gây viêm tổ chức kẽ của các TB T Cuối cùng, có sự đa dạng chức năng trong số các TB T CD4+, và trong đó có nhiều dưới nhóm có tác dụng tiêu hủy hơn là khởi phát hoặc tăng phản ứng MD Ví dụ đặc trưng nhất của dưới nhóm có tác dụng ức chế là TB T điều hòa CD4+ CD25+, đóng một vai trò hoạt hóa quá trình giảm phản ứng tự miễn bệnh lý Fontenot và cộng sự gợi ý rằng biểu hiện Foxp3 không kể đến biểu hiện của CD25, phản ánh sự có mặt của TB T điều hòa TB

T điều hòa CD4+ CD25+ hủy tăng sinh TB T trong ống nghiệm nhưng còn có khả năng hủy phản ứng MD đối với các tự kháng nguyên và kháng nguyên cùng loài, các kháng nguyên u, và các kháng nguyên nhiễm trùng trong cơ thể sống Hoạt động điều hòa của các TB này được kiểm tra trong mô hình bệnh thận do Adriamycin, trong đó chuột có suy giảm MD nặng đi kèm nhận được

TB T CD4 + CD25+ tái tạo, gây giảm đáng kể xơ hóa cầu thận, tổn thương ống thận và lan rộng khoảng kẽ ,

2.8 Xơ tổ chức kẽ do thiếu oxy mạn tính

Một trong số các yếu tố tham gia quan trọng nhất tới sự phát triển xơ ống kẽ thận là thiếu oxy mạn tính Sản xuất angiotensin II và ức chế sản xuất nitric oxide là cơ sở của co mạch mạn tính dẫn tới thiếu oxi mô gây kích thích các TB chuyển tiếp từ nội mô tới trung mô (endothelial-to-mesenchymal transition = EMT) Trong ống nghiệm, thiếu oxi gây tăng sinh các fibroblast

và sản xuất chất nền của các TB biểu mô ống thận Nghiên cứu trên ĐV và thận người phát hiện mất các mạch máu quanh ông thận ở những vùng ống kẽ thận xơ hóa Hơn nữa, do kích thước của khoảng kẽ quyết định độ rộng của khoảng cách giữa các mao mạch quanh ống thận và TB ống thận, xơ tổ chức

kẽ có thể làm nặng hơn thiếu cung cấp oxi ống thận Sự giảm dòng máu mao mạch nuôi tổ chức kẽ dẫn tới thiếu máu ống thận một cách trầm trọng, là cơ

sở của teo và mất ống thận Dưới những điều kiện này, các ống thận còn lại sẽ phải làm việc tăng cường và tăng tiêu thụ oxi, càng làm nặng thêm tình trạng thiếu oxi chung ,

thận khi đánh giá nguyên nhân đái máu hoặc protein niệu Ở một số nghiên cứu với suy thận cấp, khoảng 5% tới 15% có viêm kẽ thận cấp

3.1 Nguyên nhân viêm kẽ thận cấp

Các nguyên nhân hay gặp nhất là ba nhóm nguyên nhân: thuốc, nhiễm trùng và tổn thương kẽ tự miễn (bảng 1)

Bảng 1 Các yếu tố nguy cơ gây viêm thận kẽ cấp

 Thuốc

Danh sách thuốc liên quan đến gây viêm kẽ thận cấp còn đang tiếp tục dài ra Thuốc hay được nhận ra trong nhóm nguyên nhân là vì tăng sinh thiết thận và đặc trưng của biểu hiện lâm sàng Kháng sinh được phát hiện ra là

nguyên nhân đã từ lâu và vẫn còn là nguyên nhân chính của nhóm độc thận do thuốc gây suy thận cấp và bệnh ống kẽ thận, chiếm 1/3 số trường hợp viêm kẽ thận cấp liên quan thuốc Bệnh ống kẽ thận hay gặp nhất với kháng sinh β-lactam (bao gồm cephalosporin), nhưng cũng có thể gặp với các kháng sinh khác (sulfonamides, rifampin, vancomycin, ciprofloxacin, clarithromycin và telethromycin).

Hai yếu tố khiến kháng sinh gây độc thận nhiều hơn các nhóm nguyên nhân khác Thứ nhất, nhiều kháng sinh được dùng phối hợp hậu quả là tác dụng độc của một thuốc có thể làm nặng hơn tác dụng độc của thuốc còn lại,

ví dụ như sử dụng aminoglycoside phối hợp với thuốc chống viêm không steroid Thứ hai, phần lớn các kháng sinh được thải ra khỏi cơ thể qua thận,

do đó nồng độ của các thuốc này tăng lên trong trường hợp suy thận, từ đó càng làm tăng thêm tính độc vốn có của thuốc, hoặc càng làm tăng thêm tính độc của thuốc được sử dụng đồng thời Phản ứng chéo giữa penicillin và cephalosporin cũng là phù hợp với những giải thích trên, tuy nhiên hiếm xảy

ra hơn

Khoảng 1-5% bệnh nhân có tiếp xúc với thuốc chống viêm không steroid có phát triển các hội chứng độc thận khác nhau Mặc dù tỉ lệ tương đối thấp chưa ở mức báo động, việc sử dụng rộng rãi thuốc giảm đau, chống viêm

và hạ sốt gợi ý một số lượng lớn khổng lồ người có nguy cơ suy thận Ví dụ, khoảng 1 trong 7 bệnh nhân có bệnh khớp có xu hướng sử dụng các thuốc giảm đau chống viêm, và khoảng 1 trong 5 (trong số 50 triệu dân) của nước

Mỹ sử dụng thuốc chống viêm không steroid vì các lý do khác Do đó, có khả năng ước tính rằng một số loại bất thường thận có xu hướng phát triển từ 500.000 đến 2,5 triệu dân tiếp xúc thuốc chống viêm không steroid ở Mỹ một cách thường xuyên hoặc thỉnh thoảng trong 1 năm Và trong số 20% của số bệnh nhân sử dụng thuốc chống viêm không steroid, khả năng độc thận sẽ

tăng lên do tình trạng giảm thể tích, do tống máu của tim giảm hoặc do các nguyên nhân khác gây giảm tưới máu thận

Kết hợp của viêm thận kẽ với mức độ protein niệu trung bình hoặc nặng và bệnh cầu thận thay đổi tối thiểu được quan sát thấy một cách đặc trưng ở ít hơn 0,2/1000 bệnh nhân sử dụng thuốc chống viêm không steroid Suy thận tồn tại trước đó không có vẻ là một yếu tố Tuổi cao là một yếu tố nguy cơ, và mối liên hệ này có thể phản ánh một cách đơn giản xu hướng sử dụng rộng rãi thuốc chống viêm không steroid ở người cao tuổi Về cơ bản tất

cả các thuốc chống viêm không steroid được ghi nhận gây hội chứng thận hư Khởi phát của protein niệu kết hợp với viêm thận kẽ xảy ra sau vài ngày hoặc vài tháng (dao động 0,5-18 tháng) sử dụng thuốc chống viêm không steroid Tổn thương viêm thận kẽ có thể là hậu quả của tác dụng độc của thuốc chống viêm không steroid trên hệ MD do ức chế cyclooxygenase - chất gây chuyển hóa acid arachidonic, tạo điều kiện thuận lợi cho con đường lipoxygenase thay thế, do đó tăng sản phẩm tiền viêm của bạch cầu là epoxyeicosanoids, và

hydroxyeicosanoids Tuy nhiên, một số trường hợp bệnh kẽ thận liên quan thuốc chống viêm không steroid có thể thực chất là do phản ứng dị ứng, được gợi ý bởi sự có mặt của bạch cầu ưa acid hoặc các biểu hiện khác của tăng mẫn cảm qua trung gian IgE Yếu tố nguy cơ cho thể bệnh thận do thuốc chống viêm không steroid chưa được biết rõ , ,

 Nhiễm trùng

Viêm kẽ thận cấp liên quan với nhiễm trùng thận tiên phát như viêm bể thận cấp do vi khuẩn, lao thận, viêm thận do nấm Nhiễm trùng Streptococcus leptospirosis, cryptococcosis, legionellosis, histoplasmosis, và virus như cytomegalo virus, hantavirus và Epstein – Barr virus là những nguy cơ cổ điển của viêm thận kẽ Quá trình bệnh học trong thận có thể được gây ra bởi nhiễm trùng toàn thân hoặc có thể liên quan với các thuốc sử dụng trong điều

trị nhiễm trùng Ví dụ HIV có thể tự bản thân virus gây viêm kẽ thận cấp, hoặc có thể do hậu quả của nhiễm trùng cơ hội hoặc sử dụng thuốc điều trị như indinavir, sulfonamide Mặt khác, một số tác giả gợi ý rằng giảm khả năng MD qua trung gian TB có thể làm giảm sự phát triển của viêm kẽ thận cấp ,

 Bệnh tự miễn tiên phát

Bệnh MD như bệnh Behçet, hội chứng Sjogren, sarcoidos, lupus ban

đỏ hệ thống hoặc viêm mao mạch có thể cũng gây bệnh kẽ thận Viêm thận kháng màng đáy ống thận đôi khi biểu hiện trong mối liên quan với bệnh thận màng, đặc trưng bởi ưu thế ở nam giới, khởi phát trong giai đoạn sớm của thời niên thiếu, đái máu vi thể và protein niệu ngưỡng thận hư Thêm nữa, bệnh nhân biểu hiện suy ống thận (hội chứng Fanconi hoàn toàn hoặc không hoàn toàn), kháng thể kháng màng đáy ống thận lưu hành trong máu,

và tiến triển đến BTMT giai đoạn cuối Kháng thể kháng màng đáy ống thận lưu hành trong những bệnh nhân này phản ứng với màng đáy ống thận ở ống lượn gần và không phản ứng với màng đáy cầu thận, do gắn với kháng nguyên ống thận Cơ chế chính xác của sự kết hợp giữa lắng đọng phức hợp

MD trong cầu thận và sự tạo thành kháng thể chống lại kháng nguyên ống kẽ thận tiên phát vẫn còn chưa rõ Kháng nguyên ống kẽ thận dạng hòa tan gắn với kháng thể tương ứng có thể tham gia vào sự tạo thành phức hợp MD trong tổn thương cầu thận Tuy nhiên, kháng nguyên ống kẽ thận chưa được phát hiện trong lắng đọng phức hợp MD Các trường hợp trong đó bệnh thận màng có trước viêm thận do kháng màng đáy ống thận gợi ý kháng thể kháng màng đáy ống thận được tạo thành do kháng nguyên ống kẽ thận được thay đổi bởi 1 số thành phần hoặc do tiếp xúc với enzyme có mặt do hậu quả của protein niệu nhiều

Vai trò của HLA trong tiến triển của các rối loạn tự kháng thể này cũng được đề cập Năm 1975, Dobrin và cộng sự lần đầu mô tả một hội chứng đặc trưng bởi viêm màng bồ đào trước, u hạt tủy xương, tăng gammaglobulin máu, tăng máu lắng và suy thận cấp với đặc điểm mô học của viêm thận kẽ gây ra bởi một số lượng lớn các TB viêm kẽ thận trong đó có bạch cầu ưa acid Hội chứng này được gọi là hội chứng TINU Hội chứng TINU ở người trưởng thành ở nữ nhiều hơn nam (3:1), xảy ra mang tính chất gia đình gợi ý ảnh hưởng của di truyền có thể đóng vai trò trong bệnh sinh Mối liên quan giữa hội chứng TINU và tần suất của HLA-DR6 được ghi nhận là có ý nghĩa Viêm màng bồ đào trước có thể có trước, hoặc xảy ra đồng thời, hoặc theo sau bệnh thận Bệnh nhân thường phải chịu đựng các vấn đề giảm cân, thiếu

máu và tăng tốc độ lắng máu Mặc dù liên quan với nhiễm trùng Chlamydia

và Mycoplasma được gợi ý, nguyên nhân vẫn còn chưa rõ Hội chứng có vẻ được điều hòa qua cơ chế MD với tăng sinh TB T trong thận Điều trị steroid kéo dài thường dẫn tới cải thiện ở cả chức năng thận và viêm màng bồ đào mặc dù có thể tái phát sau này ,

ống thận U hạt có thể xảy ra trong tổ chức kẽ nhưng viêm mao mạch ít gặp Tăng chất nền theo sau là tạo xơ phá hủy có thể xuất hiện ở tuần thứ 2 của viêm cấp Miễn dịch huỳnh quang hoặc nhuộm immunoperoxidase có thể cho thấy, không bổ thể hoặc immunoglobuline; có phức hợp MD đôi khi đi cùng

bổ thể dọc màng đáy ống thận; hoặc có lắng đọng IgG dạng dải và bổ thể trên màng đáy ống thận Do đó, các phát hiện mô bệnh học chỉ ra phản ứng tăng nhạy cảm type trì hoãn qua trung gian TB chống lại TB ống thận hoặc cấu trúc kẽ gần đó Tuy nhiên, gốc dimethoxy phenyl penicilloyl có thể gắn với màng đáy ống thận như một hapten trong viêm thận liên quan β-lactam, và kháng thể chống lại sự kết hợp này có thể xuất hiện Trong viêm kẽ thận cấp trong bệnh cầu thận tổn thương tối thiểu do thuốc chống viêm không steroid, chất tiết trong viêm tổ chức kẽ tương tự như trong viêm kẽ thận dị ứng cấp ngoại trừ TB T độc là ưu thế và bạch cầu ưa acid không hay gặp ,

3.3 Đặc điểm lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng bao gồm cả biểu hiện tại chỗ và toàn thân của viêm cấp ở thận Bệnh nhân viêm kẽ thận cấp điển hình có hội chứng không đặc hiệu của suy giảm chức năng thận khởi phát cấp hoặc bán cấp, bao gồm thiểu niệu, chán ăn, chóng mặt hoặc buồn nôn và nôn Đặc điểm lâm sàng có thể từ tăng creatinine hoặc ure máu, bất thường cặn nước tiểu không triệu chứng tới hội chứng tăng nhạy cảm toàn thân với sốt, nổi ban, tăng bạch cầu ưa acid và suy thận thể thiểu niệu Tam chứng điển hình gồm sốt nhẹ, ban da và đau khớp được mô tả đầu tiên ở viêm kẽ thận cấp do methicillin, nhưng chỉ trong 1/3 số

ca Gần đây, tam chứng này xuất hiện trong 10% số ca theo một nghiên cứu phân tích gộp trên 128 bệnh nhân viêm kẽ thận cấp Tuy nhiên, những phát hiện này rất khác so với những nghiên cứu trước đây khi mà đặc điểm dị ứng hay gặp hơn HA thường không cao ngoại trừ trong suy thận thiểu niệu Bệnh nhân không có thiểu niệu có bài tiết muối nhiều hơn 1g/ngày và thường có