hệ thần kinh thực vật

Sợi thần kinh Hệ giao cảm: một sợi tiền hạch thường tiếp nối với khoảng 20 sợi hậu hạch cho nên khi kích thích giao cảm, ảnh hưởng thường lan rộng.. Hệ phó giao cảm: một sợi tiền hạch th

Môc tiªu häc tËp : Sau khi häc xong bµi nµy, sinh viªn cã kh¶ năng:

1 Ph©n biÖt ®­îc vÒ gi¶i phÉu, sinh lý vµ

dưîc lý c¸c hÖ giao c¶m, phã giao c¶m,

adrenergic, cholinergic

2 Ph©n biÖt ®­îc c¸c t¸c dông sinh lý cña

hÖ M - N- cholinergic

•  Hệ thần kinh là một hệ cơ quan phân hóa cao nhất trong cơ thể người, ở dưới dạng ống và mạng lưới đi khắp cơ thể, được cấu tạo bởi một loại mô chuyên biệt là mô thần kinh, gồm các tế bào thần kinh — nơ-ron và các tế bào thần kinh đệm

•  Hệ thần kinh chia làm hai bộ phận

•  Hệ thần kinh Trung Ương (não, tủy sống)

•  Hệ thần kinh Ngoại Biên

•  Hệ thần kinh được chia thành

•  Hệ thần kinh vận động (Somatic nervous system)

•  Hệ thần kinh thực vật (Autonomic nervous system)

HÖ giao c¶m

HÖ phã giao c¶m

HÖ phã giao c¶m

Hệ giao cảm có 3 nhóm hạch:

•  Chuỗi hạch cạnh cột sống nằm hai bên cột sống

•  Nhóm hạch trước cột sống, gồm hạch tạng, hạch mạc treo và hạch hạ vị, đều nằm trong ổ bụng

•  Nhóm hạch tận cùng gồm những hạch nằm cạnh trực tràng và bàng quang

Hệ phó giao cảm: các hạch nằm ngay cạnh hoặc ngay trong thành cơ quan

Sợi thần kinh


Hệ giao cảm: một sợi tiền hạch thường tiếp nối với khoảng 20 sợi hậu hạch cho nên khi kích thích giao cảm, ảnh hưởng thường lan rộng

Hệ phó giao cảm: một sợi tiền hạch thường chỉ tiếp nối với một sợi hậu hạch, cho nên xung

tác thần kinh thường khu trú hơn so với xung tác giao cảm Vì hạch nằm ngay cạnh cơ

quan, cho nên các sợi hậu hạch phó giao cảm rất ngắn

III, VII, IX, X và rễ cùng 2,3,4

×   Sợi hậu hạch

×   Hạch

Sinap và chất dẫn truyền thần kinh

•  Khi kích thích các dây thần kinh (trung ương và thực vật) thì ở đầu mút của các dây đó sẽ tiết ra những chất hóa học làm trung gian cho sự dẫn truyền giữa các dây tiền hạch với hậu hạch, hoặc giữa dây thần kinh với các cơ quan thu nhận Chất hóa học làm trung gian cho sự dẫn truyền đó gọi là chất dẫn truyền thần kinh

•  Hệ thống thần kinh của người có hàng chục tỷ nơron Sự thông tin giữa các nơron đó cũng dựa vào các chất dẫn truyền thần kinh Các thuốc ảnh hưởng đến chức phận thần kinh thường là thông qua các chất dẫn truyền thần kinh đó

•  Chất dẫn truyền thần kinh ở hạch giao cảm, phó giao cảm và hậu hạch phó giao cảm đều là acetylcholin, còn ở hậu hạch giao cảm là noradrenalin, adrenalin và dopamin (gọi chung là catecholamin) Các chất dẫn truyền thần kinh tác động đến màng sau xinap làm thay đổi tính thấm của màng với ion Na+, K+ hoặc Cl-

do đó gây ra hiện tượng biến cực (khử cực hoặc ưu cực hóa) Ion Ca ++ đóng vai trò quan trọng trong sự giải phóng chất dẫn truyền thần kinh

Hoá chất trung gian dẫn truyền tk

C¸c chÊt dÉn truyÒn kh¸c

Ngoµi acetylcholin (ACh) vµ noradrenalin (NA), cßn cã nh÷ng chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh (neurotransmitters) kh¸c cïng ®­îc gi¶i phãng vµ cã thÓ cã vai trß nh­ chÊt cïng dÉn truyÒn (cotransmitters), chÊt

®iÒu biÕn thÇn kinh (neuromodulators) hoÆc chÝnh nã còng lµ chÊt dÉn truyÒn (transmitters)

Các chất dẫn truyền khác

Trong các sợi thần kinh, trong hạch thần kinh thực vật hoặc trong các cấu trúc do hệ thần kinh thực vật chi phối một loạt các peptid sau: enkephalin, chất P, somatostatin, hormon giải phóng gonadotropin, cholecystokinin, vasoactive intestinal peptide (VIP), neuropeptid Y (NPY)

Vai trò dẫn truyền của ATP, VIP và NPY trong hệ thần kinh thực vật dường như đã được coi là những chất điều biến tác dụng của NA và ACh Như vậy, bên cạnh hệ thần kinh thực vật với sự dẫn truyền bằng ACh và NA còn tồn tại một hệ thống dẫn truyền khác được gọi

[Nonadrenergic, non cholinergic (NANC) transmission]

Nitric oxyd cũng là một chất dẫn truyền của hệ NANC có tác dụng làm giãn mạch, giãn phế quản Nitric oxyd có ở nội mô thành mạch, khi

được giải phóng sẽ hoạt hóa guanylyl cyclase, làm tăng tổng hợp GMPv, gây giãn cơ trơn thành mạch

Các chất dẫn truyền khác

Các chất dẫn truyền thần kinh được tổng hợp ngay tại tế bào thần kinh, sau đó được lưu trữ dưới thể phức hợp trong các hạt đặc biệt nằm ở ngọn dây thần kinh để tránh bị phá huỷ

Dưới tác dụng của những luồng xung tác thần kinh, từ các hạt dự trữ đó, chất dẫn truyền thần kinh được giảI phóng ra dưới dạng tự do, có hoạt tính để tác động tới các receptor

Sau đó chúng được thu hồi lại vào chính các ngọn dây thần kinh vừa giải phóng ra, hoặc bị phá huỷ rất nhanh bởi các enzym đặc biệt

Acetylcholin bị cholinesterase thuỷ phân, còn noradrenalin và adrenalin thì bị oxy hóa và khử amin bởi catechol - oxy- methyl - transferase (COMT) và mono - amin- oxydase (MAO)

Chức phận sinh lý


Chức phận sinh lý của hai hệ giao cảm và phó giao cảm trên các cơ quan nói chung

là đối kháng nhau

+ + -­‐

Phân loại theo dược lý

Những thuốc có tác dụng giống như tác dụng kích thích giao cảm được gọi là thuốc cường giao cảm (sympathicomimetic), còn những thuốc có tác dụng giống như kích thích phó giao cảm được gọi là thuốc cường phó giao cảm (para - sympathicomimetic )

Thuốc nào có tác dụng kìm hãm tác dụng của giao cảm hay phó giao cảm thì gọi là huỷ

giao cảm (sympathicolytic) hay huỷ phó giao cảm (parasympathicolytic)

Hoạt động của thần kinh là nhờ ở những chất trung gian hóa học, cho nên cách phân loại và gọi tên theo giải phẫu và sinh lý không nói lên được đầy

đủ và chính xác tác dụng của thuốc Vì vậy, một cách hợp lý hơn cả, đứng về phương diện dược lý,

ta chia hệ thần kinh thực vật thành 2 hệ:

•  hệ phản ứng với acetylcholin, gọi là hệ cholinergic (gồm các hạch giao cảm, phó giao cảm; hậu hạch phó giao cảm; bản vận động cơ vân; một số vùng trên thần kinh trung ương)

•  hệ phản ứng với adrenalin, gọi là hệ adrenergic (chỉ gồm hậu hạch giao cảm)

Hệ cholinergic

Các receptor của hệ cholinergic còn được chia làm 2 loại:

•  Hệ M (muscarin): Loại nhận các dây hậu hạch (ví dụ

tim, các cơ trơn và tuyến ngoại tiết) còn bị kích thích bởi muscarin và bị ngừng hãm bởi atropin, nên được gọi là hệ cảm thụ với muscarin (hay hệ M)

•  Hệ N (nicotin) Loại nhận dây tiền hạch còn bị

kích thích bởi nicotin, nên còn được gọi là hệ cảm thụ với nicotin, hệ này phức tạp, bao gồm các hạch giao cảm và phó giao cảm, tuỷ thượng thận, xoang động mạch cảnh (bị ngừng hãm bởi hexametoni), và bản vận động cơ vân thuộc hệ thần kinh trung ương (bị ngừng hãm bởi d - tubocurarin)

HÖ adrenergic

C¸c receptor cña hÖ adrenergic ®­îc chia lµm 2 lo¹i: alpha (α ) vµ beta ( β)

•  Ng¨n c¶n thu håi chÊt dÉn truyÒn thÇn

kinh vÒ ngän d©y thÇn kinh

•  KÝch thÝch trùc tiÕp c¸c receptor

Cơ chế tác động

Các thuốc ức chế có thể là:

•  Ngăn cản tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh

•  Ngăn cản giải phóng chất dẫn truyền thần kinh

•  Phong toả tại receptor

80 SECTION II Autonomic Drugs

The nervous system has several properties in common with the

endocrine system, which is the other major system for control of

body function These include high-level integration in the brain,

the ability to influence processes in distant regions of the body,

and extensive use of negative feedback Both systems use

chemi-cals for the transmission of information In the nervous system,

chemical transmission occurs between nerve cells and between

nerve cells and their effector cells Chemical transmission takes

place through the release of small amounts of transmitter

sub-stances from the nerve terminals into the synaptic cleft The

trans-mitter crosses the cleft by diffusion and activates or inhibits the

postsynaptic cell by binding to a specialized receptor molecule In

a few cases, retrograde transmission may occur from the

postsyn-aptic cell to the presynpostsyn-aptic neuron terminal and modify its

sub-sequent activity

By using drugs that mimic or block the actions of chemical

transmitters, we can selectively modify many autonomic functions

These functions involve a variety of effector tissues, including cardiac muscle, smooth muscle, vascular endothelium, exocrine glands, and presynaptic nerve terminals Autonomic drugs are use- ful in many clinical conditions Unfortunately, a very large num- ber of drugs used for other purposes have unwanted effects on autonomic function (see Case Study)

ANATOMY OF THE AUTONOMIC NERVOUS SYSTEM

The ANS lends itself to division on anatomic grounds into two

major portions: the sympathetic (thoracolumbar) division and the parasympathetic (craniosacral) division ( Figure 6–1 ) Neurons in

both divisions originate in nuclei within the CNS and give rise to preganglionic efferent fibers that exit from the brain stem or spinal cord and terminate in motor ganglia The sympathetic preganglionic

Medulla

D

D1Spinal cord

ACh

ACh

ACh ACh

FIGURE 6–1 Schematic diagram comparing some anatomic and neurotransmitter features of autonomic and somatic motor nerves Only

the primary transmitter substances are shown Parasympathetic ganglia are not shown because most are in or near the wall of the organ

innervated Cholinergic nerves are shown in blue; noradrenergic in red; and dopaminergic in green Note that some sympathetic postganglionic

fibers release acetylcholine or dopamine rather than norepinephrine The adrenal medulla, a modified sympathetic ganglion, receives sympathetic

preganglionic fibers and releases epinephrine and norepinephrine into the blood ACh, acetylcholine; D, dopamine; Epi, epinephrine; M,

muscarinic receptors; N, nicotinic receptors; NE, norepinephrine

006-Katzung_Ch006_p079-096.indd 80 9/21/11 11:55:18 AM

CHAPTER 6 Introduction to Autonomic Pharmacology 83

receptors

Na+

Ca2+

Calciumchannel

Choline

Axon

Nerve terminal

P ostsynaptic cell

ACh ATP, P

VAMPs

SNAPs

Otherreceptors

Presynapticreceptors

Hemicholiniums

receptor

Hetero-Vesamicol

Acetylcholineautoreceptor

CholineAcetate

Cholinoceptors

Botulinumtoxin

ACh

CHT

H+

ACh ATP, P

Vesicles are concentrated on the inner surface of the nerve terminal facing the synapse through the interaction of so-called SNARE proteins on the vesicle (a subgroup of VAMPs called

v-SNAREs, especially synaptobrevin ) and on the inside of the

terminal cell membrane (SNAPs called t-SNAREs, especially

syntaxin and SNAP-25 ) Physiologic release of transmitter from

the vesicles is dependent on extracellular calcium and occurs when

an action potential reaches the terminal and triggers sufficient

(1) Cholin được vận chuyển qua màng có sự hổ trợ Na +

S Ơ ĐỒ SINH TỔNG HỢP ACETYLCHOLIN (A.Ch)

CHAPTER 6 Introduction to Autonomic Pharmacology 85

dopamine Several processes in these nerve terminals are potential

sites of drug action One of these, the conversion of tyrosine to

dopa, is the rate-limiting step in catecholamine transmitter

syn-thesis It can be inhibited by the tyrosine analog metyrosine A

high-affinity antiporter for catecholamines located in the wall of

the storage vesicle (vesicular monoamine transporter, VMAT) can be inhibited by the reserpine alkaloids Reserpine causes depletion of transmitter stores Another transporter (norepi-

nephrine transporter, NET) carries norepinephrine and similar

molecules back into the cell cytoplasm from the synaptic cleft

Tyrosine

Axon

Nerve terminal

AMPs

SNAPs

Other

Presynapticreceptors

receptor

Hetero-Bretylium,guanethidine

NE

H

NE ATP, P

Tyr

A

DopamineDopa

Postsynaptic cell

DiffusionMetyrosine

Adrenoceptors

Autoreceptor

Reserpine

Cocaine,tricyclicantidepressants

Tyrosinehydroxylase

NE, ATP, P

NET

Na

V

receptors

FIGURE 6–4 Schematic diagram of a generalized noradrenergic junction (not to scale) Tyrosine is transported into the noradrenergic ending

or varicosity by a sodium-dependent carrier (A) Tyrosine is converted to dopamine (see Figure 6–5 for details), and transported into the vesicle by

the vesicular monoamine transporter (VMAT), which can be blocked by reserpine The same carrier transports norepinephrine (NE) and several

other amines into these granules Dopamine is converted to NE in the vesicle by dopamine-β-hydroxylase Physiologic release of transmitter occurs

when an action potential opens voltage-sensitive calcium channels and increases intracellular calcium Fusion of vesicles with the surface membrane

results in expulsion of norepinephrine, cotransmitters, and dopamine-β-hydroxylase Release can be blocked by drugs such as guanethidine and

bretylium After release, norepinephrine diffuses out of the cleft or is transported into the cytoplasm of the terminal by the norepinephrine transporter

(NET), which can be blocked by cocaine and tricyclic antidepressants, or into postjunctional or perijunctional cells Regulatory receptors are present

on the presynaptic terminal SNAPs, synaptosome-associated proteins; VAMPs, vesicle-associated membrane proteins

86 SECTION II Autonomic Drugs

( Figure 6–4 ; NET) NET is also commonly called uptake 1 or

reuptake 1 and is partially responsible for the termination of

syn-aptic activity NET can be inhibited by cocaine and tricyclic

antidepressant drugs, resulting in an increase of transmitter

activ-ity in the synaptic cleft (see Box: Neurotransmitter Uptake Carriers)

Release of the vesicular transmitter store from noradrenergic

nerve endings is similar to the calcium-dependent process

previ-ously described for cholinergic terminals In addition to the

pri-mary transmitter (norepinephrine), adenosine triphosphate (ATP),

dopamine-β-hydroxylase, and peptide cotransmitters are also

released into the synaptic cleft Indirectly acting and mixed

sym-pathomimetics, eg, tyramine, amphetamines, and ephedrine,

are capable of releasing stored transmitter from noradrenergic nerve endings by a calcium-independent process These drugs are poor agonists (some are inactive) at adrenoceptors, but they are excellent substrates for monoamine transporters As a result, they are avidly taken up into noradrenergic nerve endings by NET In the nerve ending, they are then transported by VMAT into the vesicles, displacing norepinephrine, which is subsequently expelled into the synaptic space by reverse transport via NET Amphetamines

C C

OCH

H H

NH2HO

Dopamine

HO

C CH

HO

H H

NH2HO

Norepinephrine

HO

C CH

HO

H H

NHHO

H H

NH2HO

Tyramine

C CH

HO

H H

NH2HO

Octopamine

– COOH

Metyrosine – Tyrosine hydroxylase

L-Amino aciddecarboxylase

Dopamine

β-hydroxylase

Dopamine β-hydroxylase

Hydroxylase(from liver)Dopa decarboxylase

Phenylethanolamine-N-methyltransferase

FIGURE 6–5 Biosynthesis of catecholamines The rate-limiting step, conversion of tyrosine to dopa, can be inhibited by metyrosine

(α-methyltyrosine) The alternative pathway shown by the dashed arrows has not been found to be of physiologic significance in humans

However, tyramine and octopamine may accumulate in patients treated with monoamine oxidase inhibitors (Reproduced, with permission, from

Greenspan FS, Gardner DG [editors]: Basic and Clinical Endocrinology, 7th ed McGraw-Hill, 2003.)

TỔNG HỢP

NOREPINEPHRINE