HỌC THUYẾT THẦN KINH NỘI TIÊT CỦA QUÁ TRÌNH LÃO HOÁ

Thuyết thần kinh nội tiết của quá trình lão hoá được mô tả lần đầu tiên trong luận văn thạc sĩ của nhà lão khoa suất sắc người Nga và Vladimir Dilman. Mặc dù Dilman là một nhà khoa học và soạn giả nổi tiếng ở nước Nga nhưng ông lại không được biết đến ở bên ngoài các nước Đông Âu vì hầu hết các sách và bài báo của ông đều được biên soạn bằng tiếng Nga. Năm 1981. hai năm trước khi công bố một quả bom tấn , “kéo dài sự sống” (Life Extension, 2,5 triệu bản), một trong những cuốc sách của Dilman được dịch sang tiếng Anh.

HỌCTHUYẾT THẦN KINH NỘI TIÊT CỦA QUÁ TRÌNH LÃO

HOÁ

Lich sử

• Thuyết thần kinh nội tiết của quá trình lão

hoá được mô tả lần đầu tiên trong luận văn thạc sĩ của nhà lão khoa suất sắc người Nga

và Vladimir Dilman

• Mặc dù Dilman là một nhà khoa học và soạn

giả nổi tiếng ở nước Nga nhưng ông lại

không được biết đến ở bên ngoài các nước Đông Âu vì hầu hết các sách và bài báo của ông đều được biên soạn bằng tiếng Nga Năm 1981 hai năm trước khi công bố một quả bom tấn , “kéo dài sự sống” (Life

Extension, 2,5 triệu bản), một trong những cuốc sách của Dilman được dịch sang tiếng Anh

• Ward Dean, M.D một nhà lão

khoa nổi tiếng của nước Mỹ đã tình cờ đọc được một trong số bản coppy này và sau đó ông

đã cùng Vladimir Dilman phát triển học thuyết này và cho ra đời của cuốn “Học thuyết thần kinh nội tiết của quá trình lão hoá và các bệnh thoái hoá”

xuất bản năm 1992.

Luận điểm trung tâm trong học

thuyết

• Luận điểm trung tâm trong học thuyểt của Dilman là sự

nhạy cảm vùng dưới đồi đối với sự phản hồi âm tính, chủ yếu từ các hormone tuyến yên và các tuyến đích, giảm theo độ tuổi, kết quả là hoạt động của vùng dưới đồi

tăng lên làm phá vỡ trạng thái cân bằng nội môi và phát sinh bệnh tật

• Khi chúng nhiều tuổi hơn, vùng dưới đồi mất khả năng

điều hoà hoạt động của toàn bộ cac hormone trong cơ thể một cách chính xác và các thụ thể tiếp nhận

hormone này trong vùng dưới đồi cũng thiếu nhạy cảm với chúng Theo dó, khi chúng ta già quá trình tiết của rất nhiều hormone bị suy sụp và tác động của nó cũng bị suy giảm do sự suy giảm của thụ thể

• Học thuyết thần kinh nội tiết giải thích

nguyên nhân của các bệnh chủ yếu của qúa trình lão hoá, gây ra trên 85% ca tử vong và ốm yếu tàn tật ở những người ở tuổi trung mien và người già Các bệnh

này bao gồm béo phì, xơ vữa động mạch, cao huyết áp, tiểu đường, ung thư, rối

loạn tự miễn, suy giảm miễn dịch và

hyperadaptosis

Hệ thống nội tiết

• Mặc dù tuyến yên trong não

trực tiếp điều khiển hệ thống

nội tiết, tuyến yên này bản

thân nó cũng được điều khiển

bằng tuyến một cấu trúc khác

gọi là vùng đươi đồi Các chất

được biết là “yếu tố giải

phóng” được tiết ra từ vùng

dưới đồi cạnh tuyến yên và

hoạt hoá giải phóng một hoặc

nhiều hormone của nó Các

hormone này kích thích sự tạo

thành hormone của các tuyến

đích ví dụ như tuyến giáp,

tuyến thượng thận, tinh hoàn,

buồng trứng và tuyến ức

Cân bằng nội môi

• Nguồn gốc cơ bản của sinh lý học là khái niệm của cân bằng nội môi

• Cân bằng nội môi là trạng thái duy trì các thông

số về sinh lý, nội tiết, sinh hoá của cơ thể trong một khoảng khá hẹp giúp cho cơ thể khoẻ mạnh

và sinh tồn

• Khoảng cân bằng nội môi mà cơ thể đòi hỏi là tương đối hẹp, và nếu bấy kỳ một thông số then chốt nào ở trên dưới mức “bình thường” (ví dụ như huyết áp, đường máu, than nhiệt), thì được xem như là mắc bệnh

Vùng dưới đồi và cân bằng nội

môi

• Vùng dưới đồi là cơ quan cơ bản của sự cân

bằng nội môi của cơ thể, chịu trách nhiệm duy trì trạng thái cân bằng của hầu hết các quá trình

sinh học trong một khoảng khá hẹp.

• Yếu tố giải phóng được tiết từ vùng dưới đồi để khởi đầu những thay đổi trong quá trình tiết

hormone của tuyến yên Quá trình tiết này duy trì than nhiệt, huyểt áp, trạng thái no, đói, tập

tính giới tính, cân bằng các chất hoá học, nuớc, chu kỳ kinh nguyệt và hang loạt hoạt động chức năng thông thường.

điều hoà thực hiện

chức năng theo chu kỳ

Cân bằng nội môi và lão hoá

• Sự thay đổi tính nhạy cảm của vùng dưới đồi đổi với sự phản hồi âm tính là cơ chế làm cho quá trình sinh

trưởng và phát triển có thể xảy ra

• Theo đó trong suốt thời ký thơ ấu và tuổi dậy thì, có sự thay đổi không ngừng của trạng thái cân bằng nội môi, tạo ra sự sinh trưởng và phát triển Vần đề đó là một khi chúng ta đã trưởng thành, không có cơ chế nào để làm ngừng sự mất dần tính nhạy cảm của vùng dưới đồi với

cơ chế ức chế phản hồi

• Cân bằng nội môi-cân bằng nội môi đạt đến điều kiện tốt nhất ở tuổi 20-25-tiếp tục thay đổi, tạo ra cao hơn (ví dụ cortisol, insulin) hay thấp hơn (ví dụ estrogen,

testosterone) so với lượng tối ưu của rất nhiều

hormone, và cuối cùng, trạng thái kiệt sức của các tuyến nội tiết ngoại vi do những nỗ lực kéo dài thắng sự đánh mất tính nhạy cảm của vùng dưới đồi

Sự nhạy cảm của vùng dưới đồi

• Cái gì gây làm mất tính nhạy cảm của thụ thể theo độ tuổi Điều này chưa được biết cụ thể, song Dilman đã xác đinh một số yếu tố dưới đây:

• Lượng các chất dẫn truyền thần kinh bị suy giảm

(catecholamine và serotonin)

• Giảm số lượng thụ thể hormone của vùng dưới đồi (gây

ra một phần bởi giảm nồng đọ amine biogenic)

• Suy giảm quá trình tiết các hormone tuyến tùng

(melatonin và các hormone polypeptide)

Hệ thống cân bằng nội môi

homeostats

1 Khả năng thích ứng (trục vùng dưới đồi-tuyến

yên-tuyến thượng thận)

2 Sinh sản (trục vùng dưới đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục)

3 Năng lượng (trục vùng dưới đồi-tuyến yên-tuyến giáp)

4 Miễn dịch (tuyến tùng-vùng dưới đồi- tuyến yên-tuyến

ức)

Sự phá hỏng hay làm biến đổi chức năng của các

homeostat này gây ra những thay đổi trong trao đổi chất đặc trưng của quá trình lão hoá và các bệnh của lão hoá.

Ưu điểm của học thuyết

Cái hay của thuyết này là không phủ

nhận các thuyết khác, các thuyết về quá trình lão hoá có uy tín hơn, mà nó đứng độc lập Hơn nữa, nó lại kết hợp hay bổ xung cho các học thuyết khác.

Nhược điểm

• Không giải thích được cái gì chịu trách nhiệm cho sự mất chức năng

của vùng dưới đồi và không có sự tăng tiết của vùng dưới đồi, tuyến yên, và các hormone tuyến đích

• Sự mất chức năng của vùng dưới đồi tiến triển một phần bởi sự suy

giảm catecholamine (CAs) cần thiểt cho sự giải phóng các hormone vùng dưới đồi Điều này có thể là kết quả của sự suy giảm tyrosine hydroxylase, một enzyme giới hạn tốc độ tổng hợp CAs, cũng như

là những tổn thương của các neuron tiết CA trực tiếp gây ra bởi các gốc tự do, các chất độc, và estrogen.

• Sự đánh mất các tế bào thần kinh trong các nhân đặc thù của vùng

dưới đồi và sự suy sụt của các thụ thể hormone cũng đã được báo cáo Kết quả của chúng phần lớn là làm giảm phần lờn đúng hơn là làm làm tăng tiết hormone tuyến đích trên chuột

Sinh lý học của da người

Sự thay đổi cấu trúc da theo

tuổi tác

lớp biểu bì

• Không có mối tương quan giữa độ dày

của lớp biểu bì và tuổi

• Không có sự khác biệt nào về độ dày

được nghi nhận do sự khác biệt về giới

tính

• Tính đàn hồi của da bị suy giảm theo

tuổi, tuy nhiên khởi động sự xuất hiện

của lớp da mỏng hơn do khả năng co

của biểu bì giảm và theo đó các tế bào

biểu bì ít tập trung hơn

• Tính toàn vẹn bị thay đổi cũng làm chậm lại quá trình phục hồi da ở người già Mô hình da mịn, đều đặn đã trở nen thô

hơn, các gợn ít đều đặn hơn cùng với

quá trình lão hoá làm cho bề mặt da

không đều

• Sự khác biệt mấu chốt giữa da người già và da người trẻ bắt nguồn từ chỗ nối liền giữa tầng bì-biểu bì

• Các các chỗ lồi này bị dẹt dần dẫn đến làm giảm bề mặt thích hợp của biểu bì và làm độ dốc của nó dễ dàng bị mất đi Theo

đó, diện tích biểu bì bị thu nhỏ một cách đáng kể cùng với các

tế bào mầm và tế bào sinh

keratin ít hơn trên một đơn vị diện tích Tác động rõ ràng của chính nó là đặc điểm khô da ở tuổi già

• Ở mức độ tế bào, lão hóa da bên trong cũng cho thấy

sự bất thường đặc trưng trong sự biệt hoá và hình thái của lớp tế bào mầm

• Sự phát triển của các tế bào mầm hình khối thành các tế bào Malphigian hình cầu và cuối c ùng là các tế bào

hình hạt dẹt bị phá vỡ và tính phân cực bị mất

• Nghiên cứu đã cho thấy sự giảm mật độ tế bào

Langerhan ở người già

• Giảm mật độ melanocyte đi cùng với sự tăng nói chung quá trình tạo tạo sắc tố theo sự tăng dần của độ tuổi

Tuy vậy, quá trình tạo sắc tố này là không đều

• Chiều dài telomere bị giảm dần theo độ

độ thay thế tế bào biểu bì đã bị giảm đi

cùng với tuổi già

• Tuyến nhờn gần như lớn gấp đôi ở da người già và do đó theo

đúng như lý tưởng thì bã nhờn ở da người già có thể được tiết

nhiều hơn so với ở da người trẻ

• Do sự di động chậm chạp của các tế bào, tăng thời gian đi qua,

giảm tốc độ thay thế của các tế bào tạo thành bã nhờn ở tuổi già, dẫn đến làm giảm hoạt động tăng sinh và quá trình bài tiết bị giảm.

• thiếu sự tạo thành bã nhờn gây ra khô da và tăng sự tạo thành

melamin cục bộ nhìn chung làm cho da dễ bị tổn thương hơn cùng với tuổi già.

• Trái ngược với sự tiếp tục tạo thành melanocyte biểu bì, sự tạo thành

melanin trong tóc đi cùng với chu kỳ sinh trưởng của tóc Có giai đoạn tăng sinh melanocyte, giai đoạn chin và cái chết của melanocyte theo chương trình Nhịp điệu bên trong của và melanocyte và sự sinh trưởng của lông bi ảnh hưởng bởi các hormone tuyến sinh dục, thượng thận và thyroid.

• Chu trình của lông ở người già không có khả năng xây dựng lại các đơn vị sắc tố mới bởi vì khả năng tạo thành sắc tố bị giảm ở các nang lông riêng

lẻ cũng như có một thực tế là các melanocyte còn lại trong nang lông đã

có không bào và đánh mất thể mang melanin, các melanosome này hay melanocyte bị giảm về số lượng

• Tyrosinase là enzyme giới hạn tốc độ của quá trình tạo thành melanin Khả năng tạo thành sắc tố của các nang lông bị thay đổi bởi vì hỗn hợp của sự giảm hoạt tính tyrosinase của melanocyte của lông, sự tương tác

melanocyte-cortical keratinocyte chưa tối ưu, và những thiếu sót trong sự

di chú của melanocyte

• Móng đã trải qua sự biến đổi rõ rệt trong tốc độ sinh

trưởng đã được quan sát bởi Orentreich và Sharp, trong nghiên cứu của họ, sinh trưởng của móng ngón tay cái giảm trung bình 38% từ năm 30 đến 90 tuổi

• Về cấu trúc, độ dày của móng có thể tăng hoặc giảm, chúng có thể biểu hiện nhợt mầu và mờ đục với khoảng mầu từ trắng đến vàng

• Ở mức độ tế bào, tấm keratinocyte móng tăng về kích thước và nền móng (nail bed) có sự dày lên của mạch máu và thoái hoá của mô đàn hồi (elastic tissue)

• Lượng canxi và strontium của móng tăng lên và tính dễ gãy và sự nhấp nhô của móng tăng lên do quá trình

hydrat hoá giảm

Thần kinh

• giảm nhanh hơn mật độ các cấu trúc thần kinh và tăng sự phức tạp với tuổi già Số lượng các hạt Meissner bị giảm theo độ tuổi từ 80/mm2 mô của trẻ dưới 7 tuổi

xuống 5/mm2 ở người già Như vậy sự

suy giảm cảm giác xuất phát từ lý do trên

là nguyên nhân của sự thiếu nhạy cảm

của các giác quan đặc trưng ở người già.

3 Những thay đổi hoá sinh

thành phần hoá sinh của tầng bì

Mô liên kết

• Sự mất tổ chức của các sợi collagen tăng cùng với sự mỏng dần của các bó sợi, tăng khoảng không giữa các sợi và sự mất tổ chức được mở rộng thì độ tuổi tăng

• các bó collagen ở người già tạo thành hạt và phân tán với các bó

và sợi riêng lẻ, hay có thể xuất hiện sự nhồi nhét dầy đặc ở một số khu vực

• Mặc dù độ bền của collagen tăng cùng với lão hoá, vì phần lớn liên kết ngang giữa các phân tử không bị giảm, tổng số collagen bị giảm cùng với lão hoá, do sự tăng hoạt tính collagen và vì giảm tổng hợp collagen mới

• Khả năng sinh trưởng của nguyên bào sợi giảm dần khi độ tuổi

tăng lên, trong khi đó hoạt độ của MMPs, bao gồm cả

MMP-1(colagenase ruột), MMP-9 (gelatinase-TL 92kDa) và MMP-2

(gelatinase-TL 72kDa) tăng theo thứ tự 40, 52 và 82% ở nhóm trên

80 tuổi khi so sánh với nhóm 18-29 tuổi.

Mạng lưới collagen

• những thay đổi trong mô liên kết có thể đi cùng với sự giảm tổng hợp collagen mới

• Sự ức chế tổng hợp procollagen được cho là do các

thành phần đã bị phân huỷ của chất nền ngoại bào Sự tổng hợp procollagen bởi nguyên bào sợi được điều hoà bởi sự tương tác giữa nguyên bào sợi và các collagen peptid, tuy nhiên sự có mặt của các collagen bị phân huỷ

đã phá vỡ mối tương tác này và làm giảm sư tổng hợp procollagen

• Những thay đổi trong mạng lưới collagen đi cùng với sự lão hoá của chính các sợi collagen này

• Liên kết ngang giữa các sợi collagen làm cho da bền và

có lực đàn hồi, và liên kết ngang này tăng theo độ tuổi làm cho độ cứng của da tăng lên

• Hai cơ chế liên quan đó là quá trình phát triển và trưởng thành điều khiển bởi

enzyme và một quá trình đường hoá

không phụ thuộc bởi enzyme

(non-enzymatic glycosylation) tiếp theo là sự trưởng thành của mô