10. KHÁNG SINH HỌ PHENICOL

KHÁNG SINH HỌ PHENICOLMục tiêu - Trình bày được cấu trúc căn bản của cloramphenicol và thiamphenicol.. Do vậy nên cloramphenicol chỉ được dành trong những trường hợp nhiễm trùng trầm trọ

10 KHÁNG SINH HỌ PHENICOL

Mục tiêu

- Trình bày được cấu trúc căn bản của cloramphenicol và thiamphenicol.

- Trình bày được tính chất lý hóa ứng dụng trong kiểm nghiệm cloramphenicol, ứng dụng trong điều chế dẫn chất.

- Trình bày được phổ kháng khuẩn và độc tính của cloramphenicol.

10.1 ĐẠI CƯƠNG

Cloramphenicol được phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces venezuelae năm 1947,

cũng chính năm ấy cloramphenicol đã dập tắt được trận dịch thương hàn ở Bolivia với kết quả không ngờ

Đây là kháng sinh có cấu trúc đơn giản nhất, từ năm 1949 đã được tổng hợp hoàn toàn bằng phương pháp hóa học

Tuy vậy, trong những năm sau đó, người ta phát hiện thấy thuốc này có thể gây ra đặc ứng về máu trầm trọng và chết người Do vậy nên cloramphenicol chỉ được dành trong những trường hợp nhiễm trùng trầm trọng như viêm màng não, sốt rickettsia (typhus), và sốt thương hàn

Việc phát hiện hoạt tính chống lại vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt Bacteroides fragilis đã làm gia

tăng phạm vi sử dụng của cloramphenicol trong những năm gần đây

10.2 CLORAMPHENICOL

C11H12Cl2N2O5 P.t.l: 323,1

10.2.1 Tên khoa học

2,2-Dicloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1- hydroxymethyl-2-(4nitrophenyl)ethyl]acetamid.

10.2.2 Cấu trúc

Cấu trúc cloramphenicol gồm 3 phần: nhân benzen nitro hóa ở vị trí para, chuỗi amino-2 propandiol-1,3 và nhóm dicloracetyl Trong cấu trúc có 2 C* (carbon bất đối) nên có 4 đồng phân quang học, nhưng chỉ có đồng phân D(-) threo là có hoạt tính sinh học Sự toàn vẹn về cấu trúc phải được đảm bảo thì cloramphenicol mới có hoạt tính

(CN, Br, Cl, F…) tạo những dẫn chất có hoạt tính gần như là tỉ lệ với điện tích âm của

sinh tương tự cloramphenicol

Sự este hóa nhóm OH hoặc sự thay thế trên các nguyên tử hydrogen của chuỗi aminopropandiol đều cho những chất không hoạt tính

Các đồng phân quang học của cloramphenicol

10.2.3 Điều chế

Hiện nay cloramphenicol có thể được tổng hợp hoàn toàn bằng phương pháp hóa học, nguyên liệu có thể đi từ para nitroacetophenon, acetophenon, paranitrobenzaldehyd, styren, alcol cinamic

NO2

CHO

+ CH2COOH

NH2

NO2

CHOH CHNH2 COOH

NO2

CHOH CHNH2 COOCH3

CH3OH/HCl

acid D (+) tartric

NO2

C C COOCH3

H HO

H NH2

Cl C

O CHCl2

NO2

C C COOCH3

H HO

H NHCOCHCl2

NO2

C C CONHNH2

H HO

H NHCOCHCl2

NH2-NH2

NO2

C C CO

H HO

H NHCOCHCl2

N3

NO2

C C

CH2OH

H HO

H NHCOCHCl2

cloramphenicol

Sơ đồ điều chế cloramphenicol từ para nitrobenzaldehyd

10.2.4 Tính chất

Tính chất vật lý

tan trong methanol, ethanol, ethyl acetat, aceton

Tính chất hóa học

Do nhóm nitro thơm

chuyển thành dẫn chất hydroxamic khi tác dụng với benzoyl clorid, sản phẩm thu được

thành màu cam

Do nhóm dicloacetyl

cloramphenicol với piridin và NaOH, màu đỏ xuất hiện

Do nhóm alcol bậc nhất

vào cơ thể bị thủy phân phóng thích cloramphenicol) ví dụ este palmitat, stearat không

dùng làm thuốc tiêm

10.2.5 Kiểm nghiệm

Định tính

Định lượng

cloramphenicol

10.2.6 Cơ chế tác động

Cloramphenicol ức chế sự sinh tổng hợp protein ở vi khuẩn Kháng sinh nầy kết dính vào thụ thể chuyên biệt trên tiểu đơn vị 50 S của ribosom khiến ARN vận chuyển không giải mã được, do đó ngăn chặn quá trình sinh tổng hợp protein

10.2.7 Phổ kháng khuẩn và sự đề kháng

Phổ kháng khuẩn của cloramphenicol tương đối rộng nhưng đề kháng rất nhanh, bao gồm:

Campylobacter.

Sự đề kháng qua trung gian plasmid, vi khuẩn tiết ra acetyl tranferase tạo dẫn chất acetyl hóa của cloramphenicol, dẫn chất này không kết hợp được với ribosom của vi khuẩn, làm mất tác dụng của thuốc

10.2.8 Độc tính và tai biến

Rối loạn tiêu hóa: cloramphenicol có thể gây buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy; diệt tạp khuẩn ruột, có thể gây nhiễm nấm màng niêm mạc (miệng và âm đạo)

Độc tính đối với máu, cloramphenicol có thể gây:

Trường hợp này nếu ngưng thuốc thì có thể phục hồi trở lại

do di truyền (tỉ lệ khoảng 1/30.000), trường hợp này không liên quan đến liều lượng và thời gian sử dụng, tuy nhiên dùng lâu cũng phải thận trọng

Hội chứng xám: đối với trẻ sơ sinh do chức năng chuyển hóa và chức năng thận chưa hoàn chỉnh, vừa chuyển hóa ít vừa thải hồi chậm do đó có thể tích lũy thuốc gây hội chứng xám (grey syndrom): nôn mữa, thân nhiệt hạ, da xám, choáng và trụy tim mạch

Tai biến loại Herxheimer: khi trị bệnh thương hàn, hoặc bệnh bruxella hay bệnh ho gà, dùng cloramphenicol với liều tấn công mạnh, vi khuẩn chết quá nhiều, phóng thích hàng loạt nội độc tố có thể gây ra viêm phúc mạc, xuất huyết ruột, hạ thân nhiệt bất thình lình, suy tim mạch trầm trọng

Dị ứng: phát ban, mẫn ngứa

10.2.9 Chỉ định

Cloramphenicol nên được dùng khi hết sức cần thiết, trong những trường hợp nhiễm trùng nặng với vi khuẩn nhạy cảm mà những kháng sinh an toàn hơn không có hiệu quả

Người ta dùng cloramphenicol chủ yếu trong sốt thương hàn và phó thương hàn, những nhiễm trùng Haemophilus nhất là khi chúng định vị trong não

Ngoài ra cloramphenicol còn được dùng trong nhiễm trùng kỵ khí đặc biệt nhiễm trùng do Bacteroides

Dưới dạng thuốc nhỏ mắt hoặc pomade tra mắt, cloramphenicol được dùng trong những trường hợp nhiễm trùng với những vi khuẩn nhạy cảm trong các bệnh như: viêm kết mạc cấp, nhiễm trùng tuyến lệ, viêm mí mắt do vi khuẩn

Dạng bào chế: viên uống, bột pha tiêm, thuốc nhỏ mắt, kem bôi ngoài da

Liều thường dùng ở người lớn đường uống 0,025-0,050 g/kg

Chú ý: không được dùng cloramphenicol trong một liệu trình kéo dài quá 3 tuần kể cả dạng sử dụng tại chỗ

Phải thực hiện kiểm tra huyết đồ với việc đếm hồng cầu lưới ít nhất một lần mỗi tuần trong thời gian điều trị và tuần tiếp theo sau khi dừng điều trị

10.3 THIAMPHENICOL

Tên khoa học

2,2-Dichloro-N-[(1R,2R)-2- hydroxy -1-hydroxymethyl-2- (4methylsulphonylphenyl)

ethyl] acetamid

Cấu trúc

Cấu trúc của thiamphenicol tương tự cloramphenicol, nhưng nhóm thế nitro ở vị trí para

Điều chế

SO2CH3

O

+ NH2 CH2 COOH

K2CO3

SO2CH3

COOH

C2H5OH, H

H NH2

SO2CH3

COOC2H5

acid D-tartric LiAlH4

H NH2

SO2CH3

CH2OH

Cl3C CH(OH)2, NaCN

CHCl2 CO

SO2CH3

CH2OH

Tính chất

Bột kết tinh mịn, trắng đến trắng hơi vàng, ít tan trong nước, ether và ethyl acetat; rất tan trong dimethylacetamid, tan trong methanol, tan tương đối trong aceton và ethanol

Kiểm nghiệm

Định tính

Định lượng

phương pháp đo thế

Phổ kháng khuẩn và sự đề kháng

Phổ kháng khuẩn của thiamphenicol tương tự cloramphenicol; có sự đề kháng chéo giữa hai kháng sinh này

Tác dụng - công dụng

Nhóm methylsulfon làm cho thiamphenicol có hoạt tính kháng khuẩn yếu hơn cloramphenicol (tác động ức chế sinh tổng hợp protein yếu hơn) Do dễ tan trong nước hơn cloramphenicol nên thiamphenicol thấm vào tế bào vi khuẩn kém hơn Sự vắng mặt nhóm nitro không cho phép sự thành lập một dẫn chất khử hóa gây độc tính

Thiamphenicol được chỉ định trong những nhiễm trùng tiêu hóa do Salmonella và trong những nhiễm trùng hô hấp với những mầm đề kháng với những kháng sinh khác

Đặc biệt sự hiện diện dưới dạng còn hoạt tính ở đường mật và đường niệu nên thiamphenicol được dùng trong những trường hợp nhiễm trùng gan mật như viêm túi mật cấp và trong nhiễm trùng tiểu do lậu cầu hoặc những mầm đề kháng với kháng sinh khác Sử dụng dưới dạng viên uống, dạng tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp

Liều thông thường ở người lớn: uống hoặc tiêm 1,5-3 g/24 giờ

Tác dụng phụ

Gây độc tính trên máu nhưng thuận nghịch, gây thiếu máu cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu; độc tính này biến mất khi dừng điều trị

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

Trả lời ngắn những câu hỏi sau đây:

1 Độc tính nguy hiểm của cloramphenicol?

2 Dạng đồng phân quang học nào của cloramphenicol có hoạt tính sinh học?

3 Trong các chế phẩm tiêm, cloramphenicol được sử dụng dưới dạng nào?

4 Sự khác biệt về cấu trúc giữa thiamphenicol và cloramphenicol?

5 Đặc điểm dược động học nào đã làm cho thiamphenicol được sử dụng đặc biệt trong trường hợp nhiễm trùng tiểu với những vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh nầy?