BÁO CÁO HÓA DƯỢC 2Chủ đề: Kháng sinh họ phenicolKháng sinh phosphonic: fosfomycinKHÁNG SINH HỌ PHENICOLI.ĐẠI CƯƠNG.Năm 1947, J.Erlich, Q.Bartr, R.Smith, D.Joslyn và P.Burkholder đã phát hiện một loại chất kháng khuẩn (cloramphenicol) thu được từ một loài xạ khuẩn có từ mẫu đất vùng phụ cận Caracas (thủ đô Venezuela). Loài này sau đó được đặt tên là Streptomyces venezuelae. Năm 1947, Cloramphenicol đã dập tắt được trận dịch thương hàn ở Bolivia với kết quả không ngờ.Đây là kháng sinh có cấu trúc đơn giản nhất. Năm 1949, đã xác định được công thức cấu tạo và tổng hợp toàn phần Cloramphenicol với hiệu suất cao, từ đó kháng sinh này được sản xuất bằng tổng hợp hóa học. Gồm: Cloramphenicocl (kháng sinh tự nhiên) và Thiamphenicol (kháng sinh tổng hợp theo mô hình của Cloramphenicol).Tuy vậy, trong những năm sau đó, người ta phát hiện thuốc này có thể gây ra đặc ứng về máu trầm trọng và chết người. Do vậy nên Cloramphenicol chỉ được dành trong những trường hợp nhiễm trùng trầm trọng như viêm màng não, sốt rickettsia (typhus) và sốt thương hàn.Việc phát hiện hoạt tính chống lại vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt Bacteroides fragilis đã làm gia tăng phạm vi sử dụng của Cloramphenicol trong những năm gần đây.II.CLORAMPHENICOL.1.Công thức hóa học: C11H12Cl2N2O52.Tên khoa học:2,2DicloroN(1R,2R)2hydroxy1hydroxymethyl2(4nitrophenyl)ethylacetamid.3.Cấu trúc:Gồm 3 phần: Nhân benzen nitro hóa ở vị trí para, chuỗi amino2propandiol1,3 và nhóm dicloracetyl.Trong cấu trúc có 2 C (carbon bất đối) nên có 4 đồng phân quang học, nhưng chỉ có đồng phân D () threo là có hoạt tính sinh học. Sự toàn vẹn về cấu trúc phải được đảm bảo thì Cloramphenicol mới có hoạt tính.Sự thay thế nhóm NO2 ở vị trí para của nhân thơm bằng một nhóm thế khác mang điện tích âm (CN, Br, Cl, F…) tạo những dẫm chất có hoạt tính gần như là tỉ lệ với điện tích âm của nhóm được thay thế. Trong số này, nhóm SO2CH3 cho Thiamphenicol có hoạt tính tương tự Cloramphenicol.Sự este hóa nhóm OH hoặc sự thay thế trên các nguyên tử hydrogen của chuỗi aminopropandiol đều cho những chất không hoạt tính. 4.Điều chế:Hiện nay cloramphenicol có thể được tổng hợp hoàn toàn bằng phương pháp hóa học, nguyên liệu có thể đi từ para nitroacetonphenol, acetophenol, paranitrobenzaldehyd, styren, alcol cinamic. 5.Tính chất:Tính chất vật lý: + Cloramphenicol ở dạng bột vi tinh thể trắng hoặc hơi vàng.+ Độ tan: ít tan trong nước (2,5 mgml), dễ tan trong propylen glycol (150,8 mgml), rất tan trong methanol, ethanol, ethyl acetat, aceton.+ Năng suất quay cực riêng: thay đổi theo dung môi: +19,5 (dung dịch 5% trong ethanol), 25,0 (dung dịch 5% trong ethyl acetat).Tính chất hóa học:•Do nhóm nitro thơm:+ Khử hóa nhóm nitro trong cloramphenicol thành amin thơm bậc nhất, sau đó tạo muối diazoni và tạo phẩm màu azoic với βnaphtol.+ Khử hóa từng phần nhóm nitro bởi ZnCaCl2 tạo Narylhydroxyamin, chất này được chuyển thành dẫn chất hydroxamic khi tác dụng với benzoyl clorid, sản phẩm thu được tạo phức với Fe3 cho màu đỏ tím.+ Đun nóng cloramphenicol với dung dịch NaOH, màu vàng xuất hiện, sau đó chuyển thành màu cam.•Do nhóm dicloacetyl+ Khi đun nóng cloramphenicol với KOH, thu được dung dịch chứa ion Cl cho phản ứng trầm hiện với AgNO3HNO3.+ Phản ứng FUJIWARA – ROSS đặc trưng cho nhóm gemdiclo: đun cách thủy cloramphenicol với piridin và NaOH, màu đỏ xuất hiện.•Do nhóm alcol bậc nhất+ Phản ứng tạo este với các acid tương ứng cho các tiền chất của cloramphenicol (khi vào cơ thể bị thủy phân phóng thích cloramphenicol) ví dụ: este palmitrat, stearat không đắng ( không tan trong nước) dùng cho trẻ em hoặc este succinat natri, glicinat tan được dùng làm thuốc tiêm.6.Kiểm nghiệm:Định tính:+ Điểm chảy 150,5 – 151,5 oC+ Phổ UV trong methanol: hấp thu cực đại 274 nm, cực tiểu tại 235 nm+ Phổ IR (so với chất chuẩn đối chiếu)+ Sắc ký lớp mỏng+ Các phản ứng màu+ Năng suất quay cực riêngĐịnh lượng:+ Phương pháp vô cơ hóa, xác định hàm lượng Cl, từ đó suy ra hàm lượng cloramphenicol+ Phương pháp quang phổ tử ngoại ở 278 nm+ Phương pháp sắc ký lỏng+ Phương pháp vi sinh7.Cơ chế tác động:Nhóm phenicol có cơ chế chung đó là ức chế tổng hợp protein vi khuẩn bằng cách gắn vào tiểu phần 50S của ribosom (ức chế peptidyl transferase), cản trở sự tiếp nhận amino acyl – tARN đến vị trí để kết hợp acid amin, làm cho acid amin không gắn được vào chuỗi peptid. Cơ chế ở đây là gắn với rARN 23S trong tiểu phần 50S. Mặc dù cùng tác động lên tiểu phần 50S như các macrolid, nhưng cloramphenicol can thiệp trực tiếp vào liên kết cơ chất, còn macrolid can thiệp vào sự nối dài chuỗi peptid. Ở liều cao, nó có thể ức chếcả tổng hợp protein ở ty thể của tế bào động vật có vú do ty thể cũng có ribosom 70S cấu trúc như vi khuẩn.Đây là nhóm kháng sinh kìm khuẩn (có thể diệt khuẩn ở nồng độ cao).8.Phổ kháng khuẩn và sự đề kháng:Phổ kháng khuẩn của cloramphenicol tương đôi rộng nhưng đề kháng rất nhanh, bao gồm:+ Vi khuẩn gram dương: Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium.+ Vi khuẩn gram âm: N. gonorhoea, N. meningitidis, Salmonella, Shigella, Haemophilus, Campylobacter.+ Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium, Bacteroides.Sự đề kháng qua trung gian plasmid, vi khuẩn tiết ra acetyl tranferase tạo dẫn chất acetyl hóa của cloramphenicol, dẫn chất này không được kết hợp với ribosom của vi khuẩn, làm mất tác dụng của thuốc.9.Độc tính và tai biến:Rối loạn tiêu hóa: cloramphenicol có thể gây buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, diệt tạp khuẩn ruột, có thể gây nhiễm nấm màng niêm mạc (miệng và âm đạo).Độc tính đối với máu, cloramphenicol có thể gây ra:+ Rối loạn tủy xương (dùng lâu ngày và liều cao), dẫn đến thiếu máu, giảm tế bào lưới. Trường hợp này nếu ngưng thuốc thì có thể phục hồi trở lại.+ Thiếu máu không tái tạo (pancytopenia) chỉ xảy ra cá biệt ở những bệnh nhân đặc ứng do di truyền (tỷ lệ khoảng 130.000), trường hợp này không liên quan đến liều lượng và thời gian sử dụng, tuy nhiên dùng lâu cũng phải cẩn trọngHội chứng xám: đối với trẻ sơ sinh do chức năng chuyển hóa và chức năng thận chưa hoàn chỉnh, vừa chuyển hóa ít, vừa thải hồi chậm do đó có thể gây tích lũy thuốc gây hội chứng xám (grey syndrom): nôn mửa, thân nhiệt hạ, da xám, choáng và trụy tim mạch.Tai biến loại Herxheimer: khi trị bệnh thương hàn, hoặc bệnh bruxella hay bệnh ho gà, dùng cloramphenicol với liều tấn công mạnh, vi khuẩn chết quá nhiều, phóng thích hàng loạt nội độc tố có thể gây ra viêm phúc mạc, xuất huyết ruột, hạ thân nhiệt bất thình lình, suy tim mạch trầm trọng.Dị ứng: phát ban, mẫn ngứa.10.Chỉ định:Cloramphenicol nên được dùng khi hết sức cần thiết, trong những trường hợp nhiễm trùng nặng với vi khuẩn nhạy cảm mà những kháng sinh an toàn hơn không có hiệu quả.Người ta dùng cloramphenicol chủ yếu trong sốt thương hàn và phó thương hàn, những nhiễm trùng Haemophilus nhất là khi chúng định vị trong não.Ngoài ra cloramphenicol còn được dùng trong nhiễm trùng kỵ khí đặc biệt nhiễm trùng do Bacteroides.Dưới dạng thuốc nhỏ mắt hoặc pomade tra mắt, cloramphenicol được dùng trong những nhiễm trùng như: viêm kết mạc cấp, nhiễm trùng tuyến lệ, viêm mí mắt do vi khuẩn.Dạng bào chế: viên uống, bột pha tiêm, thuốc nhỏ mắt, kem bôi ngoài da.Liều thường dùng ở người lớn đường uống 0,025 – 0,050 gkg.Chú ý: không được dùng cloramphenicol trong một liệu trình kéo dài quá 3 tuần kể cả dạng sử dụng tại chỗ.Phải thực hiện kiểm tra huyết đồ với việc đếm hồng cầu lưới ít nhất một lần mỗi tuần trong thời gian điều trị và tuần tiếp theo sau khi dừng điều trị.III.THIAMPHENICOL.1.Công thức hóa học: C12H15Cl2NO5S 2.Tên khoa học:2,2DichloroN(1R,2R)2hydroxy1hydroxymethyl2(4methylsulphonylphenyl) ethyl acetamid.3.Cấu trúc:Cấu trúc của thiamphenicol tương tự cloramphenicol, nhưng nhóm thế nitro ở vị trí para được thay bằng nhóm methylsulfonyl (CH3SO2).4.Tính chất:Bột kết tinh mịn, trắng đến hơi vàng, ít tan trong nước, ether và ethyl acetat, rất tan trong dimethylacetamid, tan trong methanol, tan tương đối trong aceton và ethanol.Điểm chảy: 163 – 167 oC.Năng suất quay cực: +12,9 (ethanol); 21 đến 24 (dimethylformamid).5.Kiểm nghiệm:Định tính:+ Phổ IR+ Sắc ký lớp mỏng+ Phản ứng của ion Cl sau khi được vô cơ hóa.Định lượng: sau khi vô cơ hóa, định lượng Cl bằng AgNO3, điểm tương đương được xác định bằng phương pháp đo thế.6.Phố kháng khuẩn và sự đề kháng:Phổ kháng khuẩn của thiamphenicol tương tự cloramphenicol, có sự đề kháng chéo giữa hai kháng sinh này.7.Tác dụng – công dụng:Nhóm methylsulfon làm cho thiamphenicol có hoạt tính kháng khuẩn yếu hơn cloramphenicol (tác động ức chế sinh tổng hợp protein yếu hơn). Do dễ tan trong nước hơn cloramphenicol nên thiamphenicol thấm vào tế bào vi khuẩn kém hơn. Sự vắng mặt nhóm nitro không cho phép sự thành lập một dẫn chất khử hóa gây độc tính.Thiamphenicol được chỉ định trong những nhiễm trùng tiêu hóa do Salmonella và những nhiễm trùng hô hấp với những mầm đề kháng với những kháng sinh khác.Đặc biệt sự hiện diện dưới dạng còn hoạt tính ở đường mật và đường niệu nên thiamphenicol được dùng trong những trường hợp nhiễm trùng gan mật như viêm túi mật cấp và trong nhiễm trùng tiểu do lậu cầu hoặc những mầm đề kháng với kháng sinh khác.Sử dụng dưới dạng viên uống, dạng tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.Liều thông thường ở người lớn: uống hoặc tiêm 1,53g24 giờ.8.Tác dụng phụ:Gây độc tính trên máu nhưng thuận nghịch, gây thiếu máu cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Độc tính này biến mất khi dừng điều trị.KHÁNG SINH PHOSPHONIC: FOSFOMYCINI.Đặc điểm chung.1.Cấu trúc: Fosfomycin là acid L () cisepoxy1,2propyl phosphonic, cấu trúc epoxy rất hoạt động, được đặc trưng bởi:+ Một liên kết carbonphospho (acid phosphonic).+ Hai carbon bất đối lần lượt: C1 có cấu dạng R và C2 có cấu dạng S.Dạng tiêm là dạng muối dinatri (luôn luôn tiêm tĩnh mạch), dạng uống là dạng muối monotrometamol.2.Điều chế: Trước đây fosfomycin được ly trích từ Streptomyces fradax (1969), ngày nay có được hoàn toàn bằng phương pháp tổng hợp hóa học.3.Cơ chế tác động:Fosfomycin tác động diệt khuẩn bằng cách ức chế giai đoạn đầu của sinh tổng hợp peptidoglycan ở thành tế bào vi khuẩn.4.Phổ kháng khuẩn:Phổ kháng khuẩn khá rộng gồm tụ cầu, phế cầu, màng não cầu, Haemophilus, E.coili, Klebsiella, Salmonella, Enterobacter, Seriatia,…II.Một số dạng sử dụng của Fosfomycin. FOSFOMYCIN DINATRI C3H5Na2O4P 1.Tên khoa học: (2R,3S) (3methyloxiran2yl) phosphonat2.Tính chất: Bột mịn, trắng, không vị háo ẩm, dễ hòa tan trong nước, dung dịch nước 20% trong suốt và có pH khoảng 7,6. Tan tương đối trong methanol, không tan trong ethanol và methylen clorid.3.Kiểm nghiệm: Định tính: + Phổ IR (có một vân phổ đặc biệt đặc trưng giữa 10001200 cm1 tương ứng với đồng thời nhóm chức –COC và P=O).+ Phản ứng xác định nhóm epoxy: hòa tan trong acid percloric, thêm natri periodat, đun cách thủy 30 phút, làm nguội, trung hòa bằng NaHCO3, thêm KI. Làm song song mẫu trắng và mẫu thử, mẫu thử sẽ không màu và mẫu trắng sẽ có màu cam.+ Phản ứng xác định nhóm phosphonic: phản ứng với thuốc thử amonimolypdat và acid amonihydroxynaphtalen sulfonic cho màu xanh (sau khi được oxy hóa bằng acid percloric và natri periodat)+ Phản ứng của ion hóa Na+ Kiểm nghiệm:+ pH = 910,5 (dung dịch 5% trong nước).+ Độ quay cực riêng: 13 đến 15 (dung dịch 5% trong nước tại 405nm).+ Kiểm giới hạn dinatri 1,2(dihydroxypropyl) phosphonat. Định lương:+ Phương pháp chuẩn độ oxy hóa: nhóm epoxyd được chuyển thành diol bằng acid percloric, diol sẽ được oxy hóa bằng periodat natri và lượng thừa periodat natri được xác định bằng arsenit natri.+ Phương pháp vi sinh vật: thực hiện trên chủng Proteus mirabilis.4.Tác dụng và công dụng: Fosfomycin dùng đơn trị xảy ra rất sớm hiện tượng chọn lọc các chủng vi khuẩn đề kháng. Do đó, khi sử dụng bắt buộc phải phối hợp với một kháng sinh khác.Fosfomycin được chỉ định chủ yếu trong các trường hợp nhiễm trùng nặng tại bệnh viện và luôn luôn kết hợp với một trong những loại kháng sinh sau: lactamin, aminosid, glycopeptid.Fosfomycin dinatri được sử dụng bằng cách tiêm tĩnh mạch chậm.Liều dùng ở người lớn là 100200 mgkgngày trong những trường hợp nhiễm trùng nặng5.Tác dụng phụ:Nói chung, fosfomycin dung nạp tốt, rất ít độc. Tuy nhiên, phải chú ý 1g fosfomycin dinatri sẽ cung cấp 14,4 mEq ion Na+, điều này có thể dẫn đến phù và làm trầm trọng thêm trong những trường hợp suy thận hoặc suy tim. FOSFOMYCIN TROMETAMOL C7H18NO7P 1.Tên khoa học: 1,3dihydroxy2 (hydroxymethyl) propan2 aminium (2R,3S) (3methyloxiran2yl) phosphonat.2.Tính chất:Bột trắng, háo ẩm, rất dễ tan trong nước, tan nhẹ trong alcol và methanol, không tan trong aceton.Điểm chảy: 116120 oC.Độ quay cực riêng: 13,5 đến 12,5 (dung dịch 5% trong nước tại 365 nm).3.Kiểm nghiệm:Định tính: + Phổ IR+ Sắc ký lớp mỏng+ Phản ứng với thuốc thử amonium molypdatĐịnh lượng:+ Phương pháp sắc ký lớp mỏng4.Tác dụng – công dụng:Sử dụng bằng đường uống. Sau khi hấp th, fosfomycin trometamol sẽ bị thủy giải để phóng thích fosfomycin.Trong trường hợp viêm bàng quang cấp không biến chứng ở phụ nữ, dùng liều duy nhất 3g buổi sáng hoặc buổi tối.5.Tác dụng phụ:Có thể có những dấu hiệu rối loạn dạ dày, ruột như buồn nôn, tiêu chảy.
Trang 1BÁO CÁO HÓA DƯỢC 2 Chủ đề: Kháng sinh họ phenicol Kháng sinh phosphonic: fosfomycin
Trang 2KHÁNG SINH HỌ PHENICOL
I ĐẠI CƯƠNG.
- Năm 1947, J.Erlich, Q.Bartr, R.Smith, D.Joslyn và P.Burkholder đã phát
hiện một loại chất kháng khuẩn (cloramphenicol) thu được từ một loài xạ khuẩn có từ mẫu đất vùng phụ cận Caracas (thủ đô Venezuela) Loài này sau
đó được đặt tên là Streptomyces venezuelae
- Năm 1947, Cloramphenicol đã dập tắt được trận dịch thương hàn ở Bolivia
với kết quả không ngờ
- Đây là kháng sinh có cấu trúc đơn giản nhất Năm 1949, đã xác định được
công thức cấu tạo và tổng hợp toàn phần Cloramphenicol với hiệu suất cao,
từ đó kháng sinh này được sản xuất bằng tổng hợp hóa học
- Gồm: Cloramphenicocl (kháng sinh tự nhiên) và Thiamphenicol (kháng sinh
tổng hợp theo mô hình của Cloramphenicol)
- Tuy vậy, trong những năm sau đó, người ta phát hiện thuốc này có thể gây ra
đặc ứng về máu trầm trọng và chết người Do vậy nên Cloramphenicol chỉ được dành trong những trường hợp nhiễm trùng trầm trọng như viêm màng não, sốt rickettsia (typhus) và sốt thương hàn
- Việc phát hiện hoạt tính chống lại vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt Bacteroides
fragilis đã làm gia tăng phạm vi sử dụng của Cloramphenicol trong những
năm gần đây
II CLORAMPHENICOL.
1 Công thức hóa học:
C11H12Cl2N2O5
2 Tên khoa học:
2,2-Dicloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-hydroxymethyl-2-(4nitrophenyl)ethyl]acetamid
3 Cấu trúc:
- Gồm 3 phần: Nhân benzen nitro hóa ở vị trí para, chuỗi
amino-2-propandiol-1,3 và nhóm dicloracetyl
P.t.l: 323,1
Trang 3- Trong cấu trúc có 2 C* (carbon bất đối) nên có 4 đồng phân quang học,
nhưng chỉ có đồng phân D (-) threo là có hoạt tính sinh học Sự toàn vẹn về cấu trúc phải được đảm bảo thì Cloramphenicol mới có hoạt tính
- Sự thay thế nhóm NO2 ở vị trí para của nhân thơm bằng một nhóm thế khác mang điện tích âm (CN, Br, Cl, F…) tạo những dẫm chất có hoạt tính gần như là tỉ lệ với điện tích âm của nhóm được thay thế Trong số này, nhóm
SO2CH3 cho Thiamphenicol có hoạt tính tương tự Cloramphenicol
- Sự este hóa nhóm OH hoặc sự thay thế trên các nguyên tử hydrogen của
chuỗi aminopropandiol đều cho những chất không hoạt tính
4 Điều chế:
- Hiện nay cloramphenicol có thể được tổng hợp hoàn toàn bằng phương pháp
hóa học, nguyên liệu có thể đi từ para nitroacetonphenol, acetophenol, paranitrobenzaldehyd, styren, alcol cinamic
Trang 4
5 Tính chất:
- Tính chất vật lý:
+ Cloramphenicol ở dạng bột vi tinh thể trắng hoặc hơi vàng
+ Độ tan: ít tan trong nước (2,5 mg/ml), dễ tan trong propylen glycol (150,8 mg/ml), rất tan trong methanol, ethanol, ethyl acetat, aceton
+ Năng suất quay cực riêng: thay đổi theo dung môi: +19,5 (dung dịch 5% trong ethanol), -25,0 (dung dịch 5% trong ethyl acetat)
- Tính chất hóa học:
Do nhóm nitro thơm:
+ Khử hóa nhóm nitro trong cloramphenicol thành amin thơm bậc nhất, sau đó tạo muối diazoni và tạo phẩm màu azoic với β-naphtol
Trang 5+ Khử hóa từng phần nhóm nitro bởi Zn/CaCl2 tạo N-arylhydroxyamin, chất này được chuyển thành dẫn chất hydroxamic khi tác dụng với
benzoyl clorid, sản phẩm thu được tạo phức với Fe3- cho màu đỏ tím + Đun nóng cloramphenicol với dung dịch NaOH, màu vàng xuất hiện, sau đó chuyển thành màu cam
Do nhóm dicloacetyl
+ Khi đun nóng cloramphenicol với KOH, thu được dung dịch chứa ion
Cl- cho phản ứng trầm hiện với AgNO3/HNO3
+ Phản ứng FUJIWARA – ROSS đặc trưng cho nhóm gem-diclo: đun cách thủy cloramphenicol với piridin và NaOH, màu đỏ xuất hiện
Do nhóm alcol bậc nhất
+ Phản ứng tạo este với các acid tương ứng cho các tiền chất của cloramphenicol (khi vào cơ thể bị thủy phân phóng thích
cloramphenicol) ví dụ: este palmitrat, stearat không đắng ( không tan trong nước) dùng cho trẻ em hoặc este succinat natri, glicinat tan được dùng làm thuốc tiêm
6 Kiểm nghiệm:
- Định tính:
+ Điểm chảy 150,5 – 151,5 oC
+ Phổ UV trong methanol: hấp thu cực đại 274 nm, cực tiểu tại 235 nm + Phổ IR (so với chất chuẩn đối chiếu)
+ Sắc ký lớp mỏng
+ Các phản ứng màu
+ Năng suất quay cực riêng
- Định lượng:
+ Phương pháp vô cơ hóa, xác định hàm lượng Cl-, từ đó suy ra hàm lượng cloramphenicol
+ Phương pháp quang phổ tử ngoại ở 278 nm
+ Phương pháp sắc ký lỏng
+ Phương pháp vi sinh
7 Cơ chế tác động:
- Nhóm phenicol có cơ chế chung đó là ức chế tổng hợp protein vi khuẩn bằng
cách gắn vào tiểu phần 50S của ribosom (ức chế peptidyl transferase), cản trở sự tiếp nhận amino acyl – tARN đến vị trí để kết hợp acid amin, làm cho acid amin không gắn được vào chuỗi peptid Cơ chế ở đây là gắn với rARN 23S trong tiểu phần 50S Mặc dù cùng tác động lên tiểu phần 50S như các
Trang 6macrolid, nhưng cloramphenicol can thiệp trực tiếp vào liên kết cơ chất, còn macrolid can thiệp vào sự nối dài chuỗi peptid Ở liều cao, nó có thể ức chếcả tổng hợp protein ở ty thể của tế bào động vật có vú do ty thể cũng có ribosom 70S cấu trúc như vi khuẩn
Đây là nhóm kháng sinh kìm khuẩn (có thể diệt khuẩn ở nồng độ cao)
8 Phổ kháng khuẩn và sự đề kháng:
- Phổ kháng khuẩn của cloramphenicol tương đôi rộng nhưng đề kháng rất
nhanh, bao gồm:
+ Vi khuẩn gram dương: Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium + Vi khuẩn gram âm: N gonorhoea, N meningitidis, Salmonella, Shigella, Haemophilus, Campylobacter
+ Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium, Bacteroides
- Sự đề kháng qua trung gian plasmid, vi khuẩn tiết ra acetyl tranferase tạo
dẫn chất acetyl hóa của cloramphenicol, dẫn chất này không được kết hợp với ribosom của vi khuẩn, làm mất tác dụng của thuốc
9 Độc tính và tai biến:
- Rối loạn tiêu hóa: cloramphenicol có thể gây buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy,
diệt tạp khuẩn ruột, có thể gây nhiễm nấm màng niêm mạc (miệng và âm đạo)
- Độc tính đối với máu, cloramphenicol có thể gây ra:
+ Rối loạn tủy xương (dùng lâu ngày và liều cao), dẫn đến thiếu máu, giảm
tế bào lưới Trường hợp này nếu ngưng thuốc thì có thể phục hồi trở lại
Trang 7+ Thiếu máu không tái tạo (pancytopenia) chỉ xảy ra cá biệt ở những bệnh nhân đặc ứng do di truyền (tỷ lệ khoảng 1/30.000), trường hợp này không liên quan đến liều lượng và thời gian sử dụng, tuy nhiên dùng lâu cũng phải cẩn trọng
- Hội chứng xám: đối với trẻ sơ sinh do chức năng chuyển hóa và chức năng
thận chưa hoàn chỉnh, vừa chuyển hóa ít, vừa thải hồi chậm do đó có thể gây tích lũy thuốc gây hội chứng xám (grey syndrom): nôn mửa, thân nhiệt hạ,
da xám, choáng và trụy tim mạch
- Tai biến loại Herxheimer: khi trị bệnh thương hàn, hoặc bệnh bruxella hay
bệnh ho gà, dùng cloramphenicol với liều tấn công mạnh, vi khuẩn chết quá nhiều, phóng thích hàng loạt nội độc tố có thể gây ra viêm phúc mạc, xuất huyết ruột, hạ thân nhiệt bất thình lình, suy tim mạch trầm trọng
- Dị ứng: phát ban, mẫn ngứa.
10.Chỉ định:
- Cloramphenicol nên được dùng khi hết sức cần thiết, trong những trường
hợp nhiễm trùng nặng với vi khuẩn nhạy cảm mà những kháng sinh an toàn hơn không có hiệu quả
- Người ta dùng cloramphenicol chủ yếu trong sốt thương hàn và phó thương
hàn, những nhiễm trùng Haemophilus nhất là khi chúng định vị trong não
- Ngoài ra cloramphenicol còn được dùng trong nhiễm trùng kỵ khí đặc biệt
nhiễm trùng do Bacteroides
- Dưới dạng thuốc nhỏ mắt hoặc pomade tra mắt, cloramphenicol được dùng
trong những nhiễm trùng như: viêm kết mạc cấp, nhiễm trùng tuyến lệ, viêm
mí mắt do vi khuẩn
- Dạng bào chế: viên uống, bột pha tiêm, thuốc nhỏ mắt, kem bôi ngoài da.
- Liều thường dùng ở người lớn đường uống 0,025 – 0,050 g/kg.
- Chú ý: không được dùng cloramphenicol trong một liệu trình kéo dài quá 3
tuần kể cả dạng sử dụng tại chỗ
Phải thực hiện kiểm tra huyết đồ với việc đếm hồng cầu lưới ít nhất một lần mỗi tuần trong thời gian điều trị và tuần tiếp theo sau khi dừng điều trị
III THIAMPHENICOL.
1 Công thức hóa học:
Trang 8C12H15Cl2NO5S
2 Tên khoa học:
2,2-Dichloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-hydroxymethyl-2-(4methylsulphonylphenyl) ethyl] acetamid
3 Cấu trúc:
- Cấu trúc của thiamphenicol tương tự cloramphenicol, nhưng nhóm thế nitro
ở vị trí para được thay bằng nhóm methyl-sulfonyl (CH3-SO2)
4 Tính chất:
- Bột kết tinh mịn, trắng đến hơi vàng, ít tan trong nước, ether và ethyl acetat,
rất tan trong dimethylacetamid, tan trong methanol, tan tương đối trong aceton và ethanol
- Điểm chảy: 163 – 167 oC
- Năng suất quay cực: +12,9 (ethanol); -21 đến -24 (dimethylformamid).
5 Kiểm nghiệm:
- Định tính:
+ Phổ IR
+ Sắc ký lớp mỏng
+ Phản ứng của ion Cl- sau khi được vô cơ hóa
- Định lượng: sau khi vô cơ hóa, định lượng Cl- bằng AgNO3, điểm tương đương được xác định bằng phương pháp đo thế
6 Phố kháng khuẩn và sự đề kháng:
- Phổ kháng khuẩn của thiamphenicol tương tự cloramphenicol, có sự đề
kháng chéo giữa hai kháng sinh này
7 Tác dụng – công dụng:
- Nhóm methylsulfon làm cho thiamphenicol có hoạt tính kháng khuẩn yếu
hơn cloramphenicol (tác động ức chế sinh tổng hợp protein yếu hơn) Do dễ tan trong nước hơn cloramphenicol nên thiamphenicol thấm vào tế bào vi khuẩn kém hơn Sự vắng mặt nhóm nitro không cho phép sự thành lập một dẫn chất khử hóa gây độc tính
P.t.l: 356,2
Trang 9- Thiamphenicol được chỉ định trong những nhiễm trùng tiêu hóa do
Salmonella và những nhiễm trùng hô hấp với những mầm đề kháng với những kháng sinh khác
- Đặc biệt sự hiện diện dưới dạng còn hoạt tính ở đường mật và đường niệu
nên thiamphenicol được dùng trong những trường hợp nhiễm trùng gan mật như viêm túi mật cấp và trong nhiễm trùng tiểu do lậu cầu hoặc những mầm
đề kháng với kháng sinh khác
- Sử dụng dưới dạng viên uống, dạng tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.
- Liều thông thường ở người lớn: uống hoặc tiêm 1,5-3g/24 giờ.
8 Tác dụng phụ:
- Gây độc tính trên máu nhưng thuận nghịch, gây thiếu máu cả 3 dòng hồng
cầu, bạch cầu và tiểu cầu Độc tính này biến mất khi dừng điều trị
KHÁNG SINH PHOSPHONIC:
FOSFOMYCIN
I Đặc điểm chung.
1 Cấu trúc:
- Fosfomycin là acid L (-) cis-epoxy-1,2-propyl phosphonic, cấu trúc epoxy
rất hoạt động, được đặc trưng bởi:
+ Một liên kết carbon-phospho (acid phosphonic)
+ Hai carbon bất đối lần lượt: C1 có cấu dạng R và C2 có cấu dạng S
- Dạng tiêm là dạng muối dinatri (luôn luôn tiêm tĩnh mạch), dạng uống là
dạng muối monotrometamol
Trang 102 Điều chế:
- Trước đây fosfomycin được ly trích từ Streptomyces fradax (1969), ngày nay
có được hoàn toàn bằng phương pháp tổng hợp hóa học
3 Cơ chế tác động:
- Fosfomycin tác động diệt khuẩn bằng cách ức chế giai đoạn đầu của sinh
tổng hợp peptidoglycan ở thành tế bào vi khuẩn
4 Phổ kháng khuẩn:
- Phổ kháng khuẩn khá rộng gồm tụ cầu, phế cầu, màng não cầu,
Haemophilus, E.coili, Klebsiella, Salmonella, Enterobacter, Seriatia,…
II Một số dạng sử dụng của Fosfomycin.
Trang 11FOSFOMYCIN DINATRI
C3H5Na2O4P
1 Tên khoa học: (2R,3S) - (3-methyloxiran-2-yl) phosphonat
2 Tính chất:
- Bột mịn, trắng, không vị háo ẩm, dễ hòa tan trong nước, dung dịch nước
20% trong suốt và có pH khoảng 7,6 Tan tương đối trong methanol, không tan trong ethanol và methylen clorid
3 Kiểm nghiệm:
- Định tính:
+ Phổ IR (có một vân phổ đặc biệt đặc trưng giữa 1000-1200 cm-1
tương ứng với đồng thời nhóm chức –C-O-C- và P=O)
+ Phản ứng xác định nhóm epoxy: hòa tan trong acid percloric, thêm natri periodat, đun cách thủy 30 phút, làm nguội, trung hòa bằng NaHCO3, thêm KI Làm song song mẫu trắng và mẫu thử, mẫu thử sẽ không màu và mẫu trắng sẽ có màu cam
+ Phản ứng xác định nhóm phosphonic: phản ứng với thuốc thử amonimolypdat và acid amonihydroxynaphtalen sulfonic cho màu xanh (sau khi được oxy hóa bằng acid percloric và natri periodat) + Phản ứng của ion hóa Na+
- Kiểm nghiệm:
+ pH = 9-10,5 (dung dịch 5% trong nước)
+ Độ quay cực riêng: -13 đến -15 (dung dịch 5% trong nước tại
405nm)
+ Kiểm giới hạn dinatri 1,2-(dihydroxypropyl) phosphonat
- Định lương:
+ Phương pháp chuẩn độ oxy hóa: nhóm epoxyd được chuyển thành diol bằng acid percloric, diol sẽ được oxy hóa bằng periodat natri và lượng thừa periodat natri được xác định bằng arsenit natri
+ Phương pháp vi sinh vật: thực hiện trên chủng Proteus mirabilis.
4 Tác dụng và công dụng:
P.t.l: 182,0
Trang 12- Fosfomycin dùng đơn trị xảy ra rất sớm hiện tượng chọn lọc các chủng vi
khuẩn đề kháng Do đó, khi sử dụng bắt buộc phải phối hợp với một kháng sinh khác
- Fosfomycin được chỉ định chủ yếu trong các trường hợp nhiễm trùng nặng
tại bệnh viện và luôn luôn kết hợp với một trong những loại kháng sinh sau: -lactamin, aminosid, glycopeptid
- Fosfomycin dinatri được sử dụng bằng cách tiêm tĩnh mạch chậm.
- Liều dùng ở người lớn là 100-200 mg/kg/ngày trong những trường hợp
nhiễm trùng nặng
5 Tác dụng phụ:
- Nói chung, fosfomycin dung nạp tốt, rất ít độc Tuy nhiên, phải chú ý 1g
fosfomycin dinatri sẽ cung cấp 14,4 mEq ion Na+, điều này có thể dẫn đến phù và làm trầm trọng thêm trong những trường hợp suy thận hoặc suy tim
FOSFOMYCIN TROMETAMOL
C7H18NO7P
1 Tên khoa học:
1,3-dihydroxy-2- (hydroxymethyl) propan-2- aminium (2R,3S) - (3-methyloxiran-2-yl) phosphonat
2 Tính chất:
- Bột trắng, háo ẩm, rất dễ tan trong nước, tan nhẹ trong alcol và methanol,
không tan trong aceton
- Điểm chảy: 116-120 oC
- Độ quay cực riêng: -13,5 đến -12,5 (dung dịch 5% trong nước tại 365 nm).
3 Kiểm nghiệm:
- Định tính:
+ Phổ IR
+ Sắc ký lớp mỏng
+ Phản ứng với thuốc thử amonium molypdat
- Định lượng:
P.t.l: 259,2
Trang 13+ Phương pháp sắc ký lớp mỏng
4 Tác dụng – công dụng:
- Sử dụng bằng đường uống Sau khi hấp th, fosfomycin trometamol sẽ bị
thủy giải để phóng thích fosfomycin
- Trong trường hợp viêm bàng quang cấp không biến chứng ở phụ nữ, dùng
liều duy nhất 3g buổi sáng hoặc buổi tối
5 Tác dụng phụ:
- Có thể có những dấu hiệu rối loạn dạ dày, ruột như buồn nôn, tiêu chảy.