Thuốc kháng sinh họ CYCLIN- ĐẠI HỌC Y TP HCM, 2006

Phương pháp bán tổng hợp: Các chất bán tổng hợp thường đi từ các chất thiên nhiên clotetracyclin hoặc tetracyclin, trong đó:  Vị trí 2: ï thay thế trên nhóm carboxamid rolitetracyclin 

THU C KHÁNG SINH HỌ CYCLIN Ố

6 7

8 9

4a

12a 5a 11a

R5OH

3 4 5

6 7 8

9

10 11 12

4a

12a 5a 11a

R3 R4

R5OH

1.3 ĐIỀU CHẾ

1.3.1 Phương pháp vi sinh: từ các Streptomyces khác nhau

1.3.2 Phương pháp bán tổng hợp:

Các chất bán tổng hợp thường đi từ các chất thiên nhiên (clotetracyclin hoặc tetracyclin), trong đó:

 Vị trí 2: ï thay thế trên nhóm carboxamid (rolitetracyclin)

 Vị trí 6: loại nhóm hydroxyl hoặc methyl (metacyclin, minocyclin, doxycyclin)

 Vị trí 7: loại nhóm halogen, amin hóa (minocyclin)

 Vị trí 9: amin hóa (amicyclin)

1.3.3 Tổng hợp toàn phần

1.4 TÍNH CHẤT LÝ HÓA

• Màu vàng nhạt đến vàng sậm, vị đắng

• Năng suất quay cực: tả triền và giá trị tương đối cao

• Phát huỳnh quang trong môi trường kiềm

• Các cyclin cho phản ứng alcaloid với acid picric,

iodomercurid, iodoiodid

• Tan được trong dung dịch kiềm và tạo tạo màu với Fe 3+

• Kết hợp với các ion hóa trị 2 và 3, thường nhất là Fe3+, Cu2+,

Fe2+, Co2+, Zn2+, tạo các phức chelat, kém hấp thu

• Kém bền với nóng ẩm và ánh sáng  phân hủy thuốc, tạo thành anhydrotetracyclin, 4-epitetracyclin, anhydro 4-epi-

tetracyclin có độc tính cao trên thận

• 1.6 DƯỢC ĐỘNG HỌC

• Dạng muối được hấp thu nhanh qua tiêu hệ hóa (dạ dày)

– minocyclin (100%),

– doxycyclin (95%);

– tetracyclin, oxytetracyclin (60-80%);

– clotetracyclin (30%).

• Thức ăn ảnh hưởng đến sự hấp thu của các cyclin (\ø

minocyclin và doxycyclin

• Các yếu tố làm giảm sự hấp thu: pH kiềm, các ion kim loại hóa trị II và III Gốc phosphat làm tăng sự hấp thu

• Tích lũy trong hệ võng mạc nội mô, lách, tủy xương, ngà răng, men răng, nhau thai, sữa mẹ… kém vào dịch não tủy

• Đào thải chủ yếu qua nước tiểu (người suy thận thuốc tích

lủy lâu) và phân Minocyclin chủ yếu thải qua mật

1.7 PHỔ KHÁNG KHUẨN

• Tác động kìm khuẩn (bacteriostatic) ở liều điều trị, nhưng ở liều cao hơn có tính diệt khuẩn (bactericidal)

• Minocyclin được xem là chất có hiệu lực mạnh nhất, kế đến doxycyclin, yếu nhất là tetracyclin và oxytetracyclin

• Các cyclin có hoạt phổ rộng, không chỉ trên vi khuẩn gram dương và gram âm, mà còn trên một số mầm nội bào khác: Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Plasmodium, virus,

• Tác động trên vi khuẩn gram dương ở liều thấp hơn so với vi khuẩn gram âm, nhưng thực tế ít dùng điều trị nhiễm khuẩn gram dương do các chủng đềà kháng nhanh với thuốc

1.6 0.39 0.2 0.39 GRAM (-)

>100 1.6 100 200 0.78 0.8

12.5 25 50 50

>100 1.6 100 100 0.39 1.6 MYCOPLASMA & CHLAMYDIA

Mycoplasma pneumonia

T-mycoplasma

Chlamydia

1.6 0.4 2.0

1.6 0.1 2.0

Phổ kháng khuẩn các kháng sinh

1.8 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

• Tất cả các cyclin có tác động kìm khuẩn (bacteriostatic)

• Minocyclin có tác động diệt khuẩn (bactericidal)

• Các cyclin kết dính với tiểu thể 30s của ribosom sau khi đi qua màng tế bào của vi khuẩn Sự kết dính dẫn đến ngăn cản ARN-t kết hợp với ARN-m, cuối cùng acid amin khôâng được phóng thích tại ribosom, do vậy sự tổng hợp protein bị ức chế

• Cyclin không kết hợp với Ribosom cuả ký chủ là động vật

Vị trí tác động của kháng sinh

Elongation Factors Puromycin

50S 30S

Fusidic Acid

Lincosamides Macrolides

Tetracyclines

Chloramphenicol Aminoglycosides Pristinamycin

Oxazolidinones

Termination Elongation

Cycle

Bacterial Protein Synthesis

1.9 LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG

• Tính thân dầu càng mạnh  tăng tác dụng kháng khuẩn

• A / B: cis, C 12 a : OH α làm tăng tác dụng kháng khuẩn.

• Nhóm N(CH 3 )2 ở vị trí 4 hướng trục (cấu hình S của C4 # hướng α) có tác dụng, nhưng khi epimer hóa giảm đến 90%.

• Nhóm alkyl cồng kềnh thì bất lợi cho tác động của thuốc.

• Nhóm CH3 ( α ) và OH ( β ) ở vị trí 6 không cần thiết.

• Nhóm thế trên N carboxamid: tăng dược động hoặc độ tan

6

7 8

9

4a

12a 5a

11a

R5OH

1.10 CHỈ ĐỊNH

• Các cyclin được lựa chọn để trị nhiễm Mycoplasma

pneumonia, Rickettsia, Vibro và Chlamydia (viêm cổ tử

cung, đường tiểu, trực tràng, mào tinh hoàn, hột xoài, mắt hột)

• Các cyclin còn được dùng để thay thế PNC trong điều trị

bệnh than, giang mai, lậu, nhiễm trùng hô hấp do H

influenza.

• Trị nhiễm Brucella, dịch hạch (phối hợp aminosid)

• Đôi khi dùng trị Protozoa như Etamoeba histolytica,

Plasmodium falciparum,

• Chỉ định đặc biệt đối với mụn trứng cá

1.11 TÁC DỤNG PHỤ

• Phản ứng quá mẫn như: sốt, ban đỏ (hiếm gặp)

• Nguy cơ gây rối loạn tạp khuẩn ruột Trường hợp nặng

nhiễm Clostridium difficile gây chứng viêm ruột màng giả.

• Trên gan: độc cho gan khi dùng liều cao (> 4g/ngày)

• Trên xương và răng: tạo phức hợp cyclin

-calcium-orthophosphat, gây đổi màu răng, hư men răng, trẻ chậm

phát triển

• Trên thận: rối loạn chức năng thận, suy thận

• Trên da: tăng sự nhạy cảm với ánh sáng, tổn thương da nặng khi tiêáp xúc lâu dài

• Trên tiền đình: chóng mặt, mất sự điều hòa, buồn nôn ói

mửa (minocyclin)

1.12 TƯƠNG TÁC THUỐC

• Các chế phẩm của sữa, sắt, các thuốc dạ dày loại antacid làm giảm hấp thu các cyclin, ngoại trừ doxycyclin,

minocyclin ít bị ảnh hưởng bỡi các yếu tố trên

• Phenyltoin và các barbiturat giảm tác dụng của cyclin do tăng cảm ứng men gan

7 8

9

4a 12a 5a

11a

NH2OH

Nhiều cặp ceto-enol nên dễ tạo chelat với ion KL

pH < 2: loại nhóm OH (C6) mất tác dụng

pH > 8.5: phân hủy tạo dẫn chất không có hoạt tính

Nhiều nhóm OH  phân cực, kém hấp thu vào màng tế bào

Chỉ định

– Nhiễm Mycoplasma pneumonia, Rickettsia, Vibro, Chlamydia

(viêm cổ tử cung, đường tiểu, trực tràng, mào tinh hoàn, hột xoài, mắt hột)

– Thay thế PNC trong điều trị bệnh than, giang mai, lậu, nhiễm

trùng hô hấp do H influenza.

– Trị nhiễm Brucella, dịch hạch (phối hợp aminosid)

– Đôi khi dùng trị Protozoa: Entamoeba histolytica, P falciparum,

– Chỉ định đặc biệt đối với mụn trứng cá

– Tetracycline còn dùng điều trị viêm loét dạ dày do H pylori.

– Điều trị tốt đối với trường hợp nhiễm Toxoplasma

– Liều tác dụng trên gram (+) thấp hơn so với gram (-), nhưng dễ bị đề kháng hơn

OH N(CH3)2

• Cyclin thế hệ II (hấp thu tốt, tác dụng tốt và kéo dài)

• Bền ở môi trường ruột (không có OH-C6 bị dehydrat hóa)

• Hấp thu nhanh, hoàn toàn

• Ít bị ảnh huởng bỡi thức ăn

• T1/2 dài hơn nhóm I (15-20 h)

CH2

O

OH H

O

OH H

CH3

H2

Ni Raney Metacyclin

R: benzyl, phenyl

Hydrogen hóa trực tiếp sẽ tạo thành hỗn hợp α,β-doxycyclin Điều chế

• Hoạt tính và chỉ định giống như các cyclin khác

• Tác dụng trên VK gram dương 2 lần mạnh hơn tetracyclin,

• Mạnh hơn đến 10 lần trong trường hợp Streptococcus viridans

• Tác dụng trên vài chủng Sterptococcus faecalis kháng với

cycline khác

• Trên vi khuẩn gram âm, doxycyclin cũng có hoạt tính mạnh hơn 2 lần so với tetracyclin khác

• Dùng thay thế penicillin để trị Treponema palladium và

Neiseria gonorrhea khi người bệnh bị chống chỉ định với

penicillin

O OHOH

(CH3)2N

, HCl

• Thêm nhóm dimethylamino (C7)

• Loại nhóm OH và Me ở C6  ít phân cực hơn

• Bền trong acid và base

• Epimer hóa giảm tác dụng

• Hấp thu tốt

• Ít bị cản trở bỡi thức ăn và cation

• Bài tiết qua thận

• Hydro hóa chất tạo thành với xúc tác của palladium và

formaldehyd tạo minocyclin Sau cùng tạo muối hydroclorid

BzOOC-N BzOOC-N

N COOBzHN

OH O

H

OH

OH CONH2

Chỉ định

• So với tetracyclin, tác dụng của minocyclin có nhiều thuận

lợi hơn ở một số chủng: gram dương (mạnh hơn 2-4 lần), trên Streptococcus viridans (mạnh hơn 8 lần), riêng trên

Streptococcus faecalis tác dụng yếu như tetracyclin; gram

âm (mạnh hơn 2-4 lần), có hiệu quả đặc biệt trên