TƯƠNG KỴ THUỐC TIÊM

Có nhiều yếu tố thúc đẩy khả năng phân hủy thuốc sau khi pha trộn vào dịch truyền, trong đó đáng lưu ý nhất là pH của dung dịch, nhiệt độ, nồng độ sau khi pha.1.1. Ảnh hưởng của pH dung dịchĐa số các thuốc bền vững ở pH trong khoảng từ 4 đến 8. Các dịch truyền có pH quá cao hoặc quá thấp đều gây hỏng thuốc nhanh (thí dụ dung dịch NaHCO3). Việc trộng 2 thuốc tiêm với nhau trong cùng một bơm tiêm dễ gây tương kỵ cũng có nguyên nhân do sự không phù hợp của pH.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ Nhiệt độ ảnh hưởng khá nhiều đến sự phân hủy thuốc. Người ta thấy rằng cứ tăng nhiệt độ lên 100C thì tỷ lệ phân hủy thuốc tăng 2 5 lần. Tuy nhiên quy luật này không đúng với nhiều trường hợp. Cũng có những thuốc khá bền vững khi nhiệt độ thay đổi và một số khác thì bị phân hủy cả với những mức giao động nhiệt độ nhỏ hơn. Cũng có những trường hợp ngược lại: phản ứng phân hủy xảy ra nhanh hơn ở nhiệt độ thấp

Có nhiều yếu tố thúc đẩy khả năng phân hủy thuốc sau khi pha trộn vào dịch

truyền, trong đó đáng lưu ý nhất là pH của dung dịch, nhiệt độ, nồng độ sau khi pha

1.1 Ảnh hưởng của pH dung dịch

Đa số các thuốc bền vững ở pH trong khoảng từ 4 đến 8 Các dịch truyền có

pH quá cao hoặc quá thấp đều gây hỏng thuốc nhanh (thí dụ dung dịch NaHCO3) Việc trộng 2 thuốc tiêm với nhau trong cùng một bơm tiêm dễ gây tương kỵ cũng có nguyên nhân do sự không phù hợp của pH

1.2 Ảnh hưởng của nhiệt độ

Nhiệt độ ảnh hưởng khá nhiều đến sự phân hủy thuốc Người ta thấy rằng cứ tăng nhiệt độ lên 100C thì tỷ lệ phân hủy thuốc tăng 2 - 5 lần Tuy nhiên quy luật này không đúng với nhiều trường hợp Cũng có những thuốc khá bền vững khi nhiệt độ thay đổi và một số khác thì bị phân hủy cả với những mức giao động nhiệt độ nhỏ hơn Cũng có những trường hợp ngược lại: phản ứng phân hủy xảy ra nhanh hơn ở nhiệt độ thấp (Bảng )

Bảng 1 Tỷ lệ (%) phân hủy của ampicilin dưới dạng dung dịch

ampicilin natri 1% ở các mức nhiệt độ khác nhau

Nhiệt độ

(0C)

Dung môi pha loãng

Để có được dung dịch bền vững trong thời gian thích hợp, chỉ có thể tuân thủ điều kiện bảo quản mà nhà sản xuất đã ghi trên toa hướng dẫn sử dụng Tuy nhiên thông thường với mức nhiệt độ > 00C thì quá trình phân hủy thuốc tăng khi nhiệt độ tăng Khi truyền thuốc, chai truyền thường ở nhiệt độ phòng và như vậy những hôm trời nóng, phòng không có điều hòa nhiệt độ thì không nên truyền thuốc kéo dài Cũng không nên pha sẵn với lượng lớn dịch truyền vì dễ làm hỏng thuốc

1.3 Ảnh hưởng của loại dịch truyền

Các dịch truyền hay được sử dụng để pha thuốc khi tiêm hoặc truyền là: dung dịch glucose 5% hoặc 10%, dung dịch nước muối sinh lý (NaCl 0,9%), dung dịch Ringer lactat Thế nhưng sự tương hợp không phải luôn đạt được, thí dụ như trường hợp ampicilin vừa nêu: từ bảng trên cho thấy, ampicilin bị mất hoạt tính khá nhanh trong dung dịch glucose 5%, đó là lý do tại sao không được sử dụng dung dịch này để pha ampicilin khi truyền mà chỉ nên dùng dung dịch NaCl 0,9% Do đó việc sử dụng loại dịch truyền nào để pha thuốc cũng cần đọc kỹ trong toa hướng dẫn sử dụng, mục

“Tương hợp”

1.4 Ảnh hưởng của nồng độ dung dịch

Thông thường, nồng độ thuốc càng cao thì tốc độ phá hủy thuốc càng nhanh Các số liệu ở bảng 2 minh hoạ điều này

Bảng 2 Tỷ lệ phân hủy của dung dịch ampicilin natri trong nước pha tiêm theo các mức nồng độ khác nhau ở 5 0 C sau 8 h

sử dụng và độ ổn định của chế phẩm sau khi pha, đó là lý do tại sao “cần đọc kỹ

hướng dẫn trước khi sử dụng !” Sau khi bơm thuốc vào chai phải lắc kỹ để tránh thuốc tách lớp, tạo thành những mức nồng độ khác nhau Hết sức hạn chế việc tiêm thuốc vào đường truyền vì nồng độ thuốc không ổn định Không được tùy tiện bơm thuốc vào chai dịch đang truyền vì nồng độ không xác định và khó trộn đều

2 MỘT SỐ THUẬT NGỮ THƯỜNG GẶP KHI SỬ DỤNG THUỐC THEO ĐƯỜNG TĨNH MẠCH

2.1 Tương kỵ (Incompatibility)

Tương kỵ là từ dùng để chỉ các hiện tượng xẩy ra dẫn đến mất hoạt tính hoặc tăng độc tính của thuốc khi trộn lẫn chúng với nhau Người ta thường chia tương kỵ làm 2 loại: vật lý và hóa học nhưng thực chất đều là do các phản ứng hóa học gây ra

2.1.1 Tạo tủa

Các thuốc tiêm, đặc biệt là dạng tiêm tĩnh mạch, thường ở dạng dung dịch nước với nồng độ nhỏ hơn mức bão hòa Để bảo đảm cho dung dịch tồn tại ổn định, mối loại thuóc tiêm cần có pH và môi trường đệm thích hợp Khi trộn lẫn thuốc với nhau, các điều kiện tạo lập trước đó bị mất và tủa thuốc xuất hiện Tủa có thể hình thành ngay sau khi trộn thuốc nhưng cũng có thể là một thời gian lâu sau đó, điều này đặc biệt nguy hiểm khi pha thuốc với các loại dịch truyền Do đó để đánh giá có tương kỵ hay không thì không thể chỉ quan sát sau khi mới pha mà phải theo dõi trong cả quá trình truyền Thí dụ: diazepam dung dịch tiêm có nồng độ 5 mg/ml, dung môi bao gồm propylen glycol, ethanol, benzyl alcol và nước pha tiêm Khi dạng phân liều này bị pha loãng sẽ có thể hình thành tủa ở một số mức nồng độ:

 .Nếu pha loãng ở mức 1: 1 → 1: 15, tủa có thể xuất hiện ngay sau khi

pha

 .Nếu pha loãng ở mức 1: 20, tủa xuất hiện sau khoảng 6 - 8h.

 .Nếu pha loãng ở mức 1: 40 → 1: 100, dung dịch giữ trong cho đến

24h

Chính vì vậy, không được tùy tiện thêm thuốc vào dịch truyền vì như vậy tỷ lệ pha loàng chưa được tính toán và có khả năng xẩy ra tương kỵ ở bất kỳ thời điểm nào Những trường hợp này nếu không theo sát trong thời gian truyền thì có thể xẩy ra tắc đường truyền hoặc nguy hiểm hơn, đó là tắc mạch

Các thuốc có bản chất acid yếu hoặc kiềm yếu, độ hòa tan liên quan chặt chẽ đến pH của dung môi Để có được độ hòa tan mong muốn thì pH tạo ra cho dung dịch loại này phải thích hợp Thí dụ các dung dịch tiêm phenobarbital, phenytoin, methotrexat, mercaptopurin là những acid yếu đều cần pH tương đối cao (kiềm) để có

giảm và tủa xuất hiện.

Tủa cũng có thể hình thành khi tạo ra các muối ít tan Các yếu tố tạo tủa loại này rất đa dạng; lấy calci phosphat làm thí dụ Các yếu tố có thể gây tủa calci có thể

là do nồng độ Ca++ (quá cao đến độ bão hòa), dạng muối calci (dạng ít tan), nhiệt độ của dung dịch (tăng), pH dung dịch (tăng) hoặc do trình tự trộn thuốc (thêm calci trước phosphat), do pha xong để lâu hoặc do tốc độ truyền quá chậm Trường hợp này hay gặp trong sử dụng dịch truyền để nuôi dưỡng bệnh nhân

Tủa cũng có thể do các cation hoặc anion hữu cơ lớn Thí dụ phản ứng giữa heparin và các kháng sinh nhóm aminoglycozid (gentamicin, amikacin )

Hậu quả của tủa không chỉ là gây tắc mạch mà có thể tạo ra các chất gây phản ứng dị ứng như sự kết hợp của các kháng sinh nhóm beta-lactamin với các protein

Như vậy để tránh tạo tủa, cần tuân thủ các nguyêntắc sẽ nêu sau đây khi sử dụng các thuốc tiêm-truyền tĩnh mạch

2.1.2 Tạo phức không tan

Điển hình là sự tạo chelat giữa tetracyclin với các ion kim loại hóa trị cao như

Al+++, Ca++, Mg++, Fe++, amphotericin B, erythromycin glucetate tạo phức ít tan với chất diệt khuẩn trong nước pha tiêm Những trường hợp này dung môi pha thuốc phải chọn loại không có chứa chất diệt khuẩn

2.1.3 Đổi màu

Khi có hiện tượng dổi màu nghĩa là phân tử thuốc đã bị biến đổi, bị mất hoạt tính hoặc tăng độc tính Thí dụ: các amin cường giao cảm (adrenalin, nor-adrenalin), các tetracyclin khi phối hợp với các thuốc có bản chất kiềm như aminophylin,

ganciclovir sẽ tạo ra các sản phẩm có màu, mất hoạt tính

2.1.4 Tạo khí

Là phản ứng thường gặp giữa carbonat hay bicarbonat với các chất có bản chât acid Carbonat và bicarbonat ở đây không phải chỉ là dung dịch truyền mà là các muối gặp trong một số thuốc có bản chất acid như các cephalosporin: cephradin, cefamandol nafat, ceftazidim có chứa các muối này trong công thức bào chế

2.1.5 Thủy phân

Các thuốc ở dạng este, amid rất dễ gặp phản ứng này Thí dụ: hydrocotison sodium phosphat bị thủy phân ở pH acid, diazepam bị thủy phân trong môi trường kiềm

2.1.6 Oxi hóa và khử

Các dẫn chất phenolic như các amin giao cảm rất dễ bị oxi hóa ở pH trung tính hoặc kiềm Phản ứng xẩy ra chậm hơn nếu pH < 4 Ampicilin bị phân hủy rất nhanh nếu trong môi trường acid hoặc kiềm (dịch truyền glucose hoặc lactat)

2.2 Tương hợp (Compatibility)

Tương hợp là từ dùng để chỉ những trường hợp cho phép phối hợp hai thuốc tiêm với nhau hoặc phối hợp thuốc với dịch truyền Thường những thông tin này được ghi trong các chuyên luận thuốc truyền tĩnh mạch, liệt kê những dịch truyền được phép pha lẫn với thuốc để truyền tĩnh mạch Chỉ được trộn thuốc với dịch truyền nếu thuốc tương hợp với dịch truyền

2.3 Độ ổn định (Stability)

Trong phần thông tin về độ ổn định, nhà bào chế cho biết các điều kiện cần bảo quản thuốc Với trường hợp trộn lẫn thuốc với dịch truyền thì đó là điều kiện cần tuân thủ sau khi trộn lẫn (các thuốc đã pha) và thời hạn cho phép sử dụng các dung dịch đã pha Trong thời hạn này, hoạt chất còn giữ được ≥ 90%

Những điều kiện bảo quản thường được ghi là:

- Bảo quản ở nhiệt độ phòng: đa số các nước coi nhiệt độ phòng là 200C ->

250C Phạm vi dao động có thể rộng hơn: 150C -> 300C Ngoài các giới hạn này (thí dụ

ở nước ta về mùa hè có thể nhiệt độ trên 350C) thì thời hạn bảo quản cho phép sẽ không còn đúng nữa Điều kiện bảo quản được quy định như sau:

- Bảo quản chỗ mát: 80C →150C

- Để ở tủ lạnh: 20C → 80C

- Đông lạnh: - 250C → 100C

3 CÁC THÔNG TIN HỖ TRỢ NHẰM TRÁNH TƯƠNG KỴ

Nhiệm vụ của DSLS là chuẩn bị các dnng dịch để dùng cho tiêm truyền tĩnh mạch

Để hỗ trợ cho công việc này, phần trên là những khái niệm cơ bản; DSLS căn cứ vào mục đích và tính chất từng loại thuốc mà chọn cách sử dụng thích hợp Các thông tin trong phần phụ lục sẽ giúp cho việc tra cứu với từng trường hợp cụ thể Trong các buổi seminar, phần này sẽ ứng dụng để làm giải quyết các tình huống cụ thể của bài tập thực hành

Phần phụ lục gồm 4 nội dung sau:

 Phụ lục 1: Tương kỵ cuả một số thuốc thông dụng

 Phụ lục 2: Điều kiện bảo quản một số thuốc thông dụng

 Phụ lục 3: Độ ổn định của thuốc sau khi pha vào dịch truyền

 Phụ lục 4: Tương kỵ của thuốc dạng lỏng với nguyên liệu bao gói

PHỤ LỤC

1 TƯƠNG KỴ CUẢ MỘT SỐ THUỐC THÔNG DỤNG

Acetazolamid Protein thuỷ phân Các dung dịch tiêmAcid ascorbic Hydrocortison

PhenylbutazonDung dịch Ringer lactat

Dung dịch RingerThiopental

Acid aminocaproic Protein thuỷ phân Dung dịch natri lactat ACTH

(Bền ở pH từ 3-7)

AminophylinAmobarbital natriBenzylpenicilinGlutamat Natri và Kali

Natri bicarbonatNovobiocin Protein thuỷ phân

Adrenalin

AmpicilinCephalotinCloramphenicolClorpromazin (HCl)Calci Clorid

NovobiocinPenicilin G

PentobarbitalMethylprednisolon (hemisuccinat)Các dung dịch kiềm Tetracylin

ThiopentalWarfarinAlcol ethylic Dung dịch Natri lactat

Dung dịch Ringer lactat

Dung dịch Ringer

Alimemazin Oxytetracylin

Acid ascorbicAmobarbitalAmpicilinBenzylpenicilinCephalotinCloramphenicolClorpromazinClortetracylinCodein

CorticotropinDilanthinDimenhydrinatDiphenylhydrantoinErythromycinHeparinInsulinKanamycin

Methylpresnisolon (Hemisuccinate)Morphin (HCl và sulfatNitrofurantoin

NovobiocinOxytetracylinPentobarbitalPhenolthiazinPromethazinSuccinylcholinSulfafurazolTetracylinThiophentalVancomycinVitamin B ComplexWarfarin

ErythromycinHydrocortisonNovobiocin

OxytetracylinPentobarbitalPhenothiazinSuccinylcholinAmphotericin B Nitrofurantoin

Penicilin G

Tetracylin (HCl)

Ampicilin

AdrenalinAmobarbitalAtropinChloramphenicolChlortetracylinNovobiocinNoradrenalin

OxytetracylinPentobarbitalPhenolthiazinSuccinylcholinTetracylinThiopental Vitamin B Complex

AmpicilinMethicilinNatri Bicarbonat

NovobiocinPentobarbitalPhenolthiazinWarfarin

Barbituric Atropin

Các dung dịch acidCalci (chlorid, gluconat)Kanamycin

Novobiocin Oxytetracylin

Penicilin GPentobarbitalTetracylinThiopentalVancomycinVitamin B Comlex

Calci Clorid

AdrenalinCephalotinClortetracylinDigitoxinHydrocortisonNatri Bicarbonat

NovobiocinOxytetracylinPentobarbitalSulfadiazinSulfafurazolTetracylin

Calci Glucoheptonat

CephalotinClortetracylinDigitoxinHydrocortisonKanamycinMethylprednisolonNatri Bicarbonat

NovobiocinOxytetracylinPentobarbitalTetracylinThiopentalTriamcinolon

NovobiocinOxytetracylinPentobarbitalPentobarbital (natri)PhenolthiazinPhytonadionPolymyxine BPolymyxin (sulfat)SuccinylcholinSulfadiazinSulfafurazolTerramycinTetramycinThiopental

AdrenalinAminophylinAmpicilinCephalotinDigitoxinDiphenylhydrantoinErythromycinHeparinHydrocortisonHydroxyzinMercaptomerinMethylprednisolonNitrofurantoinNovobiocinOxacilinOxytetracylinPentobarbitalPhenothiazin

Polymyxin BPromethazin Protein thuỷ phânPyribenzaminRolitetracylinSuccinylcholinSulfadiazinSulfafurazolSulfamerazinSulfisoxazolTerramycinTetracylinTheophylinThiopentalTripelennaminVancomycinVitamin complex B

Clorothiazol Barbituric

Clorothiazid Aminosol 5%

Digitoxin Dung dịch glucose 5%

Noradrenalin PentobarbitalVitamin complex BClorpromazin Alpha-chymotrysin

DiazepamHeparin

Oxytetracylin ThiopentalTriamcinolon

Clortetracylin

AminophyllinAminosol 5%

AmpicilinCephalotinCalci CloridCalci gluconat Novobiocin

PentobarbitalPlasmagelPolymyxin BPromazinSulfadiazinThiopentalVancomycinVitamin complex B

(d/c Polymycin)

CephalotinClorpromazinClortetracylinErythromycinHydrocortisonLevomepromazin

Methylprednisolon Natri BicarbonatOxytetracylinPapaverinPromethazinTetracylinCytochrom C Dung dịch bicarbonat

Dehydrocholat Natri Aminosol

BeclysylInosol

NormosolDung dịch fructoseDung dịch glucoseDexamethason Clorpromazin (HCl)

Phenolthiazin

Prochlorperazin (HCL)Vancomycin

Diethiazin Hydrocortison Hydroxydion Thiopental

ClorothiazinCalci Clorid Calci Gluconat Methylprednisolon

NovobiocinPentobarbitalPhytonadion Vitamin complex B

Dimenhydrinat

AminophylinDiphenylhydrantoinHeparin

HydrocortisonHydroxyzin

PhenobarbitalPhenolthiazinPromethazinVistaril

Diphenylhydrantoin

AminophylinCephalotinCloramphenicolClortetracylinDexamethasonDimenhydrinatErythromycinHeparinKanamycinNoradrenalinNovobiocin OxytetracylinPenicilin G

Pentobarbital

PhenobarbitalPhenolthiazinProcainamidPromethazinPhytonadionPyribenzaminSulfafurazolTetracylinThiopentalTripelennaminVancomycinVistarilVitamin complex BWarfarin

D-Turbocurarin Hydrocortison Thiopental

Erythromycin

(Chỉ ổn định ở pH từ 6 đến

7,5)

AminophylinAmobarbitalCephalotinCloramphenicolColimycinDiphenylhydrantoinHeparin

Heparin (Natri)Natri BicarbonatNovobiocinOxytetracylinPenicilin G

PentobarbitalPhenobarbitalProtein thuỷ phânDung dịch natri chloridDung dịch glucose 5%Dung dịch natri lactatDung dịch Ringer lactat Dung dịch Ringer

TetracylinThiopentalVitamin complex B

Các dung dịch acid

Dung dịch glucose

Estrogen Dung dịch Ringer lactat Dung dịch Ringer

Framycetin Methylprednisolon Triamcinolon

FusosemidCalci Gluconat Heparin

Isoprenalin KanamycinMethicilinNitrofurantoinNoradrenalinNovobiocinOxytetracylinPentobarbitalPhenolthiazinPhytonadionPromethazinTetracylinVancomycin Vitamin complex BNatri Glucoheptonat Cephalotin Tetracylin

DimenhydrinatErythromycinHydrocortisonHydroxyzinKanamycinKanamycin (sulfate)Nhóm SO4

NoradrenalinNovobiocinOxytetracylinPapaverinPenicilin G

Penicilin G (Kali)PentobarbitalPhenolthiazinPhenylbutazon PromethazinPromethazin (HCl)SuccinylcholinSulfadiazinTetracylinTetracylin (HCl)ThiopentalVancomycin Vitamin Complex B

Histamin

Ddịch glucose 2,5 → 10%

Dung dịch natri lactateDung dịch lactate RingerKanamycin

Magnesi Sulfat

MethylprednisolonPethidin

PlasmagelPromethazin Protein thuỷ phân

Insulin

Dung dịch glucoseDung dịch kiềm Methylprednisolon

PolyethylenVitamin Complex B

Iod (dẫn chất) Các dẫn chất của thuỷ ngân

Isoprenalin Hydrocortison

Methylprednisolon

Protein thuỷ phân

Kali Clorid Methicilin

NitrofurantoinNovobiocinOxytetracylin

PentobarbitalSuccinylcholinThiopentalWarfarin

AminophylinCalci GluconatCephalotinCloramphenicolDiphenylhydrantoinHeparin (calci)Heparin (natri)HydrocortisonHydroxydionMethicilinMethylprednisolon Natri Bicarbonat

NitrofurantoinNoradrenalinNovobiocinOxytetracylinPentobarbitalPhenobarbitalPhenolthiazinProchlorperazinSulfafurazolSulfisoxazolThiopentalVitamin Complex B

Methylprednisolon

ThiopentalVincristinNeosynephrin Diphenylhydrantoin Hydrocortison

Noradrenalin

AmpicilinBicarbonatCephalotinClorothiazinDiphenylhydrantoinHeparin

HydrocortisonMetaraminolMethycillinNitrofurantoin

Novobiocin OxacillinPentobarbitalPhenobarbitalSulfadiazinSulfisoxazolTetracylinThiopentalVitamin Complex BWarfarin

AdrenalinAminophylinAminosolAmobarbitalAmpicillinAtropin Calci Clorid Calci GluconatCephalotinCloramphenicolClorothiazidClortetracylinDextran trong dd muối Digitoxin

DiphenylhydrantoinErgonovin

ErythromycinHeparinHyaluronidaseHydrocortison

Kanamycin Methicilin Natri BicarbonatNitrofurantoinNoradrenalinNovobiocinOxacilinOxytetracylinPenicilin GPentobarbitalPhenobarbitalPhenolthiazinPhytonadionSuccinylcholinSulfadiazolTetracylinThiopentalVancomycinNitrofurantoinWarfarinOleandomycin Clorothiazid

Methylprednisolon

PapaverinTheophylin

Oxacilin

NitrofurantoinNoradrenalinNovobiocinOxytetracylin

PentobarbitalSuccinylcholinTetracylinVitamin Complex B