TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ KIỂM SOÁT TƯƠNG TÁC THUỐC TRÊN LÂM SÀNG

Tương tác thuốc là hiện tượng một thuốc bị thay đổi tác dụng hoặc độc tính trên người bệnh khi được sử dụng đồng thời với thuốc khác. Tương tác thuốc có thể làm giảm, mất tác dụng hoặc ngược lại, gây ra những tai biến nguy hiểm, thậm chí có thể dẫn đến tử vong. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu cho thấy tác hại do tương tác thuốc gây ra là rất đáng kể, do đó, việc phát hiện và xử lý kịp thời các tương tác thuốc có ý nghĩa quan trọng với mỗi khoa lâm sàng.Chuyên đề này nhằm cung cấp kiến thức về TTT của một số nhóm thuốc thông dụng, cách phát hiện TTT và các biện pháp nhằm hạn chế tác hại do TTT gây ra.

Chương 2

TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ KIỂM SOÁT TƯƠNG TÁC THUỐC TRÊN LÂM SÀNG

- Liệt kê dược các ưu nhược điểm khi sử dụng các phần mềm để duyệt tương tác thuốc (TTT)

- Liệt kê và phân tích được 8 nguyên tắc cơ bản nhằm hạn chế TTT trong kê đơn

- Trình bày được 4 nội dung cần làm nhằm hạn chế TTT khi kêđơn điều trị

MỞ ĐẦU

T ng tác thu c l hi n t ng m t thu c b thay i tác d ng ho c c tínhươ ố à ệ ượ ộ ố ị đổ ụ ặ độtrên ng i b nh khi ườ ệ đượ ử ục s d ng ng th i v i thu c đồ ờ ớ ố khác T ng tác thu c có thươ ố ể

l m gi m, m t tác d ng ho c ng c l i, gây ra nh ng tai bi n nguy hi m, th m chí cóà ả ấ ụ ặ ượ ạ ữ ế ể ậ

th d n n t vong Trên th gi i ã có nhi u nghiên c u cho th y tác h i do t ngể ẫ đế ử ế ớ đ ề ứ ấ ạ ươtác thu c gây ra l r t áng k , do ó, vi c phát hi n v x lý k p th i các t ng tácố à ấ đ ể đ ệ ệ à ử ị ờ ươthu c có ý ngh a quan tr ng v i m i khoa lâm s ng.ố ĩ ọ ớ ỗ à

Chuyên n y nh m cung c p ki n th c v TTT c a m t s nhóm thu c thôngđề à ằ ấ ế ứ ề ủ ộ ố ố

d ng, cách phát hi n TTT v các bi n pháp nh m h n ch tác h i do TTT gây ra.ụ ệ à ệ ằ ạ ế ạ

1 M T S KH I NI M C B N V T NG T C THU C Ộ Ố Á Ệ Ơ Ả Ề ƯƠ Á Ố

T ng tác thu c l hi n t ng x y ra khi dùng ng th i 2 ho c nhi u thu c H uươ ố à ệ ượ ẩ đồ ờ ặ ề ố ậ

qu c a t ng tác thu c có th l t ng tác d ng (hi p ng), gi m tác d ng ( iả ủ ươ ố ể à ă ụ ệ đồ ả ụ đốkháng) ho c t o ra m t tác d ng khác ặ ạ ộ ụ

T ng tác thu c có th phân lo i theo 2 c ch : TT d c l c h c v TT d c ngươ ố ể ạ ơ ế ượ ự ọ à ượ độ

h c ọ

1.1 T ươ ng tác d ượ ự c l c h c: ọ

T ng tác lo i n y g p khi ph i h p các thu c có tác d ng d c lý ho c tác d ngươ ạ à ặ ố ợ ố ụ ượ ặ ụ

ph t ng t nhau ho c i kháng l n nhau Lo i t ng tác n y th ng bi t tr c nhụ ươ ự ặ đố ẫ ạ ươ à ườ ế ướ ờ

ki n th c c a th y thu c v tác d ng d c lý v tác d ng ph c a thu c Các thu c cóế ứ ủ ầ ố ề ụ ượ à ụ ụ ủ ố ốcùng c ch tác d ng s có cùng m t ki u t ng tác d c l c h c ơ ế ụ ẽ ộ ể ươ ượ ự ọ

* T ng tác d c l c h c có th gây tác d ng i kháng: ươ ượ ự ọ ể ụ đố

- Phối hợp thuốc trong điều trị tăng huyết áp : Telmisartan +Hydrochlorothiazid (Micardis plus)

- Phối hợp thuốc trong điều trị đau: codein + paracetamol(Efferalgan codein), ibuprofen + paracetamol (Alaxan)

Đây là những kiểu tương tác được lợi dụng trong điều trị Nhiềuthuốc đã được bào chế dưới dạng viên cố định liều như đã nêu trên

Ngoài những kiểu tương tác làm thay đổi tác dụng điều trị,tương tác dược lực học còn làm thay đổi độc tính :

*Tương tác dược lực học làm thay đổi độc tính :

Đây là những kiểu tương tác bất lợi cần tránh khi sử dụng thuốctrên lâm sàng.

T ng tác d c l c h c chi m ph n l n các t ng tác g p ph i trong i u tr ươ ượ ự ọ ế ầ ớ ươ ặ ả đ ề ị

1.2 T ươ ng tác d ượ độ c ng h c: ọ

T ng tác d c ng h c l lo i t ng tác l m thay i n ng c a thu c trongươ ượ độ ọ à ạ ươ à đổ ồ độ ủ ốhuy t t ng, d n n thay i tác d ng d c lý ho c c tính ây l lo i t ng tácế ươ ẫ đế đổ ụ ượ ặ độ Đ à ạ ươ

x y ra b t ng , khó oán tr c, không liên quan n c ch tác d ng c a thu c.ẩ ấ ờ đ ướ đế ơ ế ụ ủ ố

T ng tác d c ng h c có th do:ươ ượ độ ọ ể

- C n tr h p thu ả ở ấ

- Thay i t l liên k t c a thu c v i protein-huy t t ng đổ ỷ ệ ế ủ ố ớ ế ươ

- Thay i chuy n hoá c a thu c đổ ể ủ ố

- Thay i quá trình b i xu t thu c qua th n đổ à ấ ố ậ

Các t ng tác nghiêm tr ng thu c lo i n y g p v i t l th p h n t ng tác d cươ ọ ộ ạ à ặ ớ ỷ ệ ấ ơ ươ ượ

l c h c Cùng m t ki u t ng tác nh ng c ng x y ra không gi ng nhau các cáự ọ ộ ể ươ ư ườ độ ẩ ố ở

th T ng tác d c ng h c ch nguy hi m v i các thu c có ph m vi i u tr h pể ươ ượ độ ọ ỉ ể ớ ố ạ đ ề ị ẹ(nh thu c ch ng ng kinh, thu c ch ng t ng huy t áp, thu c ch ng ông máu, thu cư ố ố độ ố ố ă ế ố ố đ ố

ch ng ái ố đ đường d ng u ng ) Nh ng b nh nhân có nguy c cao g p t ng tác lo iạ ố ữ ệ ơ ặ ươ ạ

n y l nh ng i t ng có ch c n ng th i tr thu c suy gi m nh ng i cao tu i, b nhà à ữ đố ượ ứ ă ả ừ ố ả ư ườ ổ ệnhân suy gan, suy th n.ậ

Rất khó biết được tỷ lệ chính xác về TTT trong kê đơn vì cácnghiên cứu có tiêu chí đánh giá khác nhau, nhất là việc tách các TTT

có ý nghĩa lâm sàng và không có ý nghĩa lâm sàng

Một thuốc có thể gây tương tác theo cơ chế dược lực học hoặcdược động học và rất nhiều trường hợp, cặp thuốc có tương tácthường gặp hơn 1 cơ chế

Cho đến nay, TTT chỉ mới xác định được theo cặp nghĩa là xẩy

ra giữa 2 thuốc; chưa tính được hậu quả xẩy ra với trên 2 thuốc

Cần lưu ý rằng, tương tác thuốc được đánh giá qua nghiên cứu

cụ thể trên thực nghiệm ở người tình nguyện, do đó các số liệu công

bố chỉ đúng với thuốc được nghiên cứu Tương tác đó có xẩy ra vớithuốc khác cùng nhóm có cùng cấu trúc hay không là chưa chắcchắn và trong dữ liệu công bố nếu chưa được nghiên cứu cụ thể thìphải ghi là “được suy luận từ thuốc tương tự”, những nghiên cứu tiếptheo sẽ phải bổ sung vào cơ sở dữ liệu của thuốc đó

2 VỀ ENZYM CHUYỂN HOÁ THUỐC

2.1 Hệ cytocrom P450

Enzym chuyển hoá thuốc có ở thành ruột, gan, thận, phổi , nóichung gặp ở tất cả các nơi mà thuốc có mặt Tuy nhiên, vị trí bấthoạt thuốc chủ yếu vẫn là gan Có nhiều hệ enzym chuyển hoá thuốctrong đó hệ cytocrom P450 là quan trọng nhất Trong phần nàychúng tôi chú trọng phân tích các tương tác thuốc qua cytocromP450 gan (Hình 1)

Trong các kiểu tương tác thuốc thì TTT ở giai đoạn chuyển hoá

có cơ chế phức tạp nhất: một chất có thể vừa là nguyên nhân gâytương tác, đồng thời cũng có thể là chất chịu hậu quả của tương tác

do chính bản thân nó gây ra Chất gây tương tác có thể là chất kíchthích (inducer) hoặc là chất kìm hãm (inhibitor) đối với hệ enzymcytocrom P450, enzym chịu trách nhiệm chính cho chuyển hoá thuốcchủ yếu ở gan và tham gia vào chuyển hoá ở pha I và cũng đồngthời là chất cảm ứng hệ enzym này Hệ enzym này còn nằm ở thànhruột non

Hình 1 Hoạt động của enzym cyt P450 trong chuyển hoá thuốc

Đây là một nhóm enzym gồm rất nhiều isoform, được Slaughter

& Edwards (1995) và Horsmans (1997) đặt tên và phân loại thành 4phân nhóm (sub-families) là CYP 1, CYP 2, CYP 3 và CYP 4, trong đó 3

phân nhóm 1, 2, 3 chịu trách nhiệm chính cho quá trình chuyển hoáthuốc ở người (90%) Từ 4 phân nhóm này có 6 isoform CYP 1A2,CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 và CYP 3A4 là các enzymtham gia trong các phản ứng chuyển hoá hầu hết các thuốc (Bảng 1

và hình 2)

Hình 2 Tỷ lệ tương đối biểu thị vai trò tham gia vào chuyển

hoá thuốc của các isoenzym thuộc cyt P450

Từ hình 2 có thể thấy rằng CYP3A4 là enzym qua trọng nhất, chịu trách nhiệm chuyển hoá cho khoảng 50% các thuốc phải qua cyt.P450 Sau CPP3A4 là CYP2D6: 25% Các enzym còn lại có vai trò khiêm tốn hơn

CYP3A4 là enzym của hệ cyt.P450 duy nhất có tại ruột; như vậyruột cũng là nơi xẩy ra tương tác thuốc và tại đây chỉ những thuốc cóchuyển hoá qua enzym CYP3A4 mới bị ảnh hưởng Các enzym

chuyển hoá thuốc tại gan phong phú và đa dạng hơn, do đó tương tác thuốc xẩy ra chủ yếu khi thuốc qua gan

Hoạt tính của các enzym này bị ảnh hưởng bới nhiều yếu tốnhư di truyền, chủng tộc, thói quen sinh hoạt (hút thuốc, nghiệnrượu ), tình trạng bệnh lý, tương tác thuốc Sau đây là một số ví dụ

về ảnh hưởng của chủng tộc và tương tác thuốc đến cytochrom P450

* Chủng tộc:

Ảnh hưởng của chủng tộc đến chuyển hoá thuốc đã đượcnghiên cứu nhiều Hậu quả của sự khác nhau về chuyển hoá thuốc là

sự khác nhau về nồng độ hoặc sinh khả dụng của thuốc Nếu khônglưu ý điều này, khả năng tăng tác dụng phụ hoặc độc tính có thểxẩy ra ngay ở mức liều điều trị

Ví dụ:

- Khả năng chuyển hoá omeprazol ở người châu Á kém ngườichâu Âu và châu Mỹ, do đó sinh khả dụng của thuốc này khi dùngcho người châu Á có khả năng cao gấp 4 lần người châu Âu và châu

Mỹ, như vậy mức liều cũng thấp hơn

- Izoniazid (INH) là thuốc được chuyển hoá qua phản ứng acetylhoá ở gan; người châu Á thuộc loại acetyl hoá chậm Một trong cácchất chuyển hoá của INH là acetyl hydrazine, chất này gắn vào tếbào gan và có thể gây hoại tử tế bào gan; do đó nguy cơ nhiễm độcgan ở người châu Á cao hơn các chủng tộc khác

* Tương tác thuốc:

Các thuốc sử dụng có thể gây cảm ứng hoặc ức chế đến hệ enzym chuyển hoá thuốc tại gan hoặc ngoài gan Tác dụng tương hỗ khi phối hợp thuốc rất phức tạp: có thể làm cho khả năng phá huỷ thuốc mạnh lên hoặc yếu đi Tác động này không chỉ gây ra với thuốcphối hợp mà còn ảnh hưởng tới chỉnh bản thân thuốc đó Bảng 1 trình bày ví dụ về chất cảm ứng và ức chế các isozym thuộc cyt P 450

Bảng 1 Những chất ức chế và cảm ứng isoform của P-450 Isoform

của P-450 Cơ chất

Chất cảm ứng (Inducer)

Chất kìm hãm (Inhibitor)

CYP 1A2 Theophylin,

Imipramin

OmeprazolNicotin

FluvoxaminFalufylinCYP 2A6 Halothan Phenytoin TranylcyprominCYP 2C9 Diazepam,

Diclofenac

BarbituratDexamethason

-IsoniazidCYP 3A4 Amiodaron,

Terfenadin

CarbamazepinPhenytoin

ErythromycinItraconazolCYP 4A1 Testosteron Clofibrat -

2.2 Cảm ứng và ức chế

Cảm ứng và ức chế là 2 hiện tượng đối ngược nhau, xẩy ra qua

hệ enzym cyt.P450 Đây là loại tương tác ở giai đoạn chuyển hoá, thường gặp do ảnh hưởng của thuốc hoặc hoá chất lên hoạt tính của thuốc hiện dùng thông qua biến đổi chức năng enzym chuyển hoá thuốc tại gan (chủ yếu) hoặc ngoài gan (thành ruột, thận, phổi ) Bảng 2 trình bày sự khác nhau về một số đặc tính của 2 kiểu tương tác này

Tăng tác dụng chuyển hoá nhờ tăng số lượng enzym sub-families (CYP) của cyt.P450

Thời gian xuất hiện

tác dụng và hồi

phục

Nhanh, tức thì Chậm, sau vài ngày (liên

quan đến tổng hợp protein của enzym)

Tiếp xúc của chất

gây tương tác

Không cần có sự tiếp xúc trước

Cần có sự tiếp xúc trước

Một số ví dụ về những chất cảm ứng và ức chế cyt P 450 được trình bày trong bảng 3

MetronidazolChống trầm cảm Fluoxetin, Fluvoxamin,

Nefazodon, ParoxetinChống động kinh Barbiturate,

CarbamazepinPhenytoinChống nấm Griseofulvin Fluconazol, Itraconazol,

Propoxyphen, ValproatNa

Không phải thuốc Thuốc lá

ứng

Thuốc bị ảnh hưởng

Hậu quả lâm sàng

Phenytoin

Carbamazepin

Cyclosporin Giảm nồng độ cyclosporin

→ Tăng khả năng thải ghépPhenytoin

Rifampicin

Corticoid Giảm nồng độ corticoid →

thất bại điều trịNghiện rượu

mạn

Paracetamol Gây viêm gan ngay ở liều

thấpRifampicin

Rifabutin

Thuốc tránh thaiuống

Giảm tác dụng tránh thaiCimetidin Nifedipin Tăng nồng độ nifedipin →

mứcErythromycin Theophylin Tăng nồng độ thephylin

trong huyết thanh → Quáliều theophylin → đau đầu,đau ngực, run, co giật, timnhịp nhanh

Hình 3 Sự biến đổi nồng độ thuốc trong huyết tương của

triazolam và alprazolam khi phối hợp với ketoconazol

3 TƯƠNG TÁC CỦA MỘT SỐ NHÓM THUỐC

3.1 KHÁNG SINH VÀ HOÁ TRỊ LIỆU

Kháng sinh và hoá trị liệu là công cụ hiệu quả trong việc phòng

và điều trị các bệnh nhiễm khuẩn Sự ra đời của nhiều loại thuốc mới cùng với tính phức tạp trong các phác đồ điều trị đã làm gia tăng nguy

cơ xuất hiện tương tác thuốc Phần lớn tương tác thuốc xảy ra ở mức độnhẹ, một số tương tác còn được ứng dụng trong lâm sàng để giảm liều, giảm tác dụng phụ, nâng cao hiệu quả và hạ giá thành điều trị Những tương tác bất lợi tuy chiếm tỉ lệ nhỏ nhưng thường gây ra độc tính hoặc làm mất tác dụng của thuốc, đồng thời tạo điều kiện cho vi khuẩn

kháng thuốc Vì vậy, việc phát hiện và xử trí tương tác thuốc đóng vai

trò quan trọng, giúp sử dụng kháng sinh an toàn, hiệu quả Sau đây là một số nhóm thuốc hay gây tương tác.

3.1.1 CÁC FLUOROQUINOLON

* Các tương tác do KS nhóm fluoroquinolon gây ra

Fluoroquinolon có khả năng ức chế enzym chuyển hóa thuốc ở gan,tuy nhiên ái lực với enzym lại khác nhau rất nhiều giữa các thuốc trong

họ

Enoxacin, ciprofloxacin ức chế CYP1A2 do đó làm giảm chuyển hóa,tăng tích lũy theophyllin và cafein Nồng độ theophyllin tăng cao gâynguy cơ ngộ độc Do tương tác thuốc quá mạnh, enoxacin đã bị rút khỏithị trường Các fluoroquinolon mới như ofloxacin, levofloxacin vàsparfloxacin không ức chế CYP1A2 do đó không tương tác vớitheophyllin Phối hợp ciprofloxacin với cyclosporin (một thuốc dùngtrong chống thải ghép có phạm vi điều trị hẹp) làm giảm chuyển hóacủa cyclosporin dẫn tới tăng nồng độ cyclosporin huyết thanh, gâynguy cơ quá liều thuốc này Cơ chế là do fluoroquinolon ức chế CYP3A4,enzym chuyển hóa cyclosporin Tương tác này không xảy ra với cácfluoroquinolon khác như ofloxacin, levofloxacin và trovafloxacin.Ciprofloxacin, enoxacin làm giảm chuyển hóa, tăng tác dụng củawarfarin (thuốc chống đông máu) gây nguy cơ xuất huyết

* Các tương tác do thuốc khác gây ra với KS nhóm fluoroquinolon

Khi dùng đường uống, hầu hết fluoroquinolon có khả năng tươngtác với ion kim loại hóa trị cao tạo phức chelat bền vững, khó hấp thu

Cơ chế này gắn với bản chất tác dụng trên vi khuẩn của cácfluoroquinolon

Antacid chứa nhôm và magie có thể làm giảm sinh khả dụng củafluoroquinolon (đặc biệt là ciprofloxacin) tới 90% Dùng cùng sucralfat,chế phẩm chứa calci, sắt, bismuth, các vitamin có phối hợp với chấtkhoáng, thậm chí uống cùng với sữa (đồ uống giầu calci) cũng làmgiảm đáng kể hấp thu của fluoroquinolon Tương tác này có thể tránh

được nếu dùng hai thuốc với thời gian dãn cách thích hợp

Hình 4 Ảnh hưởng của sữa lên nồng độ ciprofloxacin trong

huyết tương

3.1.2 MACROLID

* Các tương tác do KS nhóm macrolid gây ra

Macrolid gây ra TTT theo 2 cơ chế :

- Ức chế enzym chuyển hóa thuốc ở gan, dẫn đến tăng nồng độ củathuốc phối hợp

- Kìm hãm hệ vi khuẩn chí ở ruột, làm giảm khả năng phá huỷ một sốthuốc có đường thải

trừ qua mật và phân, dẫn đến tăng nồng độ những thuốc này do khảnăng tái hấp thu tại ruột già

Trong cơ chế trên, khả năng ức chế enzym gan là cơ chế quantrọng nhất Dựa trên sự khác biệt giữa các macrolid về khả năng ức chếCYP3A4, người ta phân chia macrolid thành ba nhóm khác nhau:

- Nhóm (I) gồm các thuốc ức chế mạnh CYP3A4: erythromycin,troleandomycin

- Nhóm (II) gồm những chất có ái lực trung bình với CYP3A4:clarithromycin, roxithromycin

- Nhóm (III) gồm những chất ít hoặc không ức chế CYP3A4 nhưazithromycin, dirithromycin, spiramycin

Các kháng sinh macrolid (nhóm I và II) ức chế CYP3A4 làm giảmchuyển hoá một số thuốc qua enzym này Một số tương tác nguy hiểmgiữa macrolid với thuốc khác dẫn tới chống chỉ định phối hợp là:

- Macrolid với cisaprid, pimozid, astemizol, terfenadin , hậu quảgây kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ, gây loạn nhịp tim, xoắn đỉnh,thậm chí tử vong Tương tác trên tim này liên quan đến việc tăng nồng

độ của thuốc phối hợp - những thuốc có tác dụng phụ gây kéo dàikhoảng QT; ngoài ra bản thân một số macrolid cũng có đặc tính kéo dàisóng QT Tương tác này chỉ thấy ở macrolid nhóm một và nhóm hai còncác macrolid nhóm ba không ức chế CYP3A4

- Macrolid với alcaloid nấm cựa gà (ergotamin,dihydroergotamin ) Nồng độ alcaloid tăng cao gây hội chứng ngộ độcnấm cựa gà với các biểu hiện: tím tái đầu chi, thiếu máu hoại tử chihoặc gây cơn tăng huyết áp kịch phát

- Macrolid với cyclosporin Tương tác này xảy ra nhanh, làm xuấthiện những biểu hiện quá liều cyclosporin như suy thận, có thể kèmtheo cơn tăng huyết áp hoặc co giật Trên lâm sàng, đã có thông báoghi nhận độc tính của cyclosporin cả khi dùng cùng azithromycin (nhómII)

- Macrolid với theophyllin: ở gan theophylin được chuyển hóa chủyếu bởi CYP 1A2 và một phần nhờ CYP 3A4 Sử dụng cùng các macrolid

có thể gây tăng tích lũy và ngộ độc theophyllin; các biểu hiện quá liềutheophylin bao gồm: đau đầu, đau ngực, run, co giật, nhịp nhanh thậmchí loạn nhịp dẫn đến tử vong Tương tác này nguy hiểm nhất nếu phốihợp với erythromycin Treoleandomycin là kháng sinh nhóm macrolid bịrút khỏi thị trường cũng do tương tác quá mạnh (Hình 2)

8 12 16 20 24 28

Theophylline 600 mg

Theophylin + Erythromycin

Hình 5 Ảnh hưởng của erythromycin lên nồng độ theophylin trong huyết tương

- Macrolid với carbamazepin: carbamazepin bị chuyển hóa bởiCYP3A4 (enzym bị macrolid ức chế); hậu quả của phối hợp gây ngộ độccarbamazepin do quá liều

- Macrolid với warfarin: ở những bệnh nhân đang điều trị ổn địnhbằng warfarin, dùng kết hợp với erythromycin có thể gây hạprothrombin máu và xuất huyết

Ngoài ra, macrolid còn tương tác với một số thuốc khác như làmtăng tác dụng của thuốc an thần dẫn chất benzodiazepin, tăng tácdụng và độc tính của digoxin

Bảng 5 là một số ví dụ về ảnh hưởng của macrolid lên tác dụngcủa thuốc phối hợp

Bảng 5: Tương tác của nhóm macrolid gây ra với thuốc phối hợp

Thuốc tương tác Hậu quả

Alcaloid nấm cựa gà Co mạch, tăng huyết áp

Astemizol Kéo dài sóng QT, xoắn đỉnh

Benzodiazepins Tăng tác dụng an thần

Carbamazepin Ngộ độc carbamazepin

Cisaprid Kéo dài sóng QT, xoắn đỉnh

Clozapin Co giật, động kinh

Cyclosporin Tăng độc tính cyclosporin

Digoxin Ngộ độc digitalis

Tacrolimus Tăng nồng độ tacrolimus

Terfenadin Kéo dài sóng QT, xoắn đỉnh

Theophyllin Tăng độc tính theophyllin

Warfarin Kéo dài thời gian chảy máu

* Các tương tác do thuốc khác gây ra với các KS nhóm macrolid

Hầu hết các macrolid bị giảm hấp thu khi dùng cùng thức ăn hoặc

đồ uống có tính acid (nước cam, chanh ), trừ spiramycin Như vậy với

cơ chế này, macrolid chịu hậu quả của thức ăn và đồ uống nếu dùngđồng thời Nguyên nhân giảm sinh khả dụng của erythromycin trongtrường hợp này liên quan đến tính kém bền vững của kháng sinh trongmôi trường acid

3.1.3 Rifamycin

Rifamycin là tên của nhóm kháng sinh bao gồm: rifamycin, rifampicin,rifambutin Đây là nhóm thuốc gây cảm ứng mạnh các isoenzym khácnhau của Cyt P450 như CYP3A4, CYP1A2 và CYP2C Rifampicin làkháng sinh được dùng để điều trị lao và diệt tụ cầu, các chất còn lại ít

sử dụng hơn

* Các tương tác do các KS nhóm rifammyicin gây ra:

Tương tác ở giai đoạn chuyển hoá là đáng kể nhất với nhóm thuốcnày Đây là các kháng sinh gây cảm ứng mạnh các isoenzym khácnhau của CYP450 như CYP3A4, CYP1A2 và CYP 2C Các tương tác donhóm kháng sinh này gây ra thường dẫn đến hậu quả làm giảm nồng

- Rifampin cảm ứng con đường chuyển hóa thứ hai của isoniazid tạodẫn chất chuyển hóa hydrazin gây độc với gan Tương tác này có thể

isoniazid Rifampin cũng làm tăng chuyển hóa và giảm tác dụng điềutrị của các digitalis.

* Các tương tác do thuốc khác gây ra với rifamycin:

- Các thuốc ức chế HIV-1-protease như indinavir, nelfinavir và ritonavir

bị chống chỉ định khi dùng cùng rifamycin do các thuốc này ức chếCYP3A4, enzym chuyển hóa rifamycin, làm tăng nồng độ và tăng độctính với máu của rifamycin

- TMP-SMZ cũng làm tăng nồng độ rifampicin khi dùng phối hợp theo

cơ chế trên

- Clarithromycin, fluconazol và itraconazol làm tăng nồng độ củarifabutin với các biểu hiện quá liều rifabutin như viêm màng mạch nhomạn tính hoặc đau đa khớp

3.1.4 Các Tetracyclin

Tetracyclin là KS có phổ rất rộng, hiện nay được áp dụng nhiều chocác nhiễm khuẩn nội bào Kháng sinh thuộc nhóm này bao gồmoxitetracyclin, doxycyclin, monocyclin

* Tương tác do tetracyclin gây ra với thuốc phối hợp:

- Tetracyclin kìm hãm hệ vi khuẩn đường ruột nên làm tăng tái hấpthu và độc tính của digoxin (giống như xẩy ra với erythromycin)

* Tương tác do thuốc phối hợp gây ra với các tetracyclin:

- Tetracyclin bị giảm hấp thu khi dùng cùng các antacid do tạo phứcchelat bền vững với tetracyclin Các sản phẩm thuốc hoặc thực phẩmchứa ion kim loại hoá trị II hoặc III đều gây tương tác kiểu này vớitetracyclin: sắt, calci, magnesi, sữa

- Các thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzym gan làm giảm nồng

độ doxycyclin Tương tác này không xẩy ra với tetracyclin, oxiteracyclin

do 2 thuốc này rất ít chuyển hoá qua gan

3.1.5 Metronidazol

* Tương tác do metronidazol gây ra với thuốc phối hợp:

- Metronidazol làm tăng tích lũy aldehyd khi uống rượu, gây raphản ứng theo kiểu disulfiram Nguyên nhân do metronidazol ức chếaldehyd dehydrogenase Sử dụng kết hợp metronidazol với disulfiram

sẽ làm tăng quá mức hoạt động của hệ dopaminergic, gây loạn tâmthần cấp

- Độc tính của warfarin và fluororacil (5FU) cũng tăng khi có mặtmetronidazol trong liệu pháp điều trị do metronidazol ức chế quá trìnhchuyển hóa hai thuốc này

* Tương tác do thuốc phối hợp gây ra với metronidazol:

- Một số chất cảm ứng enzym gan như các thuốc ngủ barbituric

làm tăng chuyển hóa và giảm tác dụng của metronidazol

3.1.6 Aminosid

Các tương tác xẩy ra khi sử dụng aminosid rất khó phân biệt đâu là

do aminosid gây ra, đâu là do thuốc phối hợp vì tương tác thường gặp

là hiệp đồng độc tính: Kháng sinh nhóm aminosid có độc tính cao trênthận và thính giác, ngoài ra còn gây ức chế dẫn truyền thần kinh cơ.Tương tác thuốc xảy ra với các aminosid chủ yếu là tương tác hiệpđồng dược lực học; sau đây là một số tương tác nguy hiểm:

- Aminosid với các thuốc lợi tiểu quai (furosemid): đây làtương tác hay gặp trên lâm sàng Do cả hai thuốc đều độc với thínhgiác nên dùng kết hợp có thể làm giảm thính lực không hồi phục

- Aminoglycosid với cephalosporin: tương tác này làm tăngđộc tính trên thận nhưng chỉ nguy hiểm với các cephalosporin có độctính cao trên thận như cephaloridin (đã bị rút khỏi thị trường do độctính), cephalothin, ceftazidim

- Aminosid với thuốc mềm cơ cura: do hiệp đồng trên tácdụng dãn cơ của 2 nhóm thuốc nên có thể gây liệt cơ nghiêm trọng vàngừng thở Tương tác này hay gặp nếu trước khi mổ đã dùng dài ngàyaminosid hoặc khi dùng aminosid làm kháng sinh dự phòng nhiễmkhuẩn trong phẫu thuật

- Aminosid với các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): doNSAIDs làm giảm tốc độ lọc ở cầu thận nên làm giảm thải trừ, tăngnồng độ aminoglycosid nên làm tăng độc tính của aminoglycosid; tươngtác này đặc biệt nguy hiểm nếu gặp ở trẻ sơ sinh vì đây là đối tượng cóchức năng thận chưa hoàn chỉnh

- Aminoglycosid có bản chất là một base nên tương kị với thuốc cóbản chất acid như các penicillin, vì vậy không trộn lẫn hai kháng sinhtrong cùng một dung dịch tiêm hoặc truyền tĩnh mạch.

3.2 THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

Bệnh nhân tăng huyết áp thường phải sử dụng nhiều thuốc(bao gồm thuốc hạ huyết áp và thuốc để chữa một số bệnh mắckèm) do đó có nguy cơ cao gặp phải các tương tác thuốc bất lợi.Những tương tác này có thể gây tác hại nghiêm trọng hoặc thậm chígây tử vong cho bệnh nhân

Theo khuyến cáo của hội tim mạch học Hoa Kỳ (JNC VII/2004),hội tim mạch học Việt Nam (2004), muốn kiểm soát và duy trì huyết

áp trong giới hạn cho phép thường phải phối hợp hai hay nhiềuthuốc điều trị tăng huyết áp khác nhau Việc sử dụng đồng thờinhiều thuốc như vậy đã đặt người bệnh trước nguy cơ gặp phải cáctương tác thuốc bất lợi Trong các loại tương tác có thể xẩy ra,những tương tác liên quan đến cytochrom P450, hệ enzym chịutrách nhiệm chuyển hóa phần lớn các chất ngoại sinh trong cơ thể làloại tương tác quan trọng nhất

Các nhóm thuốc có khả năng chịu tương tác kiểu này baogồm: thuốc chẹn kênh calci, thuốc chẹn thụ thể beta, thuốc ức chếmen chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin Hệ enzym này có thể

có mặt không chỉ ở gan mà cả ở thành ruột, gây ảnh hưởng đếnnồng độ thuốc chống THA trong quá trình hấp thu Nội dung sau đâychỉ liên quan đến một số đặc điểm về tương tác của thuốc điều trịtăng huyết áp qua hệ cytochrom P450

Hai cơ chế chính của tương tác thuốc liên quan đến hệ Cyt.P450 là cơ chế cảm ứng và ức chế enzym chuyển hoá thuốc

Trong hai kiểu tương tác trên, tương tác do ức chế enzymthường xảy ra nhanh hơn tương tác do cảm ứng enzym Nhữngtương tác có ý nghĩa lâm sàng thường xảy ra khi một thuốc ức chếmạnh enzym chuyển hóa thuốc khác

Bảng 6 Các isoenzym tương ứng trong chuyển hoá thuốc

Metoprolol

Propranolol

Timolol

Verapamil Chẹn kênh Ca dòng DHP

Cyclosporin

Chất cảm ứng enzym

Rifampicin

CarbamazepinPhenobarbitalPhenytoin RifampicinRượu

RifampicinPhenobarbital

AmiodaronFluconazolCimetidin

FelbamatFluoxetin KetoconazolOmeprazolTiclopidin Cimetidin

3.2.1 Các chất chẹn thụ thể beta adrenergic

(sau đây gọi tắt là nhóm chẹn beta)

* Các tương tác do thuốc phối hợp gây ra với các chất chẹn

beta

Nhiều thuốc chẹn beta là cơ chất của CYP 2D6 Do đó nhómthuốc này có thể chịu ảnh hưởng của các tương tác dược động họctheo kiểu cảm ứng và ức chế isoenzym nói trên Những tương tácthuốc có ý nghĩa lâm sàng đều xảy ra do enzym chuyển hóa thuốcchẹn beta bị ức chế hoặc cảm ứng bởi thuốc dùng phối hợp

* Cảm ứng enzym:

- Rifampicin là một thuốc cảm ứng mạnh CYP 2D6, khi sử dụngcùng với propranolol có thể làm tăng độ thanh thải của propranolollên từ 2 đến 3 lần, hậu quả là nồng độ propranolol huyết tương giảmxuống dưới nồng độ điều trị

- Các barbiturat (như phenobarbital) có tác dụng cảm ứngCYP2D6 do đó cũng làm giảm nồng độ của thuốc chẹn thụ thể betakhi dùng phối hợp.

- Diphenhydramin, một chất chẹn thụ thể H1, gây ức chế mạnhCYP 2D6 dẫn đến tăng tác dụng và độc tính của các thuốc chẹn thụthể beta như metoprolol

- Tương tác có ý nghĩa lâm sàng có thể xảy ra khi phối hợpthuốc chẹn thụ thể beta với các thuốc chẹn kênh calci: Verapamillàm tăng sinh khả dụng của metoprolol do ức chế quá trình chuyểnhóa của metoprolol Vì vậy khi sử dụng kết hợp hai thuốc này phảichú ý giảm liều của metoprolol nếu cần

Nhìn chung, các thuốc chẹn thụ thể beta thân nước nhưatenolol, nadolol do không hoặc ít chuyển hóa qua gan nên hiếm khigặp phải các tương tác bất lợi Trái lại, những thuốc chẹn thụ thểbeta thân lipid do chuyển hóa nhiều nên có nguy cơ gặp phải nhiềutương tác ở giai đoạn chuyển hóa Như vậy, đặc tính lý hoá của phân

tử thuốc có vai trò quan trọng gây ra tương tác thuốc

Bảng 7 Một số tương tác với các thuốc chẹn thụ thể beta Thuốc 1 Thuốc 2 Hậu quả của TT Xử trí

Rifampici

n

MetoprololPropranolol

Giảm tác dụng củathuốc chẹn thụ thểbeta

Tăng liều thuốc chẹn beta (nếu cần)

Dùng các thuốc chẹn beta thân nước*

Cimetidin Metoprolol

Propranolol

Timolol

Tăng tác dụng củathuốc chẹn thụ thểbeta

Giảm liều thuốc chẹn beta (nếu cần)

Thay cimetidin bằng ranitidin, famotidin

Dùng các thuốc chẹn beta thân nước

Verapamil

MetoprololPropranolol

Tăng nguy cơ tụt huyết áp và nhịp tim chậm

Theo dõi chức năng tim, giảm liều thuốc chẹn beta nếu cần.Dùng các thuốc chẹn beta thân nước

Quinidin

MetoprololPropranolol

Timolol

Tăng tác dụng củathuốc chẹn beta

Giảm liều thuốc chẹn beta nếu cần

Dùng các thuốc chẹn beta thân nước

* Ảnh hưởng của thuốc chẹn beta đến thuốc phối hợp:

Theo bảng trên (Bảng 6) các chất chẹn beta chỉ là cơ chất,không phải là chất ức chế hoặc cảm ứng cyt P450 nên không gâytương tác với thuốc phối hợp theo cơ chế chuyển hoá Nhìn chungđây là nhóm ức chế hoạt động của tim, do đó các tương tác thườnggặp là làm tăng nguy cơ ngừng tim hoặc loạn nhịp mà không liênquan đến tương tác trên cyt P450

3.2.2 Các thuốc chẹn kênh calci

Một số thuốc chẹn kênh calci vừa đóng vai trò là cơ chất vừa làchất ức chế CYP3A4 Vì vậy, trên lâm sàng, tương tác thuốc có thểxảy ra theo 2 chiều: thuốc chống THA có thể là cơ chất, bị ảnh hưởngbởi thuốc phối hợp nhưng lại là chất gây tương tác, làm ảnh hưởngđến nồng độ thuốc khác Hai thuốc mang đặc tính này là verapamil

và diltiazem

* Ảnh hưởng của thuốc chẹn kênh calci lên chuyển hóa của thuốc dùng phối hợp

Như đã trình bày, thuốc chẹn kênh calci không chỉ là cơ chất

mà còn là chất ức chế CYP3A4 Do vậy, việc sử dụng đồng thời thuốcchẹn kênh calci có thể làm tăng nồng độ huyết tương, tăng tác dụngđiều trị và độc tính của những thuốc bị chuyển hóa mạnh qua enzymCYP3A4 Có thể lấy cyclosporin là một ví dụ:

- Khi sử dụng cyclosporin cùng với thuốc chẹn kênh calci cấutrúc dihydropyridin (như felodipin, nifendipin), nồng độ huyết tươngcủa cả hai thuốc đều tăng cao Nguyên nhân là vì các thuốc chẹn

kênh calci ức chế chuyển hóa của cyclosporin và ngược lạicyclosporin cũng ức chế chuyển hóa của thuốc chẹn kênh calci

- Diltiazem ngay ở liều thấp (10mg) cũng làm tăng đáng kểsinh khả dụng của cyclosporin do gắn vào CYP3A4, tạo phức không

có hoạt tính Vì vậy khi dùng cùng diltiazem, phải giảm liềucyclosporin từ 20% đến 50% (trung bình là 30%) để vừa đảm bảo tácdụng điều trị vừa tránh được độc tính (trên thận) của cyclosporin

- Tương tự, khi phối hợp cyclosporin và verapamil cũng cầngiảm từ 1/3 đến 1/2 liều bình thường của cyclosporin

- Diltiazem cũng ức chế quá trình chuyển hóa củamethylprednisolon nên làm tăng nồng độ của chất này trong huyếttương gây ức chế vỏ thượng thận; do đó, cần hết sức lưu ý khi sửdụng phối hợp methylprednisolon và diltiazem trong thời gian dài

- Cả verapamil và diltiazem đều làm tăng đáng kể nồng độ đỉnhhuyết thanh và sinh khả dụng của simvastatin (một chất ức chế 3-hydroxy-3-methylglutanyl coenzyme A reductase) Cơ chế của tươngtác này có thể do thuốc chẹn kênh calci ức chế CYP3A4 hoặc P-glycoprotein, hậu quả là làm tăng độc tính trên cơ của simvastatin.Tương tác này cũng có thể xảy ra với lovastatin nhưng không xảy ravới pravastatin cũng như các thuốc chẹn kênh calci cấu trúcdihydropyridin

* Ảnh hưởng của thuốc phối hợp đến các chất chẹn kênh calci

Nh ng ch t c m ng m nh CYP3A4 có th l m t ng chuy n hóa v gi m tác ữ ấ ả ứ ạ ể à ă ể à ả

d ng c a thu c ch n kênh calci:ụ ủ ố ẹ

Rifampicin l m gi m áng k tác d ng c a verapamil trên tính d n truy n c a à ả đ ể ụ ủ ẫ ề ủnút nh th t C ch c a t ng tác n y l do rifampicin c m ng CYP3A4, enzym óngĩ ấ ơ ế ủ ươ à à ả ứ đvai trò chuy n hóa verapamil ể ở đường tiêu hóa (khi s d ng verapamil theo ử ụ đường tiêm

t nh m ch t ng tác n y không có ý ngh a lâm s ng) ĩ ạ ươ à ĩ à

K t qu t ng t c ng g p ph i khi k t h p rifampicin v i nifedipin v i c ch : ế ả ươ ự ũ ặ ả ế ợ ớ ớ ơ ếrifampicin l m t ng chuy n hóa nifedipin th nh ru t.à ă ể ở à ộ

Sử dụng đồng thời ketoconazol với nisodipin có thể làm tăngđáng kể tác dụng điều trị của nisoldipin Tương tác tương tự cũnggặp phải khi dùng itraconazol cùng với felodipin

Ngoài ra, các thuốc chống nấm họ azol còn làm tăng nồng độhuyết tương của một thuốc chẹn kênh calci khác là verapamil bằngcách ức chế CYP3A4 và glycoprotein P ở đường tiêu hóa

Tương tác có ý nghĩa lâm sàng thường xảy ra khi phối hợpthuốc chẹn kênh calci có cấu trúc dihydropyridin (DHP) với những

thuốc có tác dụng ức chế CYP3A4 Quá trình chuyển hóa giảm sẽ làmtăng nồng độ huyết tương, tăng tác dụng điều trị và độc tính củathuốc chẹn kênh calci

Vì những lý do đó, khi sử dụng thuốc chẹn kênh calci, đặc biệt

là nhóm cấu trúc DHP, phải đặc biệt lưu ý kiểu tương tác này

Cimetidin là một thuốc có tác dụng ức chế nhiều isoenzymkhác nhau của hệ cytochrom P450 như CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 vàCYP2C19 Trên lâm sàng, khi sử dụng đồng thời cimetidin vớinifedipin, người ta thấy có sự gia tăng đáng kể diện tích dưới đườngcong của nifedipin (từ 381 ± 197 lên 687 ± 234 ng.h.ml-1), làm tăngtác dụng điều trị của nifedipin Như vậy cần phải giảm liều củanifedipin đi một nửa khi dùng cùng với cimetidin Những kết quảnghiên cứu thu được cũng cho thấy cần phải theo dõi chặt chẽ tácdụng của thuốc chẹn kênh calci cấu trúc dihyropyridin và thuốc chẹnthụ thể beta thân lipid khi có cimetidin trong phác đồ điều trị Tươngtác này không xảy ra đối với các thuốc kháng H2 khác như famotidinhay ranitidin

Erythromycin là một kháng sinh nhóm macrolid có tác dụng ứcchế mạnh CYP3A, do đó có thể làm tăng nồng độ huyết tương củafelodipin khi dùng phối hợp Tương tác này không xảy ra với cáckháng sinh mới trong nhóm macrolid như azithromycin, dirithromycinhay spiramycin Ngoài ra, cũng không thấy thông báo trong y văn vềtương tác của erythromycin với các thuốc chẹn kênh calci khác

Tương tác thuốc quan trọng cũng xảy ra khi bệnh nhân uốngnước bưởi (grapefruit juice) cùng các thuốc dòng dihydropyridin.Nước bưởi làm giảm hoạt động của CYP3A4 ở thành ruột non, do đólàm tăng nồng độ đỉnh huyết thanh và sinh khả dụng của felodipin.Khi dùng felodipin dạng giải phóng kéo dài (liều duy nhất 5 mg) cùng

250 ml nước bưởi, người ta thấy có sự giảm rõ rệt huyết áp tâm thu

và huyết áp tâm trương Tương tác này xảy ra rõ ràng hơn vớifelodipin, nitrendipin và nisoldipin trong khi ít gặp hơn với nifedipin,nimodipin và verapamil

Bảng 8 Một số tương tác với các thuốc chẹn kênh calci

Thuốc gây

TT

thuốc chống Hậu quả của

Verapamil

Nifedipin

Giảm tác dụng của thuốc chẹn kênh calci

Tăng liều hoặc đổi đường đưa thuốc củaverapamil, nifedipin (IV)

Ketoconazo

l

Itraconazol

Verapamil

NisoldipinFelodipin

Tăng tác dụng của thuốc chẹn kênh calci, gây

hạ huyết áp quá mức

Giảm liều thuốc chẹnkênh calci hoặc thay bằng terbinadin

Cimetidin Nifedipin Tăng tác dụng

của nifedipin

Giảm liều thuốc chẹnkênh calci hoặc :Thay cimetidin bằng ranitidin hoặc

famotidin

Cyclosporin

FelodipinNifedipinDiltiazemVerapamil

Tăng tác dụng của felodipin, nifedipin Tăng tác dụng vàđộc tính của cyclosporin

Giảm liều các thuốc hoặc thay thuốc chẹn kênh calci khác: amlodipin, nitrendipin

Erythromyc

Tăng tác dụng của felodipin gây

đỏ bừng, phù, loạn nhịp tim

Giảm liều thuốc chẹnkênh calci hoặc :Thay erythromycin bằng azithromicin hoặc dirithromycin Simvastati

n

Lovastatin

Verapamil

Diltiazem

Tăng tác dụng vàđộc tính của các statin

Giảm liều của các statin hoặc :

ức chế men chuyển nhìn chung không có những tương tác chuyểnhóa nghiêm trọng qua cyt.P450

3.2.4 Các thuốc chẹn thụ thể AT1

* Ảnh hưởng của các chất chẹn thụ thể AT1 đến thuốc phối hợp

Một nghiên cứu in vitro về ảnh hưởng của năm chất chẹn thụthể AT1 trên CYP450 cho thấy, losartan và irbesartan là những chất

ức chế mạnh CYP2C9 và có ái lực yếu hơn với CYP2A1 và CYP3A4.Như vậy, trong những thuốc chẹn thụ thể AT1, losartan và irbesartan

là những chất có khả năng gây ra các tương tác có ý nghĩa lâm sàngnhiều nhất

* Ảnh hưởng của thuốc phối hợp đến các chất chẹn thụ thể AT1

Các thuốc nhóm chẹn thụ thể AT1 phần lớn là prodrug, đượcchuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9 và một phần nhỏ bởi CYP3A4, tạothành sản phẩm có hoạt tính là E-3174 Tuy nhiên, trên thực tế lâmsàng, thông báo về tương tác qua CYP450 của các thuốc chẹn AT1không nhiều Sau đây là một số ví dụ:

- Losartan bị ảnh hưởng bởi ketoconazol và sulfaphenazol dohai thuốc này ức chế tương ứng hai isoenzym là CYP3A4 và CYP2C9

- Fluconazol (chất ức chế CYP2C9) được dùng với liều hàngngày trong 20 ngày đã làm tăng đáng kể nồng độ huyết tương củalosartan đồng thời ức chế sự hình thành chất chuyển hóa có hoạttính là E-3174 Tuy nhiên, fluconazol lại không ảnh hưởng đếneprosartan do eprosartan không bị chuyển hóa bởi hệ enzymcytochrom P450

- Rifampicin cảm ứng enzym chuyển hóa losartan làm giảm50% thời gian bán thải của losartan và sản phẩm chuyển hóa của nótrên người tình nguyện, tương tác này có thể có ý nghĩa lâm sàng

Trong số các chất chẹn thụ thể AT1 irbesartan không phải làprodrug nên không chịu loại tương tác này

3.2.5 Các thuốc điều trị tăng huyết áp khác

Hydrochlorothiazid và các thuốc lợi tiểu có cấu trúc hóa họctương tự không bị chuyển hóa qua gan Furosemid được biến đổithành sản phẩm liên hợp với acid glucuronic còn spironolacton đượcchuyển hóa thành sản phẩm có chứa lưu huỳnh trong phân tử, tuynhiên không thuốc nào có tác động đáng kể lên hệ cytochrom P450

Thuốc chẹn thụ thể alpha-1 như prazosin, doxazosin và thuốc

những thuốc này không gây ra tương tác với thuốc khác qua hệcytochrom P450

3.3 TƯƠNG TÁC CỦA CÁC THUỐC ARV

Thuốc kháng virus HIV, được gọi là ARV (Anti Retro Virus) dùng

để điều trị HIV Đây là nhóm thuốc thường dùng phối hợp vì bản thân các phác đồ điều trị HIV/AIDS đã từ 3 thuốc trở lên Bên cạnh đó bệnh nhân mắc HIV/AIDS thường mắc kèm nhiều bệnh khác nên sự phối hợp thuốc rất đa dạng và phức tạp

Các thuốc ARV không chỉ gây tương tác với thuốc khác (bảng 9)

mà còn chịu tương tác do thuốc khác gây ra (Bảng 10) Không nhữngthế, khi phối hợp thuốc, rất khó đoán trước hậu quả vì thường xẩy ra tương tác 2 chiều: ARV ảnh hưởng đến thuốc phối hợp và ngược lại thuốc phối hợp ảnh hưởng đến thuốc ARV (Bảng 11)

Cơ chế tương tác rất đa dạng, có thể là các tương tác dược lực học, trong đó phối hợp các thuốc có cùng độc tính là hay gặp nhất

Về tương tác dược động học thì 2 giai đoạn hay gặp tương tác nhất

là hấp thu và chuyển hoá Trong 3 nhóm thuốc ARV được dùng, nhómNNRTI và đặc biết là PI gây nhiều tương tác thuốc nhất, trong đó chủ yếu là theo cơ chế tương tác trên giai đoạn chuyển hoá (cảm ứng và

ức chế cyt.P450 tại gan)

Didanosin với các dạng bào chế có tá dược NaHCO3 (viên nhai, bột pha dung dịch uống cho trẻ em) lại hay gây tương tác do chính chất kiềm có trong tá dược của thuốc này

Hậu quả do phối hợp thuốc mang lại rất khó đoán trước vì

nhiều khi bản thân các ARV vừa là thuốc gây tương tác lại vừa là thuốc chịu tương tác May mắn là tương tác gây hậu quả nghiêm trọng buộc phải chống chỉ định không nhiều Nếu những thuốc điều trị bệnh gặp phải trong quá trình dùng ARV được dùng với thời gian ngắn thì chỉ cần theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị

3.3.1 Tương tác do ARV gây ra với thuốc khác

Bảng 9 Tương tác của ARV và thuốc khác

(Sắp xếp tên thuốc theo vần ABC)

Thuốc ARV

(1)

Thuốc phối hợp (2) Hậu quảDiazepam Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc

(2)Amlodipine,

dapsone, felodipine, quinidine,

tacrolimus, tricyclic chống trầm cảm 3 vòng, verapamil

Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (2)

Delavirdine

Alprazolam, midazolam, triazolam

Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (2)

→ tăng an thần và dãn cơCisapride Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc

(2)

→ kéo dài QTD/c Ergotamin Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc

(2)Indinavir Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc

(2)

→ Tăng độc tínhDapsone,

quinolones, itraconazole dạng nang, ketoconazole

Do dạng bào chế của didanosin

có tá dược NaHCO3 (viên nhai, bột pha dung dịch uống cho trẻem) nên gây kiềm hoá dịch vị

→ giảm hấp thu thuốc (2) →

Uống cách nhau 1h

Efavirenz

Amprenavir, caspofungin, indinavir, lopinavir, saquinavir

Tăng nồng độ và t1/2 của các thuốc (2)

Cisapride Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc

(2) → Kéo dài QTDẫn chất ergos Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc

(2) → tăng độc tínhMidazolam,

triazolam

Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (2) → tăng tác dụng an thần và dãn cơ

Nelfinavir, ritonavir Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc

(2) → tăng độc tínhNelfinavir Tăng nồng độ cả thuốc (1) và

Lamivudine Zidovudine Tăng độc tính trên hệ tạo máu

→ theo dõi công thức máu hàngtháng

Nelfinavir

Amiodarone, quinidine

Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (2) → Kéo dài khoảng QT

Chẹn kênh Ca++ Tăng nồng độ thuốc (2)

Nevirapine

Amprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir

Tăng nồng độ thuốc (2) → tăng ức chế TKTƯ và ức chế hô hấp

Cisapride, pimozide Tăng nồng độ thuốc (2) tăng

nguy cơ loạn nhịp timAmiodarone,

erythromycin

- lopinavir và ritonavir có thể làm tăng nồng độ

clarithromycin

- ritonavir và saquinavir có thể làm tăng nồng độ azithromycin Các chất ức chế

HMC-CoA reductase (Simvastatin,

atorvastatin, fluvastatin, pravastatin)

Tăng nồng độ thuốc (2), trong đó:

Ketoconazole, itraconazole

indinavir, saquinavir bị tăng nồng độ → giảm liều indinavir nhưng không cần chỉnh liều vớisaquinavir

- Amprenavir, lopinavir, ritonavir làm tăng nồng độ thuốc (2) → giảm liều thuốc (2)Sildenafil Tăng nồng độ thuốc (2) →

nguy cơ tụt huyết áp và cương đau dương vật

Cyclosporin, tacrolimus

Amprenavir, lopinavir làm tăng nồng độ thuốc (2) → theo dõi nồng độ máu của thuốc (2)

Ritonavir

Amiodaron, quinidin Tăng nguy cơ kéo dài QTClarithromycin Tăng ADR của thuốc (2)Các protease

Inhibitor nói chung

Tăng nồng độ thuốc (2) → tăngADR

Lamivudin Thường dùng phối hợp mặc dù

độc tính trên máu tăng → theo dõi số lượng hồng cầu hàng tháng trong 3 tháng đầuParacetamol Tăng nguy cơ độc tính trên gan

và giảm bạch cầu trung tínhVancomycin Tăng nguy cơ giảm bạch cầu

trung tính

3.3.2 Tương tác của thuốc khác gây ra với thuốc ARV

Bảng 10 Tương tác của thuốc khác gây ra với thuốc ARV

(Sắp xếp tên thuốc theo vần ABC)

Thuốc ARV

(1)

Thuốc phối hợp (2) Hậu quả

Efavirenz, nevirapine, dexamethasone

Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (1)

Delavirdine Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (1)Clarithromycin, Tăng nồng độ và t1/2 của thuốc (1)

saquinavirCác chất kháng H2

và chẹn bơm proton

Do thuốc (2) tăng pH dạ dày nên làm giảm hấp thu thuốc (1) →

Không phối hợpGanciclovir Giảm bài xuất thuốc (1) qua thận

→ tăng độc tínhIndinavir Tương tác do chất kiềm trong tá

dược của didanosin như nêu trênTenofovir Tăng nồng độ thuốc (1) → tăng

độc tính → giảm liều thuốc (1) và theo dõi điều trị chặt chẽ

Rifampicin Giảm nồng độ thuốc (1)

Indinavir

Delavirdine Tăng nồng độ thuốc (1) → tăng

độc tínhEfavirenz,

Nevirapine

Giảm nồng độ thuốc (1) → giảm hiệu quả điều trị

Didanosin Tương tác do chất kiềm trong tá

dược của didanosin như nêu trên

→ giảm hấp thu thuốc (1)Lamivudine Zidovudine Tăng độc tính trên hệ tạo máu →

theo dõi công thức máu hàng tháng

Lopinavir

+Rtonavir

Efavirenz Giảm nồng độ thuốc (1) → xem

xét khả năng phải tăng liều thuốc (1)

Nevirapine Giảm nồng độ lopinavirEfavirenz Giảm nồng độ thuốc (1) → xem

xét khả năng phải tăng liều thuốc (1)

Delavirdin Tăng nồng độ thuốc (1)Rifampicin Giảm nồng độ các thuốc (1)Ritonavir Amiodaron,

quinidin

Tăng nguy cơ kéo dài QT

dexamethason Giảm sinh khả dụng thuốc (1)Efavirenz,

nevirapin

Tăng nồng độ thuốc (1)

Stavudin Ribavirin Giảm nồng độ thuốc (1)

Ganciclovir Tăng độc tính trên máu của thuốc

(1) → giảm liều hoặc ngừng thuốc(1)

Lamivudin Thường dùng phối hợp mặc dù

độc tính trên máu tăng → theo dõi số lượng hồng cầu hàng thángtrong 3 tháng đầu

Lorazepam Oxazepam

Tăng sinh khả dụng thuốc (1)

Paracetamol Tăng nguy cơ độc tính trên gan

và giảm bạch cầu trung tínhVancomycin Tăng nguy cơ giảm bạch cầu

trung tính

3.3 3 Tương tác qua lại 2 chiều khi phối hợp ARV với thuốc khác

Bảng 11 Tương tác 2 chiều của ARV và thuốc khác

(Sắp xếp tên thuốc theo vần ABC)

- Thuốc (2) làm tăng chuyển hoá,

→ tăng độc tínhRifabutin - Giảm nồng độ thuốc (1), đặc

biệt là ritonavir và saquinavir →

không được phối hợp

- Tăng nồng độ thuốc (2) → có thểphải giảm 50% liều của thuốc (2)khi phối hợp với indinavir,

nelfinavir, amprenavir, lopinavirEfavirenz Tăng nồng độ cả thuốc (1) và (2)Saquinavir amprenavir Tăng nồng độ cả thuốc (1) và (2)

3.4 CÁC THUỐC CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID (NSAID)

3.4.1 Các tương tác do NSAID gây ra với thuốc phối hợp

Đây là nhóm thuốc điều trị triệu chứng, được sử dụng rất rộngrãi Các tương tác do NSAID gây ra liên quan đến các đặc tính dượcđộng học và cơ chế tác dụng của thuốc Có 2 kiểu tương tác điểnhình:

3.4.1.1 Các tương tác do NSAID gây ra liên quan đến khả năng ức chế tổng hợp prostaglandin của nhóm chất này,

- Tương tác với các thuốc chống tăng huyết áp

Các NSAID làm giảm sức lọc của cầu thận nên làm giảm tácdụng của các thuốc chống tăng huyết áp Tác dụng này ảnh hưởngnhiều nhất khi phối hợp NSAID với các chất ức chế men chuyển(ACEI) do một trong 2 con đường hạ huyết áp của ACEI có liên quanđến bradikinin (tiền chất tạo ra prostaglandin); do đó phối hợp NSAIDvới ACEI là chống chỉ định

- Tương tác với các corticoid

Do ức chế tổng hợp prostaglandin nên NSAID làm giảm sự tạo

ra lớp chất nhầy và bicarbonat ở niêm mạc dạ dày Điều này tạothuận lợi cho khả năng gây loét dạ dày do corticoid gây ra docorticoid gây tăng tiết HCl tại dạ dày Sự phối hợp 2 nhóm thuốc nàygây hiệp đồng về tác dụng phụ

- Tương tác với các thuốc chống dông máu:

Do ức chế kết tập tiểu cầu từ cơ chế ức chế tổng hợpprostaglandin nên tương tác do phối hợp 2 nhóm chất này làm tăngnguy cơ chảy máu

3.4.1.2 Các tương tác do NSAID gây ra liên quan đến ái lực của NSAID với protein huyết tương

Hầu hết các NSAID có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương(albumin) rất cao (trên 90%) và ái lực gắn mạnh Khi phối hợp NSAIDvới thuốc cùng có tỷ lệ liên kết với albumin cao thường dẫn đến hậuquả là NSAID đẩy thuốc kia ra khỏi liên kết, làm tăng nồng độ thuốcphối hợp Tương tác này dễ gặp ở những đối tượng có mức albuminhuyết tương thấp (suy gan, bỏng nặng hoặc mất máu) Các tươngtác thường gặp là:

- Với các sulfamid chống đái tháo đường:

Các thuốc chống đái tháo đường (ĐTĐ) thuộc dẫn chất sulfamidnhư glibenclamid, tolbutamid cũng có tỷ lệ liên kết với protein huyết

tương cao Khi sử dụng đồng thời 2 nhóm thuốc này, các NSAID có

ái lực với albumin mạnh hơn sẽ đẩy các thuốc chống ĐTĐ ra dạng tự

do nên sẽ gây hạ đường huyết quá mức Do đó các phối hợp kiểunày là chống chỉ định

- Với các thuốc chống đông máu dạng uống (AVK):

Những thuốc chống đông máu dạng uống như warfarin khi bịđẩy sẽ gây nguy cơ xuất huyết Nguy cơ này càng tăng do phối hợpvới NSAID - các chất có cùng tác dụng gây chảy máu kéo dài dochống kết tập tiểu cầu

- Với methotrexat:

Phối hợp này dễ gặp vì methotrexat là thuốc cơ bản trong điềutrị viêm khớp mạn Khi dùng phối hợp, methotrexat bị đẩy gây tăngnồng độ trong huyết tương dẫn đến tăng độc tính trên hệ tạo máu.Đây là cặp phối hợp hay gặp trong điều trị viêm khớp

3.4.2 Tương tác do thuốc khác gây ra với NSAID

Rất ít thuốc ảnh hưởng đến tác dụng của NSAID khi phối hợp.Tương tác do thuốc khác gây ra với NSAID chỉ gặp khi dùng NSAIDvới các thuốc gây kiềm hoá nước tiểu (NHCO3, các antacid ) khidùng kéo dài Sự kiềm hoá nước tiểu làm tăng bài xuất các NSAID –các chất có bản chất acid yếu ; hậu quả của TT này là làm rút ngánthời gian tác dụng của NSAID

4 CÁC BIỆN PHÁP KIỂM SOÁT TTT TRÊN LÂM SÀNG

kể các sai sót khi kê đơn Trong một nghiên cứu khá lớn tại Israel trên775.186 bệnh nhân được theo dõi trong suốt 18 tháng cho thấy tỷ lệđơn có TTT đã giảm 62,8% khi áp dụng hệ thống cảnh báo bằng máytính Tuy nhiên khả năng phát hiện và giá trị của các thông tin đưalại tuỳ thuộc vào phần mềm sử dụng Hazlet và cs đã đánh giá khả

điều trị Độ nhạy của các chương trình nằm trong khoảng 0,44 đến0,88 và độ chọn lọc nằm trong khoảng 0,71 đến 1 (tối đa là 1) chothấy các phần mềm vẫn bỏ qua rất nhiều TTT Nghiên cứu củaLangdorf và cs cũng cho thấy có đến 4,5% số TTT có ý nghĩa lâmsàng bị bỏ qua Điều này chứng tỏ một số phần mềm có vấn đề về

độ nhạy tức là có liên quan đến cơ sở dữ liệu nhập vào trong phầnmềm Đây là điều cần lưu ý khi xây dựng phần mềm duyệt TTT choViệt nam

4.2 Đánh giá mức độ nguy hiểm của TTT

Việc đánh giá TTT hiện nay chưa có được sự thống nhất chungtrên thế giới Thông thường các TTT được phân loại dựa trên 2 cơ sởlà: mức độ nguy hiểm của TT và sự rõ ràng, đầy đủ của tài liệu thamkhảo về TT, theo đó các TTT có mức độ nguy hiểm cao và có tài liệuchứng minh đầy đủ được coi là TT có ý nghĩa lâm sàng

Nghiên cứu của Vitry trên 4 tài liệu tham khảo khác nhau baogồm Dược thư Anh, Vidal, Drug interaction Facts và Micromedex chothấy có sự khác biệt về lựa chọn và phân loại TTT Điều này chứng tỏcòn thiếu một tiêu chuẩn về mặt thuật ngữ cũng như các bằng chứngdịch tễ học khi xây dựng cơ sở đánh giá các TTT

Nghiên cứu của Bergk và cs trên 2000 nhân viên y tế cho thấy

đa số đều mong muốn cung cấp nhiều hơn thông tin đối với mỗi TTTbao gồm cả các nguồn thông tin điện tử và cũng như là các sách,văn bản in

Nghiên cứu của Glintborg và cs cũng như của Bergk và cs trênbệnh nhân điều trị nội trú cho thấy khả năng gặp TTT là rất cao; tuynhiên điều may mắn là các TTT thực sự nguy hiểm và có ý nghĩa lâmsàng chỉ có tỷ lệ nhỏ

4.3 Sử dụng phần mềm để phát hiện và quản lý TTT

* Trên thế giới

Mặc dù số lượng các TTT có thể phát hiện trước là rất lớn nhưng

số lượng TTT gặp phải trong kê đơn lại không giảm nhiều Nguyênnhân đầu tiên là các bác sĩ và dược sĩ ngày nay đã hoàn toàn quá tải