ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN (HCC) ppt

Có một vài cuộc tranh luận xung quanh các chiến lược điều trị; những vấn đề này sẽ được đề cập, cùng với việc bổ sung thêm sorafenib vào trang thiết bị của các phương pháp trị liệu đối v

ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ

BÀO GAN (HCC)

Lựa chọn phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) tùy thuộc vào giai đoạn của bệnh, mức độ rối loạn chức năng gan và xơ gan Hệ thống phân chia

giai đoạn theo Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona cung cấp một phác đồ mô tả

các lựa chọn phương pháp điều trị có sẵn đối với mỗi giai đoạn của bệnh (Hình 1)

Có một vài cuộc tranh luận xung quanh các chiến lược điều trị; những vấn đề này

sẽ được đề cập, cùng với việc bổ sung thêm sorafenib vào trang thiết bị của các phương pháp trị liệu đối với ung thư biểu mô tế bào gan

I.CÁC QUAN ĐIỂM ĐIỀU TRỊ:

1.Điều trị khỏi bệnh

Lựa chọn để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) với ý định chữa khỏi bệnh, mặc dù chỉ khả thi ở một thiểu số bệnh nhân, đã góp phần vào việc cải thiện

rõ tỷ lệ sống còn ở cả hai phương thức phẫu thuật và ghép gan, với tỷ lệ sống còn

5 năm là 60-70% Ước tính 10-15% bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan là những đối tượng cho phẫu thuật cắt bỏ, và chỉ khoảng 5% đáp ứng các tiêu chuẩn

để ghép gan Phẫu thuật là một điều trị chuẩn chấp nhận được đối với ung thư biểu

mô tế bào gan có thể cắt bỏ ở bệnh nhân có chức năng gan được bảo tồn Có sự tranh luận xung quanh việc can thiệp phẫu thuật, với một số dữ liệu hỗ trợ cho việc sử dụng phương pháp ghép gan đối với dạng bệnh này do tỷ lệ tái phát thấp hơn Tuy nhiên, tỷ lệ sống còn lâu dài tương tự ở cả hai nhóm bệnh nhân cắt gan

và ghép gan, vì vậy có sự quan tâm về nguy cơ biến chứng lâu dài của trường hợp thứ hai thứ phát do suy giảm miễn dịch Việc giảm thiểu nguy cơ khi phẫu thuật là một trọng tâm trong các thử nghiệm lâm sàng Phương thức soi ổ bụng và phương thức cắt bỏ khối u bằng sóng radio ít xâm lấn đang được nghiên cứu và hiện nay

đã được chấp nhận là những cách tiếp cận chữa khỏi bệnh để điều trị các ung thư biểu mô tế bào gan kích thước nhỏ Một phương thức cũ hơn là tiêm ethanol xuyên qua da không được ưa chuộng nữa do các dữ liệu mới đây đã cho thấy phương thức này kém hơn so với cắt bỏ khối u bằng sóng radio ở những bệnh nhân có tổn thương ung thư biểu mô tế bào gan kích thước nhỏ

Theo phương pháp cổ điển, ghép gan được dành cho những bệnh nhân có gan bị bệnh và gan xơ có thể cắt bỏ.Tổ chức UNOS (the United Network for Organ Sharing) giúp phân bổ số lượng hạn chế các cơ quan đúng chỗ có sẵn qua việc sử dụng một hệ thống thang điểm, được gọi là hình mẫu đối với bệnh gan giai đoạn cuối, giúp điều chỉnh sự phân bổ nguồn hiếm có này - là hạn chế chính đối với ghép gan Ghép gan bị hạn chế trong phạm vi những bệnh nhân bị ung thư biểu

mô tế bào gan không có hơn 1 khối u duy nhất có đường kính 5 cm hoặc nhỏ hơn,

hoặc 2-3 khối u, mỗi u có đường kính 3 cm hoặc nhỏ hơn, không lan rộng đến các mạch máu chính và/hoặc không có bệnh di căn Tỷ lệ sống còn toàn bộ 5 năm sau khi ghép gan có thể cao bằng 75% Ghép gan từ người hiến tặng còn sống là một nguồn gan khác càng ngày càng có thế chấp nhận, mặc dù vẫn còn sự tranh luận Cách tiếp cận điều trị này đem đến nguy cơ cho cả người hiến tặng và người nhận

2.Điều trị bổ trợ đối với ung thư biểu mô tế bào gan

Đến nay, không có điều trị bổ trợ nào có lợi ích đã được chứng minh trong việc làm giảm nguy cơ tái phát sau phẫu thuật cắt bỏ, ghép gan hoặc cắt bỏ khối u bằng sóng radio (RFA) Trước đây, một vài thử nghiệm bổ trợ đã cho thấy kết quả khả quan ban đầu, nhưng những kết quả này không có khả năng tái lập 2 lựa chọn điều trị bổ trợ cho ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) đã từng được đánh giá kỹ lưỡng nhất là l-131 lipiodol và acyclic retinoid Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên

ở 43 bệnh nhân, l-131 lipiodol là chất bổ trợ được dùng qua đường động mạch gan

đã được so sánh với quan sát sau khi cắt bỏ ung thư biểu mô tế bào gan Đã ghi nhận sự cải thiện về tỷ lệ sống còn không bệnh trung bình thiên về nhóm dùng l-

131 lipiodol (57,2 tháng so với 13,6 tháng; P = 037) Mặc dù sự cải thiện tỷ lệ

sống còn vào thời điểm trình bày dữ liệu ban đầu, nhưng sự theo dõi lâu dài về thử nghiệm này trong 10 năm không cho thấy lợi ích sống còn đối với những bệnh nhân được điều trị bằng l-131 lipiodol

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên về thuốc acrylic retinoid so với giả dược sau phẫu thuật cắt bỏ ở 89 bệnh nhân, những người được điều trị bằng acrylic retinoid

có tỷ lệ tái phát là 27% so với 49% ở những bệnh nhân dùng giả dược (P = 04)

trong giai đoạn theo dõi 38 tháng

Các dữ liệu từ thử nghiệm SHARP đã giúp xác định sorafenib là điều trị chuẩn

đối với ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ Sẽ phải mất vài năm trước khi có kết quả của thử nghiệm điều trị bổ trợ với nhiều dự đoán, chọn ngẫu nhiên các bệnh nhân để dùng sorafenib so với giả dược sau khi phẫu thuật, được tiếp theo bằng phương thức cắt bỏ khối u bằng sóng radio (RFA) nếu có thể được Mặc

dù tác dụng chống tạo mạch của sorafenib đã được thiết lập để ngăn chặn bất kỳ

xu hướng tạo mạch nào sau phẫu thuật cắt bỏ khối u bằng sóng radio, trị liệu này không được khuyến cáo dùng bổ trợ ở ngoài sự tiến hành một thử nghiệm lâm sàng Các bác sĩ cần chú ý đặc biệt đến các tác dụng phụ có thể có liên quan với

sorafenib, kể cả nguy cơ xuất huyết nặng hiếm gặp nhưng có khả năng xảy ra

3.Điều trị bệnh tiến triển tại chỗ

Hai nguồn cung cấp máu cho gan có xu hướng làm phát triển nhiều trị liệu tại chỗ nhắm có chọn lọc đến các tổn thương ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) được tưới máu quá mức bởi động mạch gan thay vì nhu mô gan nền được tưới máu qua

hệ thống tĩnh mạch cửa Liệu pháp gây thuyên tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch (TACA) được xem là một điều trị chuẩn có thể chấp nhận đối với ung thư

biểu mô tế bào gan tiến triển tại chỗ mà không thể thực hiện được phẫu thuật cắt

bỏ hoặc ghép gan Điều này dựa trên kết quả của 2 thử nghiệm lâm sàng cho thấy lợi ích sống còn đối với liệu pháp gây thuyên tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch cao hơn điều trị triệu chứng Trong 1 thử nghiệm lâm sàng ở 112 bệnh nhân

có ung thư tế bào gan không thể cắt bỏ, các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên đối với liệu pháp gây thuyên tắc nhẹ động mạch (tức là không phải hóa liệu pháp), gây

thuyên tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch (TCAE) sử dụng doxorubicin,

hoặc điều trị hỗ trợ tốt nhất Điều trị bằng TACE dẫn đến lợi ích sống còn so với điều trị bảo tồn (tỷ lệ sống còn 1 năm: 82% so với 63%; tỷ lệ sống còn 2 năm:

63% so với 27%; P = 009 Theo ghi nhận, không có thử nghiệm lâm sàng nào

chứng minh được sự khác biệt về tỷ lệ sống còn giữa bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp gây thuyên tắc nhẹ động mạch và bệnh nhân được điều trị bằng TACE Một nghiên cứu thứ hai chọn ngẫu nhiên bệnh nhân đối với liệu pháp TACE sử

dụng cisplatin so với điều trị triệu chứng đã cho thấy lợi ích sống còn tương tự

thiên về nhóm TACE (tỷ lệ sống còn 1 năm: 57% so với 32%; tỷ lệ sống còn 2

năm: 31% so với 11%; tỷ lệ sống còn 3 năm: 26% so với 3%; P = 002 Tuy nhiên,

các kết quả khả quan này không được tái lập ở các thử nghiệm khác Một phân tích tổng hợp bao gồm 2466 bệnh nhân từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã được tiến hành từ năm 1980 đến 2000 đã kết luận rằng TACE làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong toàn bộ sau 2 năm Tuy nhiên, TACE không cho thấy có hiệu quả hơn liệu pháp gây thuyên tắc nhẹ động mạch Hai phân tích tổng hợp khác mới đây báo cáo không có lợi ích sống còn đối với nhiều cách trị liệu tại chỗ

khác nhau, kể cả TACE Bất kể điều này, cả TACE và liệu pháp gây thuyên tắc nhẹ động mạch là những điều trị chuẩn được chấp nhận đối với những bệnh nhân

bị ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ có ranh giới vùng

II ĐIỀU TRỊ TOÀN THÂN

Điều trị khỏi bệnh bằng phẫu thuật cắt bỏ và ghép gan là các lựa chọn được chỉ định đối với một thiểu số bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC); hơn 80% bệnh nhân bị HCC có các khối u tiến triển và không thích hợp đối với những can thiệp chữa khỏi bệnh này Ngoài ra, trong số những bệnh nhân đã trải qua trị liệu có khả năng chữa khỏi bệnh, tỷ lệ tái phát cao là 50% vào thời điểm 2 năm; vì vậy cần tiếp tục có các tiến bộ trong điều trị toàn thân

1.Hóa liệu pháp

Các thuốc hóa trị đã được nghiên cứu rộng rãi trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), với các thử nghiệm phase II cho tỷ lệ đáp ứng ở mức từ 10% đến 20% nhưng không bao giờ cho thấy sự cải thiện về tỷ lệ sống còn toàn bộ với điều

trị hỗ trợ tốt nhất Doxorubicin vẫn là thuốc được nghiên cứu rộng rãi nhất về

HCC tiến triển, với tỷ lệ đáp ứng ở mức từ 0% đến 79% Tỷ lệ đáp ứng mục tiêu

với một thuốc đơn độc là doxorubicin trong 2 thử nghiệm phase III mới đây là

10,5% và 4%, dựa trên hình ảnh chụp X-quang có chụp cắt lớp điện toán, so sánh với các nghiên cứu trước đây đánh giá đáp ứng dựa trên khám thực thể hoặc chụp siêu âm Hai thử nghiệm mới đây cho đánh giá chính xác nhất về hiệu quả của

doxorubicin trong HCC Các thuốc hóa trị khác đã được nghiên cứu trong điều trị HCC bao gồm docetaxel, paclitaxel,irinotecan, và gemcitabine; tuy nhiên không

thuốc nào trong những thuốc này cho thấy bất kỳ lợi ích sống còn nào

Do thiếu lợi ích sống còn khi điều trị bằng một thuốc đơn độc, các chế độ điều trị phối hợp đã được nghiên cứu rộng rãi đối với HCC Một chế độ điều trị mạnh

bằng PIAF (cisplatin, interferon alfa-2b, doxorubicin, và 5-fluorouracil) đã cho

thấy một tỷ lệ đáp ứng là 26% và tỷ lệ sống còn trung bình khoảng 9 tháng trong một thử nghiệm phase II ở 1 nhóm Ở nghiên cứu này, mặc dù với số lượng nhỏ bệnh nhân, được xem là một bước ngoặc cho trị liệu toàn thân đối với HCC vì 13 bệnh nhân (26%) có đáp ứng; trong số này, 9 bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật và

4 bệnh nhân (9%) đã đạt được đáp ứng bệnh học hoàn toàn đối với hóa liệu pháp Những kết quả này đã chứng tỏ là hóa liệu pháp đối với HCC có hiệu quả ở những bệnh nhân được chọn Các kết quả khả quan này đã dẫn đến việc đánh giá PIAF

trong một nghiên cứu ngẫu nhiên lớn so sánh với doxorubicin Nghiên cứu này ở

188 bệnh nhân đã không đáp ứng tiêu chí đánh giá chính, với thời gian sống còn

trung bình là 8,6 tháng đối với PIAF so với 6,8 tháng đối với doxorubicin (P=

.83) Tỷ lệ đáp ứng quan sát được với PIAF không có ý nghĩa thống kê (20,9% đối

với PIAF so với 10,5% với doxorubicin (P = 058) Các kết quả này hỗ trợ cho

việc sử dụng PIAF ở dạng điều trị tân bổ trợ để phù hợp cho bệnh nhân về mặt y khoa có chức năng gan tốt là những người mà sự giảm số lượng tế bào ung thư có thể cho phép cắt bỏ trong tương lai Khả năng chữa khỏi bệnh sẽ biện minh cho

nguy cơ độc tính đáng kể của PIAF Mặc dù cả hai chế độ hóa liệu pháp với một thuốc đơn độc và phối hợp đã không chứng minh được bất kỳ lợi ích sống còn nào trong điều trị HCC, nhưng việc sử dụng hóa liệu pháp phối hợp và trị liệu nhắm đích có tầm quan trọng do thành công của sự phối hợp trong điều trị các khối u đặc khác

2.Đích phân tử trong ung thư biểu mô tế bào gan

Do việc thiếu điều trị chuẩn, các nhà nghiên cứu lâm sàng đã nhận ra nhu cầu bức thiết cần phải đánh giá các trị liệu mới đối với những bệnh nhân bị ung thư tế bào gan (HCC) tiến triển Những nỗ lực này đã bắt đầu ở cùng một giai đoạn mà các nhà nghiên cứu khoa học cơ bản đang mô tả sự hiểu biết tốt hơn về cơ chế sinh ung thư tế bào gan và các quá trình liên quan Những đích có tầm quan trọng trong HCC bao gồm các thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì và quá trình tạo mạch

a Chất ức chế thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì

Tầm quan trọng của chất ức chế thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) trong ung thư tế bào gan (HCC) vẫn đang được nghiên cứu Tuy nhiên, một vài

chất ức chế EGFR tyrosine kinase đã được nghiên cứu trong HCC Erlotinib đã

được nghiên cứu trong một thử nghiệm phase II ở 38 bệnh nhân bị ung thư tế bào gan tiến triển Trong số những bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, 47% đã được điều trị hóa liệu pháp trước đó, và 71% trong tất cả bệnh nhân có chức năng gan Child-Pugh A còn bù tốt Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ sống còn không bị bệnh

tiến triển vào lúc 6 tháng, sử dụng Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng về khối u đặc (RECIST) Vào thời điểm 6 tháng, 32% bệnh nhân không bị bệnh tiến triển, với thời gian sống còn không bị bệnh tiến triển trung bình là 3,8 tháng Chỉ có 3 trường hợp đáp ứng một phần và thời gian sống còn toàn bộ trung bình là 13 tháng Có 3-4 trường hợp có độc tính thường gặp nhất là nổi ban da 13%, tiêu chảy 8% và mệt mỏi 8% Nhuộm hóa mô miễn dịch để đánh giá sự biểu hiện của EGFR không liên quan với kết quả, điều này đồng nhất với các dấu chứng về các khối u đặc ác tính khác

Mặc dù hoạt tính tiền lâm sàng của cetuximab trong HCC, không có dữ liệu lâm sàng nào được công bố về việc sử dụng thuốc này trong HCC Lapatinib - một

chất ức chế kép của EGFR tyrosine kinase 1 và 2 (HER2/Neu) cũng đã được

nghiên cứu trong HCC Trong một thử nghiệm phase II đánh giá lapatinib ở 30

bệnh nhân có HCC tiến triển, 2 trong số 17 bệnh nhân được đánh giá có đáp ứng một phần đã được xác định, và 8 bệnh nhân có bệnh ổn định Thời gian sống còn không bị bệnh tiến triển trung bình thì ngắn 1,8 tháng, không thuận lợi khi so sánh với các dữ liệu trong y văn Ngoại trừ để cải thiện tỷ lệ sống còn đã ghi nhận đối với erlotinib (nghiên cứu phase II nhỏ ở một viện nghiên cứu), những nghiên cứu đầu tiên này về các chất ức chế EGFR không cho sự hỗ trợ đầy đủ để có thể khuyến cáo sử dụng những chất này là thuốc đơn độc trong điều trị HCC Điều quan trọng cần chú ý là không có nghiên cứu nào trong số này đánh giá tình trạng

đột biến KRAS của những bệnh nhân được đưa vào các nghiên cứu này Trong HCC, đột biến KRAS ít xảy ra và có thể tùy thuộc vào bệnh nguyên của bệnh

b.Chất ức chế quá trình tiền tạo mạch

Sự tạo mạch bao gồm họ yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), là thành phần then chốt trong sự phát triển ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, VEGF được thấy làm tăng khả năng di căn của khối u của HCC Khả năng di căn này được cho là bị chi phối bởi sự biểu hiện quá mức của thụ thể của yếu tố tăng trưởng beta có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR-β) trong

HCC Sorafenib, là một chất ức chế multityrosine kinase, nhắm đích là các

VEGFR-1, VEGFR-2, và VEGFR-3 tạo mạch; PDGFR-β; và các thụ thể RET

sinh khối u, Fit-3 và C-Kit Sorafenib còn ức chế serine/threonine kinase Raf-1 Một thử nghiệm phase II của sorafenib ở 137 bệnh

nhân bị HCC ở giai đoạn tiến triển đã cho thấy một tỷ lệ đáp ứng một phần thấp là 2% Tuy nhiên, 33,6% bệnh nhân được điều trị có bệnh ổn định (≥ 16 tuần) phù hợp với thời gian đạt đến tiến triển về triệu chứng trung bình, có cải thiện tương đối và được xem xét độc lập là 5,5 tháng Thời gian sống còn toàn bộ trung bình của nhóm nghiên cứu là 9,2 tháng, thuận lợi khi so sánh với các nhóm chứng về mặt mô học Các độc tính độ 3/4 liên quan với việc điều trị bao gồm mệt mỏi (9,5%), tiêu chảy (8%), và phản ứng da ở bàn tay-bàn chân (5,1%) Có 1 sự cố xuất huyết nội sọ, tuy nhiên chưa rõ có phải phản ứng phụ này liên quan với thuốc hay không Một quan sát chính trong nghiên cứu này là hoại tử khối u vùng trung

tâm được ghi nhận ở các khối u của bệnh nhân có bệnh ổn định khác (Hình 2) Các đánh giá thêm đã cho thấy là sự hoại tử khối u cao hơn tỷ số thể tích khối u tương quan với đáp ứng mục tiêu Hiện tượng các khối u mở rộng một ít và hoại tử đồng thời này cần được đánh giá về triển vọng Tuy nhiên, các bác sĩ lâm sàng được khuyến khích sử dụng phương pháp chụp cắt lớp điện toán 3 pha (gồm cả phase động mạch) như một phương tiện để đánh giá thành phần hoại tử của sự đáp ứng

Hình 2 Ví dụ tiêu biểu về chụp cắt lớp thường và chụp cắt lớp theo dõi hàng loạt chứng minh sự hoại tử khối u ở một bệnh nhân bị HCC

Công bố đầu tiên bởi Hiệp Hội Ung Thư lâm sàng Mỹ Abou-Alfa GK Schwartz

L, Ricci S và cộng sự Phase II study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma J.Clin Oncol 2006; 24: 4293-4300

Tiếp theo nghiên cứu phase II với sorafenib, SHARP là một thử nghiệm lớn mù đôi, ngẫu nhiên phase III đã đánh giá trị liệu bằng một thuốc đơn độc là sorafenib

so với giả dược ở những bệnh nhân bị HCC tiến triển và xơ gan giai đoạn Pugh A Thử nghiệm này đối với hai tiêu chí đánh giá chính về tỷ lệ sống còn toàn

Child-bộ và thời gian đạt đến sự tiến triển về triệu chứng được đánh giá bằng Chỉ số Triệu chứng Gan-mật 8 - Đánh giá ung thư về chức năng - Thời gian đạt đến tiến triển về triệu chứng (FHSI8-TSP), cho thấy một sự cải thiện về thời gian sống còn

là 10,7 tháng thiên về sorafenib so với 7,9 tháng đối với giả dược (tỷ số nguy cơ

0,69; P = 00058) Nghiên cứu này không cho thấy bất kỳ sự khác biệt nào về thời gian đạt đến tiến triển về triệu chứng (P= 77), là một quan sát có thể liên quan với

các hạn chế của phương tiện đánh giá FHS18-TSP và điểm số tình trạng hoạt động

cơ thể rất tốt của bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu Các dữ liệu về độc tính liên quan với thuốc nghiên cứu giống với các dữ liệu ghi nhận được trong nghiên cứu phase II, với 8% tiêu chảy và hội chứng bàn tay-bàn chân độ 3/4 Mặc dù ít gặp phản ứng phụ xuất huyết (< 1%), bác sĩ và bệnh nhân cần phải thận trọng về điểm

này, xem xét đặc tính tạo mạch của sorafenib, cũng như với các thuốc kháng

mạch khác