nghiên cứu hiệu quả bước đầu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng đốt sóng cao tần tại khoa chẩn đoán hình ảnh bệnh viện bạch mại

Do vậy phần lớn bệnh nhân HCC được điều trị bằng các phương pháp không phẫu thuật.. Trong các phương pháp điều trị không phẫu thuật bao gồm loại bỏ khối u bằng tác nhân

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tế bào gan (Hepatocellular carcinoma - HCC) là một trong những bệnh ác tính phổ biến trên thế giới và Việt Nam; trong đó HCC đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư và đứng thứ 3 về tỷ lệ tử vong do các bệnh ung thư [1] Theo ước tính mới nhất thì hàng năm, trên thế giới có thêm khoảng một triệu người mới mắc và gây tử vong cho hơn 250.000 người Trong đó số bệnh nhân HCC ở châu Á chiếm khoảng 70% tổng số bệnh nhân HCC trên thế giới [2] Ở Việt Nam hiện nay chưa có số liệu trên phạm vi toàn quốc nhưng theo thống kê ở một số tỉnh thành thì HCC là một bệnh khá thường gặp

Hiện nay đã có nhiều tiến bộ trong hiểu biết về cơ chế bệnh sinh, bệnh căn, các biện pháp chẩn đoán, phòng và chữa bệnh Tuy vậy, HCC vẫn được đánh giá là bệnh có tiên lượng nặng nề Thời gian sống trung bình của bệnh nhân HCC nếu để tiến triển tự nhiên là 5 tháng (2-8 tháng) [3] Một số nghiên cứu cho biết bệnh nhân HCC có thời gian sống thêm thấp nhất trong 11 loại ung thư thường gặp [4] Với tính chất phổ biến và ác tính của bệnh, HCC thực

sự là một thách thức lớn đối với y học hiện đại

Điều trị bệnh nhân HCC vẫn là một vấn đề nan giải, trong các phương pháp điều trị HCC, phẫu thuật cắt bỏ khối u gan được đánh giá là phương pháp điều trị tốt nhất Tuy nhiên chỉ có khoảng 15-20% bệnh nhân còn khả năng phẫu thuật do đa số bệnh nhân phát hiện ở giai đoạn muộn và 80-90% có

xơ gan kèm theo nên phẫu thuật thường không hoặc ít có hiệu quả [3, 5, 6]

Do vậy phần lớn bệnh nhân HCC được điều trị bằng các phương pháp không phẫu thuật Trong các phương pháp điều trị không phẫu thuật bao gồm loại bỏ khối u bằng tác nhân vật lý, hóa học như nút hóa dầu động mạch gan (TACE) [7], phá hủy khối u qua da bằng tiêm cồn tuyệt đối (PEIT- Percutaneous

Ethanol Injection Therapy), tiêm axit axetic hay phương pháp đốt lạnh (Cryoablation) thì có phương pháp đốt sóng cao tần (RFA: Radiofrequency ablation) được xếp trong nhóm các phương pháp điều trị triệt để đối với trường hợp u kích thước nhỏ

Năm 1990, tác giả Rossi S và các cộng sự đã lần đầu tiên áp dụng phương pháp RFA điều trị ung thư biểu mô tế bào gan dưới hướng dẫn siêu âm[8]và đã thu được những kết quả bước đầu đầy hứa hẹn Sau đó, phương pháp này đã nhanh chóng được các nhà thực hành lâm sàng đón nhận và phát triển rộng ở nhiều trung tâm y tế trên thế giới Ngày càng có nhiều công trình nghiêncứu trên thế giới được tiến hành để đánh giá hiệu quả về mặt kĩ thuật cũng như theo dõi hiệu quả lâu dài của kĩ thuật này

Tại Việt Nam đã có một số công trình nghiên cứu như của Đào Văn Long [9], Phan Thanh Hải, Lê Lộc [10, 11]…về hiệu quả bước đầu của

phương pháp này trong điều trị các khối u gan nói chung, hiệu quả khi kết hợp với các phương pháp điều trị khác như TACE và hiệu quả khi điều trị RFA

mở rộng với khối u có kích thước lớn Tuy nhiên hiện tại các công trình nghiên cứu đánh giá cụ thể về hiệu quả của điều trị đốt sóng cao tần với u gan

nguyên phát còn chưa nhiều Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu hiệu quả bước đầu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng đốt sóng cao tần tại khoa chẩn đoán hình ảnh bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học ung thư biểu mô gan tế bào gan

Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là một bệnh ác tính phổ biến trên thế giới Tần suất mắc bệnh khác nhau theo từng khu vực địa lý và chủng tộc Tỷ lệ mắc bệnh rất cao ở các nước châu Á, châu Phi nhưng tương đối thấp ở châu

Âu, châu Mỹ Có thể chia tần suất mắc bệnh thành ba khu vực [4], [5]

Khu vực có tần suất mắc bệnh thấp như Bắc Âu, Bắc Mỹ, Úc, Canada tỷ lệ mắc bệnh < 5/100.000 dân Ở Mỹ, tỷ lệ bệnh nhân HCC tăng lên trong mười năm qua, tần suất bệnh tăng từ 3,3/100.000 dân lên đến 5,4/100.000 dân, năm 2005 có 17550 ca mới mắc và 15420 ca tử vong [4]

Khu vực có tần suất mắc bệnh trung bình: Đông Âu, Caribe, các nước Địa Trung Hải 5-10/100.000 dân

Khu vực có tần suất mắc bệnh cao và rất cao gồm nhiều nước châu Á như Trung Quốc, Hàn Quốc, Nhật Bản, Đài Loan, Trung phi với tỷ lệ mắc 30-150/100.000 dân Trung Quốc là quốc gia đông dân nhất trên thế giới, số bệnh nhân HCC chiếm 55% tổng số bệnh nhân trên toàn thế giới, tử vong do HCC đứng hàng thứ 2 trong các nguyên nhân tử vong do ung thư [4]

Tỷ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ là 2,5/1 Ở các nước có tần suất mắc bệnh cao, tỷ lệ này có thể là 8/1 Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi và độ tuổi hay gặp cũng khác nhau tùy theo từng khu vực Tại châu Á và châu Phi, tuổi hay gặp là 20 đến 40 tuổi Các khu vực có tần suất mắc bệnh thấp tuổi hay gặp từ 60 đến 80 tuổi [4],[5]

Theo số liệu của GLOBOCAN năm 2008 [12] đối với Việt Nam, ung thư gan là loại ung thư hàng đầu, trên cả ung thư phổi và ung thư dạ dày về mức độ phổ biến cũng như tỷ lệ tử vong, chiếm 20,8% trong tổng số các loại ung thư, với số mới mắc khoảng 23000 người

Hình 1.1: Phân vùng tỷ lệ mắc ung thư gan nguyên phát trên toàn cầu

(Nguồn: GLOBOCAN 2002 [12])

Nước ta nằm trong khu vực các quốc gia có tỷ lệ mắc bệnh rất cao.Đồng thời theo kết quả nghiên cứu dịch tễ trong nước thời gian gần đây nhất từ 2001-2004, tại 5 tỉnh thành là Hà Nội, Hải Phòng, Thái nguyên, Thừa Thiên Huế và Cần Thơ, tổng số ca mắc mới là 3068, chiếm 9,3% các ca ung thư [7] Tỷ lệ giữa nam và nữ là 7/2 Ung thư gan xếp vị trí thứ nhất ở Thừa Thiên Huế và Cần Thơ Tại Cần Thơ, cả nam và nữ đều có tỷ lệ mới mắc cao nhất, ở nam: 27,4/100.000, đứng hàng đầu trong mười loại ung thư phổ biến nhất, ở nữ: 7,9/100.000 xếp thứ 3 [7] Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc mới ở nam là 19,8/100.000 xếp thứ 3, nữ là 4,5/100.000 xếp thứ 8 Tại thành phố Hồ Chí Minh bệnh chiếm tỷ lệ cao nhất trong các loại ung thư ở nam và xếp thứ 5 ở nữ [13] Những số liệu sơ bộ này cho thấy ung thư gan thực sự là một thách thức rất lớn với nền y tế nước

ta, tuy nhiên vẫn cần phải có những nghiên cứu dịch tễ có hệ thống trong phạm

vi toàn quốc mới có thể đánh giá đầy đủ mức độ trầm trọng của bệnh này để có biện pháp phòng, phát hiện sớm và điều trị bệnh hiệu quả ở Việt Nam

1.2 Các nguyên nhân và yếu tố nguy cơ của ung thư tế bào gan

1.2.1 Virus viêm gan

Nhiễm virus viêm gan B:

Virus viêm gan B là một yếu tố quan trọng nhất trong bệnh nguyên và bệnh sinh HCC Có mối liên quan chặt chẽ giữa tần suất nhiễm HBV và HCC [2] Những khu vực có tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B cao như châu Á (chiếm 3/4 tổng số người nhiễm HBV trên thế giới), châu Phi thì tỷ lệ mắc HCC cũng cao [2] Nguy cơ mắc HCC tăng gấp 200 lần ở người nhiễm virus B mạn tính

so với người không mang virus viêm gan B [5], [14]

Khi nhiễm virus viêm gan B mạn tính, DNA của virus có thể sẽ hòa nhập vào bộ máy di truyền của tế bào gan, tạo thành tác nhân gây ung thư Rượu làm tăng khả năng kết hợp DNA với bộ gen của tế bào chủ Tổn thương gen của tế bào gan do DNA virus viêm gan được coi là điểm khởi đầu của quá trình sinh ung thư [5], [14]

Ở khu vực có tỷ lệ nhiễm HBV cao, có đến 90% bệnh nhân HCC mang HBsAg (+) Bosch FX và cộng sự thống kê tại châu Á thấy tỷ lệ nhiễm HBV

ở bệnh nhân HCC là 60% (40-90%) [15] Ở Việt nam, theo tác giả Hoàng Gia Lợi: 81,5% [16] và của Trần Văn Huy: 85% [17]

Nhiễm virus viêm gan C

Virus viêm gan C cũng là tác nhân sinh ung thư Tại Nhật Bản và một số nước châu Âu tỷ lệ nhiễm HCV là 40-80% ở bệnh nhân HCC [5].Ở Nhật Bản, sau chương trình tiêm chủng mở rộng phòng virus HBV thì HCV trở thành nguyên nhân chính gây HCC [4] Tử vong do ung thư gan tăng gấp đôi và trên 35.000 người mỗi năm, do gia tăng tỉ lệ nhiễm virus viêm gan C [4] Một nghiên cứu gần đây nhất cho thấy: ở các nước phương tây và Nhật Bản, ước tính có khoảng 20- 30% trong 170 triệu người nhiễm HCV phát triển thành xơ gan và hàng năm có từ 3-5% trong số này phát triển thành HCC 1/3 số bệnh nhân có HCV sẽ tiến triển thành HCC trong cả cuộc đời

Virus viêm gan C không xâm nhập vào bộ gen của tế bào gan Cơ chế sinh ung thư chủ yếu của virus viêm gan C là cơ chế gián tiếp thông qua quá trình phát triển xơ gan [18]

1.2.2 Xơ gan

Mối liên quan giữa xơ gan và HCC đã được thấy từ lâu 70-80% HCC phát triển trên nền xơ gan [2],[18] Xơ gan do các nguyên nhân khác nhau được coi là yếu tố tiền ung thư Ở châu Âu nguyên nhân xơ gan chủ yếu do rượu Ở Italia người ta nêu vai trò của rượu là nguyên nhân hàng đầu gây ung thư gan, còn tại châu Á, châu Phi nguyên nhân chủ yếu do viêm gan virus B, trong khi viêm gan virus C là nguyên nhân hàng đầu gây xơ gan ở Nhật Bản và các nước phương Tây [2],[18]

Quá trình tăng tổng hợp ADN trong xơ gan cũng là nguy cơ chuyển thành ác tính Gan xơ cũng tăng nhạy cảm với các yếu tố sinh ung thư khác [2]

1.2.3 Rượu và các nguyên nhân khác

Mối liên quan giữa rượu và HCC đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu, có từ 7-50% bệnh nhân HCC có liên quan đến rượu [19] Uống rượu kéo dài hay nghiện rượu gây thoái hóa mỡ các tế bào gan, kết quả có khoảng 30% trường hợp tiến triển thành xơ gan và tăng nguy cơ tiến triển thành ung thư biểu mô tế bào gan Những người uống 50-70ml/ngày có nguy cơ mắc UTBMTBG gấp 2 lần người không uống rượu, thậm chí nếu uống >80g/ngày và > 10 năm uống rượu thì nguy cơ còn cao gấp 5-7 lần [19] Rượu cũng là nguyên nhân chủ yếu gây xơ gan và HCC ở một số nước châu Âu

Một số bệnh chuyển hóa như bệnh nhiễm sắc tố sắt của mô (hemochromatosis), bệnh WilsonOs, bệnh thiếu hụt alpha 1- antitrypsin (AAT) cũng là nguyên nhân gây HCC trên nền gan xơ

1.2.4 Độc chất Aflatoxin

Aflatoxin là độc tố của nấm Aspegilus Flavus và Aspegilus paraciticus Những loại nấm này thường có trong các loại ngũ cốc được bảo quản lâu dài trong điều kiện nóng ẩm Aflatoxin B1 có độc tính gây ung thư mạnh Người

ta đã tìm thấy phức hợp Aflatoxin B1-DNA trong mô gan của bệnh nhân HCC Gen p53 là gen ức chế khối u (Tumor supressor gene) bị đột biến ở codon 249 trên các bệnh nhân HCC sống ở những vùng phơi nhiễm aflatoxin Tuy nhiên tình trạng đột biến này lại được thấy nhiều hơn trên các bệnh nhân có cả nhiễm virut viêm gan B Tác động sinh ung thư của aflatoxin có thể cộng hưởng với HBV [5]

Nước ta nằm trong khu vực địa lý khí hậu nhiệt đới nóng ẩm, rât thích hợp cho sự phát triển của nấm Aspergillus Đặc biệt là người dân có thói quen sử dụng các thực phẩm tích trữ trong cộng đồng, nhất là các loại ngũ cốc phơi khô như khoai, sắn, đậu, lạc, nấm Các nguồn thực phẩm ngày có nguy cơ cao chứa độc tố Aflatoxin, góp phần vào yếu tố nguy cơ cho sự phát triển ung thư tế bào gan

1.2.5 Các yếu tố nguy cơ khác

Ngoài các yếu tố nguy cơ đã được biết rõ ở trên, một số yếu tố nguy cơ khác cho sự phát triển của ung thư biểu mô tế bào gan cũng được đề cập, mặc

dù mối liên quan chưa được xác định

Một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ ung thư gan ở những người hút thuốc lá cao hơn 2-8 lần so với những người không hút thuốc lá [20] Tình trạng thiểu dưỡng kéo dài, điều trị hóa chất, tia xạ và những người sử dụng thuốc nội tiết kéo dài hoặc tiếp xúc lâu dài với các hóa chất trừ sau cũng được cho là có khả năng làm tăng nguy cơ bị ung thư gan [20] Đặc biệt ở nước ta, phơi nhiễm với chất độc hóa học có Dioxin cũng được chứng minh có liên quan đến nguy

cơ bị ung thư [20]

Liên quan chế độ ăn với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan chưa được biết rõ Tuy nhiên một số nghiên cứu gần đây cho thấy chế độ ăn giàu beta – caroten, ăn nhiều trứng, sữa, thịt trắng, rau quả, thói quen uống cà phê lại có lợi và giảm nguy cơ ung thư gan [21]

1.3 Giải phẫu phân thùy gan

1.3.1 Hình thể ngoài của gan

Gan có 3 mặt: Trên, dưới và sau

Mặt trên: Cong lồi ra phía trước và được chia thành thuỳ phải và trái

bởi dây chằng liềm treo gan với cơ hoành, dây chằng này kéo dài tới rốn bởi dây chằng tròn

Mặt dưới: Quay xuống dưới và sang trái, nó được phân chia bởi 3 rãnh

tạo nên hình chữ H:

- Rãnh trước- sau trái chia làm hai phần: Phần trước là dây chằng tròn (di tích của tĩnh mạch rốn), phần sau là ống Arantius

- Rãnh trước-sau phải là giường túi mật kéo dài tới bờ trái tĩnh mạch chủ

- Rãnh ngang là các thành phần của rốn gan bao gồm tĩnh mạch cửa, ống gan chung và động mạch gan

Mặt sau: Thẳng đứng và lõm ra trước tương ứng với chỗ lồi lên của

cột sống, có hai rãnh: rãnh phải là tĩnh mạch chủ dưới, rãnh trái là phần tiếp theo của rãnh Arantius Bên phải tĩnh mạch chủ dưới là thuỳ gan phải, bên trái của rãnh Arantius là thuỳ gan trái, giữa hai rãnh trên là thuỳ I hay thuỳ đuôi (thuỳ Spigel)

1.3.2 Sự phân chia gan

Sự phân chia gan có nhiều quan điểm khác nhau, sau đây là cách phân chia gan theo Tôn Thất Tùng

- Hai gan: gan phải và gan trái cách nhau bởi khe dọc giữa

- Hai thuỳ: thuỳ phải và thuỳ trái cách nhau bởi khe rốn

- Năm phân thuỳ: phân thùy sau (VI, VII), phân thùy trước (V, VIII), phân giữa (IV), phân thùy bên (II, III) và phân thùy đuôi (I)

- Tám hạ phân thuỳ: I, II, III, IV,V, VI, VII, VIII Số I chỉ phân thuỳ đuôi và số IV để chỉ phân thuỳ giữa

Hình 1.2: Giải phẫu phân thùy gan: A: nhìn dưới, B: nhìn trước [22]

1.4 Các phương pháp chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan

Có nhiều phương pháp chẩn đoán được áp dụng để phát hiện và đánh giá ung thư biểu mô tế bào gan trên các khía cạnh khác nhau Các phương pháp này được chia thành 3 nhóm chính: xét nghiệm dấu ấn ung thư, các phương pháp chẩn đoán hình ảnh, chẩn đoán tế bào và mô học

1.4.1 Xét nghiệm dấu ấn ung thư (Tumor markers)

Một trong các biểu hiện đặc trưng của ung thư gan nguyên phát cũng như nhiều loại u ác tính khác là chúng có khả năng tổng hợp và bài tiết một số chất không bình thường Các chất này được tìm thấy trong mô u, trong huyết thanh, trong dịch cơ thể với nồng độ cao hơn so với người bình thường Do vậy một số chất có giá trị như là chất để nhận biết ung thư biểu mô tế bào gan

AFP-Alpha FetoProtein: là xét nghiệm tương đối giá trị trong việc

phân định HCC ở nhóm có nguy cơ cao với các tổn thương khác ở gan

Giá trị lâm sàng của AFP là trong chẩn đoán độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP thay đổi theo các đối tượng nguyên cứu và giá trị ngưỡng của chỉ số bình thường : 52-80% và 90-98%

Theo Dr Terence CW Poon [23], độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP trong chẩn đoán HCC ở bệnh nhân viêm gan mạn với các giá trị ngưỡng khác nhau thay đổi như sau:

Giá trị AFP Độ nhạy (%) Độ đặc hiệu (%)

Tuy nhiên theo một số tác giả việc chọn mốc chẩn đoán có ý nghĩa của AFP còn phụ thuộc vào tần suất mắc bệnh ở các khu vực khác nhau Những nơi có tỷ lệ HCC như Châu Á, Châu Phi cũng là nơi có những bệnh lý gan mạn tính cao Nồng độ AFP ở những bệnh nhân này tăng rất cao Do vậy, ở các khu vực thường có tỷ lệ bệnh gan mãn tính cao, các tác giả khuyến cáo cần chọn mốc AFP >400ng/ml là mốc chẩn đoán Nghiên cứu của Vũ Văn Khiên và công sự ở các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan và bệnh nhân bị bệnh gan mãn tính, sử dụng mốc AFP >400ng/ml là mốc chẩn đoán thì độ nhạy, độ đặc hiệu, tỷ lệ dương tính lần lượt là 50%, 100%, 100%

Trong ung thư tế bào gan: Không có tương quan giữa lượng AFP và kích thước, sự tăng sinh, giai đoạn hoặc mức độ ác tính của u AFP chỉ tăng trong 60-70 % trường hợp HCC

1.4.2 Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh

Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh đóng một vai trò hết sức quan trọng trong chẩn đoán, theo dõi và đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan cũng như tái phát sau điều trị Các phương pháp bao gồm: siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ, chụp mạch kỹ thuật số hóa xóa nền, xạ hình và PET/CT

1.4.2.1 Siêu âm [24], [25], [26]

Siêu âm là một trong những phương tiện chẩn đoán hình ảnh được áp dụng đầu tiên cho chẩn đoán cũng như sàng lọc HCC Siêu âm đặc biệt có ý nghĩa với các khu vực có tỷ lệ mắc bệnh cao, khi mà các đối tượng có nguy

cơ cao cần được khám sàng lọc rộng rãi và theo dõi chặt chẽ Đồng thời siêu

âm là phương pháp vô hại, không xâm lấn, rẻ tiền, có độ tin cậy cao, có thể làm đi làm lại nhiều lần không những để chẩn đoán mà còn để theo dõi khối u hoặc hướng dẫn cho các phương pháp can thiệp điều trị u gan

Siêu âm cho phép đánh giá được vị trí, hình dạng, kích thước và cấu trúc khối u Nó cũng phát hiện các huyết khối tĩnh mạch, các di căn vào hạch hay các phủ tạng khác.Tuy nhiên siêu âm bị hạn chế khi bệnh nhân béo, hơi trong các quai ruột, sẹo thành bụng, và là một phương pháp phụ thuộc nhiều vào người thăm khám

 Đặc điểm hình ảnh HCC trên siêu âm B – Mode [27]

Hình ảnh siêu âm của khối HCC có thể là khối giảm âm, tăng âm, khối hỗn hợp âm Mật độ siêu âm của khối u phụ thuộc vào cấu trúc mô học của nó (mạch máu, mỡ , hoại tử, xơ và vôi hóa)

Những khối u nhỏ 2-3 cm thường giảm âm hơn so với nhu mô gan xung quanh, có ranh giới rõ ràng Theo thời gian những khối u to dần và trở nên tăng âm hơn do có hiện tượng loạn dưỡng mỡ, xơ hóa khoảng kẽ, hoại tử chưa hóa lỏng, giãn các xoang hang trong u và có viền giảm âm xung quanh được gọi là đấu hiệu viền bánh xe (rim sign) hoặc hình quầng (Halo sign) Siêu âm phát hiện dễ dàng trong những trường hợp khối u có ranh giới rõ ràng, giảm âm và có viền giảm âm xung quanh Ngược lại siêu âm phát hiện khó khăn trong các trường hợp tổn thương đồng âm, ranh giới không rõ ràng hoặc trong các trường hợp khôi u có vách bên trong hoặc khối u có bóng cản

Hình 1.3: A: Khối u gan phân thùy sau có hoại tử trung tâm

B: Khối u gan hạ phân thùy II, có viền Halo [27]

Siêu âm không chỉ có giá trị trong phát hiện tổn thương khu trú ở gan mà còn có thể xác định các tổn thương kèm theo của gan như xơ gan, đánh giá các cấu trúc mạch máu, đường mật trong và ngoài gan, tình trạng lách to, cổ chướng, tuần hoàn bàng hệ tĩnh mạch ngoài gan, huyết khối tĩnh mạch cửa

 Đặc điểm hình ảnh HCC trên siêu âm Doppler [26], [25]:

 Siêu âm Doppler và Doppler năng lượng:

Siêu âm Doppler màu giúp tăng khả năng chẩn đoán chính xác u gan so với siêu âm thường Trên siêu âm Doppler, u gan thường biểu hiện với đặc

điểm vùng giàu mạch máu so với nhu mô gan lành xung quanh Siêu âm Doppler cho thấy tình trạng tăng sinh mạch ngay cả khi khối u gan nhỏ Siêu

âm Doppler có thể giúp phân biệt HCC với nốt tân tạo của xơ gan, tổn tương tăng sản tuyến lành tính, các khối u gan thứ phát và huyết khối tĩnh mạch Với phương pháp này, hình ảnh dòng máu động mạch trong u gan được thấy ở 95% số HCC, trong khi chỉ có ở 28% số u gan lành tính

Hình 1.4: Khối u gan tăng sinh mạch trên siêu âm Doppler [27]

Ngoài ra siêu âm Doppler màu còn giúp nghiên cứu sự phân bố mạch trong u Trong hơn 75% HCC thường thấy hình tăng mạch máu trong u, kèm theo hình mạch ở chu vi khối u giống hình giỏ (basket pattern)

 Siêu âm với chất cản âm (Contrast-enhanced Ultrasound) [28], [29], [30]:

Những năm gần đây, sự ra đời của siêu âm sử dụng cản âm đã làm tăng khả năng phát hiện cũng như mô tả đặc điểm ung thư biểu mô tế bào gan lên rất nhiều đặc biệt là cho các trường hợp khối u gan nhỏ

Siêu âm sử dụng các chất cản âm là các bóng khí hoặc các chất khí khác nhau được cấu tạo bởi khí hexafluoried sulfur được ổn định bởi màng phospholipid tiêm vào tĩnh mạch Đặc điểm của HCC trên siêu âm với chất cản âm là ổ tăng âm mạnh ngay sau tiêm chất cản âm 15-20 giây và giảm âm

rõ ở thì muộn hơn (2-3 phút) khi so sánh với nhu mô gan xung quanh

Hình 1.5: Khối u gan tăng âm khi hấp thu mạnh chất cản âm ở thì ĐM (c) và giảm âm khi thải mạnh chất cản âm ở thì TMC so với nhu mô gan lành (d)

(Nguồn MANDAI M and et al (2010)[28])

Sử dụng siêu âm cản âm trong UTBMTBG tăng khả năng phát hiện và

mô tả đặc điểm của siêu âm lên rất nhiều Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương tính của siêu âm cản âm là 89-96%, 60-67% và 96%

1.4.2.2 Chụp cắt lớp vi tính [31], [32], [33]

Chụp CLVT đóng một vai trò hết sức quan trọng trong chẩn đoán phân biệt, chẩn đoán giai đoạn cũng như đánh giá kết quả điều trị HCC Đặc biệt với những tiến bộ gần đây về chụp CLVT xoắn ốc đa dãy có tiêm thuốc cản quang đã nâng cao tính chính xác, tăng khả năng phát hiện khối u gan nhỏ và trở thành phương pháp chẩn đoán hình ảnh có giá trị

Kỹ thuật chụp CLVT xoắn ốc ba pha (spiral CT) cho phép thu được hình ảnh: pha động mạch, pha tĩnh mạch cửa và pha muộn Thuốc cản quang với liều là 2ml/kg cân nặng được tiêm vào tĩnh mạch ngoại vi với tốc độ 3-5ml/s Pha động mạch thu được sau khi tiêm thuốc cản quang 25-30s, pha tĩnh mạch cửa được thực hiện sau 60-70s và pha muộn sau 3phút.Bề dày lát cắt 5,7 hoặc 8mm

Trên hình ảnh CLVT, HCC thường biểu hiện dưới dạng khối đơn độc hoặc đa khối với ranh giới rõ ràng so với nhu mô gan lành xung quanh

 Thể khối

Trước khi tiêm thuốc cản quang, khối u thường biểu hiện bằng một vùng giảm tỷ trọng, nhưng cũng có khoảng 12% đồng tỷ trọng và 2-25% các trường hợp có vôi hóa trung tâm Sau khi tiêm thuốc cản quang, khối u bắt thuốc cản quang mạnh, sớm ở thì động mạch cho thấy tổn thương u tăng tỷ trọng hơn so với nhu mô gan lành xung quanh và thải thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch biểu hiện là khối giảm tỷ trọng hơn so với nhu mô gan lành xung quanh, trong thì muộn các khối HCC càng giảm tỷ trọng hơn Vùng trung tâm khối đôi khi không đều do chảy máu hoặc hoại tử

Hình 1.6: Khối u gan HCC ngấm thuốc mạnh thì động mạch và thải thuốc

thì tĩnh mạch, xâm lấn gây huyết khối tĩnh mạch cửa [33]

 Thể thâm nhiễm

Ranh giới phần u với nhu mô gan lành thường không rõ và khó phân biệt Các ổ tổn thương có kích thước khác nhau lại hòa lẫn thành khối lớn chia thành nhiều khoang và phối hợp với các huyết khối ung thư ở các nhánh tĩnh mạch cửa Hình ảnh cắt lớp vi tính của thể ung thư này có thể còn thấy dưới dạng những khoang giảm đậm không đều, không có bờ rõ do u lan rộng và/hoặc nhồi máu do tắc nhánh tĩnh mạch cửa

Chụp CLVT rất có giá trị trong chẩn đoán giai đoạn HCC Phương pháp này giúp xác định sự mở rộng và xâm lấn của khối u cùng các yếu tố liên quan như TMC, tĩnh mạch chủ dưới, đường mật, rốn gan Những yếu tố này rất quan trọng trong việc quyết định lựa chọn phương pháp điều trị

Chụp CLVT cũng là phương pháp được sử dụng phổ biến nhất để đánh giá kết quả điều trị cũng như tái phát Sau các phương pháp điều trị can thiệp qua da hoặc tắc mạch, các vùng u bị hoại tử không bắt thuốc cản quang ở thì động mạch, các vùng ngấm thuốc cản quang sẽ chỉ điểm tổn thương còn sót lại Ngoài ra CLVT còn cho phép đánh giá sự thay đổi của kích thước tổn thương khi so sánh với các lần chụp trước đó Đồng thời các tổn thương tái phát tại chỗ hoặc xuất hiện khối mới cũng dễ dàng nhận biết bằng chụp CLVT

1.4.2.3 Chụp cộng hưởng từ [34], [32]

Chụp cộng hưởng từ là phương pháp sử dụng kỹ thuật tạo ảnh dưới tác dụng của từ trường và sóng radio Phương pháp này cho phép phát hiện được những khối u với kích thước nhỏ hơn 2cm với độ nhạy là 82% CHT có ưu điểm hơn CT trong bộc lộ đường mật Nhờ những tiến bộ gần đây về kỹ thuật,

sự phát triển các chất đối quang từ… thì vai trò của CHT càng được nâng cao Hình ảnh khối HCC trên CHT: khối u có hình ảnh giảm tín hiệu ở T1W và tăng nhẹ tín hiệu ở T2W, phân biệt rõ với nhu mô xung quanh Có thể thấy đồng tín hiệu trên T1W hoặc tăng tín hiệu trên T1W nếu có chảy máu hoặc tổ chức mỡ trong khối Sau khi tiêm đối quang từ và chụp chuỗi xung T1W Fat – Sat khối ngấm thuốc mạnh thì ĐM, thải thuốc nhanh thì TM và thì muộn Ngoài ra khi sử dụng chuỗi xung Diffusion (DWI) khối u HCC thường biểu hiện hạn chế khuếch tán

CHT còn có giá trị trong theo dõi và đánh giá kết quả điều trị HCC khi áp dụng các biện pháp điều trị qua da hoặc tắc mạch Đặc biệt CHT thể hiện tính ưu việt hơn so với chụp CLVT khi đánh giá kết quả điều trị hóa tắc mạch Bởi vì cường độ tín hiệu trên hình ảnh CHT không phụ thuộc vào mức độ

lắng đọng lipiodol, cho phép đánh giá chính xác hơn bản chất vùng tổn thương đã được điều trị, nhất là trong các trường hợp tổn thương lắng đọng Lipiodol không hoàn toàn trên hình ảnh chụp CLVT

Hình 1.7: Khối u gan hạ phân thùy VI A: Ngấm thuốc mạnh thì động mạch [34] B: Thải thuốc thì tĩnh mạch C: Tăng tín hiệu trên chuỗi xung Diffusion

Chụp CHT có thể đánh giá chi tiết những đặc điểm của khối u như vỏ bọc khối, nhân vệ tinh, xâm lấn mạch máu Cho phép chẩn đoán phân biệt HCC với u máu, u gan thứ phát với độ nhạy 87%, độ đặc hiệu 98%

1.4.2.4 Chụp mạch máu kỹ thuật số hóa xóa nền (DSA) [32], [35], [36]:

Phương pháp này thường được tiến hành cùng với các thủ thuật điều trị qua động mạch như nút mạch hóa chất khối u gan

Hình 1.8: Khối u lớn HPT V trên phim chụp CLVT và trên chụp mạch DSA [35]

Hình ảnh của khối HCC là động mạch nuôi khối u giãn to, tăng tốc độ dòng chảy so với nhu mô gan lành, tốc độ dòng máu chảy chậm trong tổ chức

u, có thể có hình ảnh thông động tĩnh mạch ở thì động mạch

Chụp mạch có khả năng phát hiện khối HCC nhỏ có tăng sinh mạch với độ

nhạy cao, nhưng có thể bỏ sót các khối u không tăng sinh mạch hoặc vô mạch 1.4.2.5 Chụp nhấp nháy bằng đồng vị phóng xạ (Scintigraphy) [37]

Phương pháp xạ hình thông thường chỉ phát hiện được các tổn thương có kích thước lớn hơn 2cm, những tổn thương nằm sâu trong gan thường khó phát hiện Việc áp dụng phương pháp ghi hình cắt lớp bằng bức xạ photon đơn, kỹ thuật sử dụng kháng thể đơn dòng có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn nhưng thực hiện phức tạp và đắt tiền nên chỉ mới sử dụng ở các trung tâm lớn

1.4.3 Chẩn đoán mô bệnh học và tế bào học [38], [39]

Trong những năm gần đây nhờ sự phát triển của siêu âm, chụp CLVT, chụp CHT đã giúp chẩn đoán được nhiều khối u trong cơ thể, trong đó các bệnh lý u gan và đặc biệt là HCC Nhờ những phương tiện chẩn đoán này, ta đã xác định được; vị trí, kích thước, đặc điểm của khối u Nhưng muốn biết được bản chất của khối u đó, tốt nhất vẫn là sinh thiết hoặc chọc hút tế bào để làm xét nghiệm mô bệnh học và/hoặc tế bào học

Hình 1.9: Sinh thiết u gan trái (A) và phải (B) dưới hướng dẫn của siêu âm [39]

Hiện nay, sinh thiết hoặc chọc hút tế bào khối u gan, thường được tiến hành dưới hướng dẫn siêu âm, chụp CLVT… Nhờ vậy đạt độ chính xác cao,

an toàn và giúp ích nhiều cho chẩn đoán

1.4.4 Chẩn đoán giai đoạn u gan [40], [41], [42]

Đánh giá giai đoạn lâm sàng trong ung thư nói chung và ung thư gan nói riêng có ý nghĩa rất quan trọng nhằm giúp tiên lượng cũng như lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp Khác với đa số các loại ung thư khác sử dụng hệ thống phân loại TNM, trong ung thư biểu mô tế bào gan hệ thống phân loại này ít có ý nghĩa và không được sử dụng rộng rãi do bỏ qua yếu tố xơ gan – một yếu tố cốt lõi ảnh hưởng tới tiên lượng cũng nhưng điều trị Hiện nay có nhiều bảng phân loại hoặc hệ thống cho điểm đánh giá giai đoạn cho HCC được đề xuất Tuy nhiên chưa có một hệ thống phân loại nào được coi là toàn diện và được thống nhất quốc tế về sử dụng hệ thống phân loại đánh giá giai đoạn bệnh trong thực hành lâm sàng chung cũng như trong các nghiên cứu về HCC trên toàn thế giới Tuy nhiên trong số đó thì phân chia giai đoạn Barcelona (BCLC) là hệ thống đang được sử dụng rộng rãi nhất

Phân loại BCLC dựa vào 3 tiêu chí:

1 Đặc điểm khối u (kích thước, số lượng, xâm lấn xung quanh)

2 Chức năng gan (Child-Pugh)

3 Thể trạng chung PTS (performance status)

Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn Barcelona

0 Một khối, kích thước < 2cm

Không có tăng áp lực tĩnh mạch cửa A 0

A Một khối

C Xâm lấn mạch máu hoặc ra ngoài gan A, B 1-2

Bảng 1.2: Bảng điểm Child - Pugh

Billirubin TP - mg/dl (μmol/l) <2(34) 2-3(34-50) >3(50)

Child A: 5-6 điểm Child B: 7-9 điểm Child C: 10-15 điểm Hệ thống phân chia giai đoạn BCLC được đề xuất bởi Llovet và cộng sự năm 1999, sau đó được cải tiến bởi Hiệp Hội Gan Mật Mỹ (American Association for Study of Liver Disease - AASLD) và Hiệp Hội Gan Mật Châu

Âu (European Association for the study of the Liver)

Hình 1.10: Phân loại giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo Barcenola [41]

Hệ thống phân loại Barcelona có vai trò quan trọng trong định hướng và lựa chọn phương pháp điều trị cho HCC

Hệ Thống phân chia giai đoạn BCLC không phải là một hình tiên lượng tốt về tỷ lệ tử vong của HCC Tuy nhiên người ta thường dùng hệ thống phân chia giai đoạn này như một mô hình tham khảo về lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp tương ứng với 4 giai đoạn bệnh kể trên

1.5 Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

Trước đây, phần lớn các bệnh nhân HCC được chẩn đoán bệnh ở giai đoạn đã muộn, khi triệu chứng lâm sàng đã rõ, chức năng gan đã suy giảm đáng kể Vì vậy điều trị thường mang lại hiệu quả thấp Tuy nhiên ngày nay với sự phát triển của các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh cùng với việc mở rộng các chương trình khám sàng lọc cho các đối tượng có nguy cơ cao, nhiều bệnh nhân được phát hiện khi còn ở giai đoạn sớm, chưa có triệu chứng, u gan có kích thước nhỏ và chức năng gan còn tốt; cùng với việc phát triển của nhiều phương pháp điều trị mới thì việc điều trị u gan đang ngày một hiệu quả và đem lại nhiều hi vọng mới cho bệnh nhân

Trong các phương pháp điều trị u gan, được chia 2 nhóm chính: phương pháp điều trị triệt căn và phương phương pháp điều trị tạm thời

1.5.1 Điều trị triệt căn

1.5.1.1 Phẫu thuật cắt gan [32], [43]

Phẫu thuật cắt gan là chỉ định điều trị tối ưu cho các trường hợp HCC trên nền gan lành Các trường hợp này lại chỉ chiếm tỷ lệ nhỏ ~5% số bệnh nhân Phương pháp cắt gan có thể cắt gan hạn chế, cắt hạ phân thùy, một thùy gan Các chống chỉ định của cắt gan bao gồm: nhiều khối, đã có di căn, xâm lấn tĩnh mạch cửa hoặc tĩnh mạch gan, suy chức năng gan: vàng da, giảm albumin, rối loạn đông máu, tăng áp lực tĩnh mạch cửa

Chức năng gan, vị trí, kích thước khối u là những yếu tố chính ảnh hưởng đến tiên lượng sau phẫu thuật Những bệnh nhân có xơ gan Child – Pugh A, Child – Pugh B, tỷ lệ sống sau phẫu thuật 3 năm tương ứng là 50%, 30% Bệnh nhân xơ gan Child C thì không còn chỉ định phẫu thuật Ở Việt Nam, tổng kết tại bệnh viện Việt Đức kết quả điều trị phẫu thuật ung thư gan nguyên phát từ 1992-1996 cho 124 bệnh nhân HCC cho thấy: thời gian sống trung bình sau phẫu thuật cắt gan là 9,3 tháng, thời gian sống 23 tháng sau mổ

là 9,4%, sau 42 tháng còn 1,9% [44]

Hình 1.11: Tỷ lệ sống sống còn sau phẫu thuật cắt gan

của ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn sớm [32]

1.5.1.2 Phẫu thuật ghép gan [32], [45], [46]

Ghép gan là phương pháp điều trị triệt căn tốt nhất cho HCC trên nền xơ gan bởi phương pháp này đồng thời loại bỏ khối u gan và toàn bộ gan xơ Nhiều nghiên cứu cho thấy thời gian sống sau ghép gan cũng tương đương với phẫu thuật cắt bỏ khối u tuy tỷ lệ tái phát thấp hơn Hiện nay ghép gan trong điều trị HCC được chỉ định khi bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn Milan (01

u ≤ 5cm hoặc 2-3 u ≤ 3cm), không có tổn thương xâm lấn mạch máu lớn và không có tổn thương di căn ngoài gan Ghép gan cho phép đạt tỷ lệ sống thêm

10 năm lên tới 70%

1.5.1.3 Các phương pháp tiêu hủy khối u gan tại chỗ [32], [47]

Tiêu hủy tại chỗ (Local ablation) cũng là một phương pháp điều trị mang tính chất triệt căn cho các khối HCC nhỏ, không phù hợp cho điều trị phẫu thuật đặc biệt là các trường hợp u trên nền gan xơ Các phương pháp này thường được tiến hành dưới sự hướng dẫn của các phương tiện chẩn đoán hình ảnh (siêu âm hoặc chụp CLVT) và có thể thực hiện qua da, qua nội soi ổ bụng hoặc trong phẫu thuật Trong đó tiêu hủy khối u tại chỗ qua da là phổ biến nhất hiện nay

 Tiêm cồn tuyệt đối qua da (Percutaneous Ethanol InjectionTherapy - PEIT) [32], [47], [48], [49]

Nguyên lý: Cồn tuyệt đối được tiêm trực tiếp vào khối u qua da Cồn

tuyệt đối (Ethanol 98%) làm hoại tử tế bào theo hai cơ chế: gây mất nước cấp làm nguyên sinh chất tế bào bị đông vón dẫn đến xơ hoá, cồn còn xâm nhập vào mạch máu gây hoại tử tế bào nội mạc, gây ngưng kết tiểu cầu tạo hiện tượng tắc mạch quanh u gây thiếu máu tổ chức u

Thường sử dụng cồn 99,5%, lượng cồn mỗi lần tiêm từ 2-10ml

Việc tiêm cồn có thể lặp lại 2 lần một tuần đến khi vùng tăng âm chiếm toàn bộ khối u Với khối u 3cm thường cần 6 lần, tối đa là 12 lần

Đây là phương pháp khá an toàn, tỷ lệ biến chứng rất thấp (1-2%) , kỹ thuật đơn giảm, rẻ tiền Trong điều kiện nước ta hiện nay phương pháp này đang được áp dụng tương đối rộng rãi

 Phương pháp tiêm Acid acetic qua da [32], [47], [50]

Tiêm acid acetic nồng độ 40%-50% vào khối u qua da cũng có tác dụng gây hoại tử tổ chức u Ngoài cơ chế giống Ethanol, còn có tác dụng phá hủy các sợi Collagen tạo nên các vách trong và vỏ khối u, là nơi tiềm ẩn các tế bào ung thư Acid acetic còn có khả năng khuếch tán vào khối u tốt hơn cồn vì vậy làm tăng khả năng tiêu hủy khối u gấp 3 lần so với tiêm Ethanol

 Phá huỷ bằng đông lạnh (Cryoablation) [47], [51]

Nguyên lý: Phương pháp này tiêu hủy khối u bằng cách hạ nhiệt độ tổ

chức u xuống thấp, nước trong tế bào, ngoài tế bào, những mạch máu nhỏ đông vón lại dưới dạng tinh thể gây chết tế bào và hoại tử tổ chức Quá trình tan đông đột ngột làm các tế bào bị vỡ

Cho đến nay việc áp dụng phương pháp này trong điều trị HCC vẫn còn hạn chế vì chưa có thử nghiệm lâm sàng chứng minh Ngoài ra, một số tác giả khuyến cáo đề phòng biến chứng “ sốc lạnh - cryoshock” của phương pháp này gây ra với biểu hiện đông máu nội mạc rải rác và suy đa tạng

 Tiêu hủy khối u bằng vi sóng (Microwave ablation) [47], [51]:

Phương pháp này sử dụng kim điện từ với tần số trên 900 KHz Các sóng

vi điện từ được truyền qua đầu kim vào môi trường u gây chuyển động xoay của các phân tử dẫn đến hình thành nhiệt năng gây phá hủy tế bào Một ưu điểm của phương pháp tiêu hủy khối u bằng vi sóng là không bị ảnh hưởng bởi các mạch máu lớn nằm gần khối u gây ra hiện tượng mất nhiệt như đối với đốt nhiệt sóng cao tần

Tiêu hủy khối u bằng vi sóng một phương pháp có giá trị trong điều trị HCC Tuy nhiên cho đến nay vẫn đang còn trong giai đoạn nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng

1.5.2 Điều trị tạm thời can thiệp qua đường động mạch [52], [53]

Các phương pháp điều trị can thiệp qua đường động mạch bao gồm nhiều kỹ thuật khác nhau bao gồm tắc động mạch gan đơn thuần (TAE Transaterial embolization), hóa trị qua đường động mạch (TAC – transaterial chemotherapy), hóa chất qua động mạch có Lipiodol (TAC và Lipiodol), hóa tắc mạch (Transaterial chemoembolization - TACE), tắc mạch hóa dầu (TOCE – transateril oily chemoembolization), hóa tắc mạch vi cầu (DC –

Beads TACE), tắc mạch bằng dược chất phóng xạ (Ytrium) Trong đó TACE là phương pháp điều trị phổ biến, được chấp nhận rộng rãi như một phương pháp điều trị tạm thời cơ bản cho các trường hợp không còn chỉ định phẫu thuật hoặc các phương pháp tiêu hủy tại chỗ

Hóa tắc mạch (TransarterialChemoEmbolization – TACE ):

Nguyên lý: khối u gan có vỏ bọc được nuôi dưỡng chủ yếu bằng động

mạch gan, những khối u gan không có vỏ bọc và u vệ tinh nhận một phần máu

từ tĩnh mạch cửa trong khi nhu mô gan lành được cấp máu chủ yếu từ tĩnh mạch cửa Khi gây tắc động mạch gan, khối u sẽ mất nguồn nuôi dưỡng dẫn đến bị hoại tử và giảm phát triển Hóa chất chống ung thư trộn đều với lipiodol tạo thành nhũ dịch và được bơm vào nhánh động mạch nuôi khối u đến khi khối u ngấm đầy thuốc Nhánh động mạch này được gây tắc bằng spongel Spongel gây tắc dòng máu nuôi khối u, làm chậm tẩy rửa hỗn hợp lipiodol- hóa chất Tổ chức HCC có ái lực với lipiodol nên hỗn hợp trên được lưu giữ lại và tác động vào tế bào ung thư

Chỉ định: TACE được áp dụng cho HCC không có chỉ định phẫu thuật

hoặc bệnh nhân từ chối phẫu thuật Chống chỉ định: xơ gan Child C, huyết khối tĩnh mạch cửa, có di căn ngoài gan, tắc mạch, suy thận, dị ứng với iod và có các bệnh phối hợp

1.5.3 Điều trị hệ thống toàn thân [32], [48]

Đối với các trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển mà không còn phù hợp với điều trị triệt căn và điều trị tạm thời hóa tắc mạch, các phương pháp điều trị toàn thân

- Hóa trị liệu đường tĩnh mạch: hóa chất thường được sử dụng là Doxorubicin, 5-Fluouracil, Cisplatin, Mitomicin C, Fluorodeoxyuridin Các hóa chất chống ung thư cũng có thể dùng qua đường động mạch gan, tuy nhiên hiệu quả không hơn nhiều so với dùng bằng đường toàn thân

- Các chất kháng hormon: Tamoxiphen là chất kháng thụ thể của Oestrogen được sử dụng với liều 10-20mg x 2 lần/ ngày Hiệu quả phương pháp này còn chưa rõ ràng

- Ngày nay với sự phát triển của khoa học và hiểu biết về liệu pháp điều trị đích Một trong những tác nhân là Sorafenib, có tác dụng hoạt động chống lại tyrosine kinasess, ví dụ VEGF receptor 2, PDGF receptor và c-Kit receptors Đồng thời nó cũng hoạt động chống lại serinene/threonine kinases Vì vậy Sorafenib kìm hãm sự phát triển của tế bào và hệ thống mạch nuôi u

- Miễn dịch trị liệu: đến nay chưa có phương pháp miễn dịch trị liệu nào đặc hiệu với HCC

1.6 Điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng đốt sóng cao tần (Radiofrequency Ablation - RFA) [32], [47], [54]

1.6.1 Nguyên lý của phương pháp

Năm 1981, dòng điện cao tần được sử dụng trong y học và D’ Arsonval đã chỉ ra sóng cao tần đi vào tổ chức gây tăng nhiệt độ mô mà không gây kích thích thần kinh cơ Từ phát hiện này mà các phương pháp điều trị áp nhiệt ra đời và ứng dụng dao mổ điện rộng rãi trong ngành phẫu thuật ngoại khoa đã được ra đời và phát triển cho đến ngày nay

Vai trò gây tổn thương tại chỗ về mặt giải phẫu của phương pháp đốt sóng cao tần (Radiofrequency ablation - RFA) đã được thực hiện nghiên cứu áp dụng trong điều trị một số bệnh lý tim mạch và bệnh lý thần kinh như: điều trị cắt rối loạn nhịp, cắt cơn động kinh, tiêu hủy các khối u nội sọ, u phổi,

u thận, u tuyến thượng thận…Năm 1990, tác giả Rossi S và các cộng sự đã lần đầu tiên áp dụng phương pháp RFA điều trị ung thư biểu mô tế bào gan dưới hướng dẫn siêu âm

Nguyên lý cơ bản của kỹ thuật đốt nhiệt sóng cao tần là sử dụng dòng

điện xoay chiều có tần số 300-500MHz được tạo ra từ máy RF nối với kim điện cực, tạo ra dòng điện đi từ điện cực đặt trong khối u gan tới tấm điện cực phân

tán đặt trên đùi bệnh nhân Vì xuất hiện trở kháng của mô u so với kim điện cực bằng kim loại dẫn đến sự chuyển động hỗn loạn của các ion trong khối u xung quanh đầu điện cực và giải phóng nhiệt năng tại chỗ bởi lực ma sát giữa chúng.

Hình 1.12: Sơ đồ giới thiệu hoạt động của dòng điện sóng cao tần [32]

Khả năng hoại tử tế bào phụ thuộc vào ngưỡng nhiệt độ tạo ra trong u:

- T0 < 400C: không gây chết tế bào

- 400C - 450C: Tế bào tăng nhạy cảm với tia xạ và hóa chất chống ung thư

- 450C -500C: trong 60 phút: Tổn thương tế bào không thể hồi phục

- 500C - 600C: trong 4-6 phút: Tổn thương tế bào không hồi phục

- 600C - 1000C: Tổ chức hoại tử đông tức thì

- T0 > 1000C: Xảy ra hiện tượng bốc hơi và đốt thành tổ chức than, yếu tố gây hạn chế dẫn điện, dẫn nhiệt và tăng trở kháng mô

Mục tiêu phương pháp là làm tăng nhiệt độ trong khối u gan, đưa tế bào

u vào môi trường nhiệt độ trên 600C dẫn đến thoái biến tế bào tức thì, không thể hồi phục Tuy nhiên không được phép để nhiệt độ trong khối u đạt trên

1000C vì vậy gây ra hiện tượng bốc hơi và đốt thành tổ chức than, tăng trở kháng, ngắt mạch dòng điện  giảm thể kích thước tổn thương được điều trị

Trong thực tế điều trị, nhiệt độ cần đạt được khi đốt sóng là 950C và duy trì trong thời gian 8 phút ở toàn bộ thể tích u và 5-10mm chiều dày của tổ chức gan lành xung quanh để tránh tái phát

Hình 1.13: Diện đốt phải có đường kính lớn hơn đường kính khối u 1cm [32]

D: đường kính khối u D*: đường kính vùng phá hủy do nhiệt

RFA có thể tiến hành qua da, phẫu thuật bụng hoặc nội soi ổ bụng, trong đó phương pháp tiến hành qua da dưới hướng dẫn của siêu âm được sử dụng phổ biến nhất Có thể phối hợp RFA với các phương pháp khác như nút mạch hóa chất, tiêm cồn, phẫu thuật

1.6.2 Chỉ định, chống chỉ định

o U gan ở vị trí nguy cơ cao tai biến kỹ thuật đốt nhiệt sóng cao tần

 U gan ở gần mạch máu lớn

 U ở sát bao gan (<5mm)

 U gan ở vị trí gần túi mật

 U gan gần hội lưu đường mật

o Ung thư gan có di căn tĩnh mạch cửa hoặc di căn xa

o Ung thư gan nhiều ổ lan toả

o Xơ gan giai đoạn Child - Pugh C

1.6.3 Tác dụng phụ và biến chứng sau đốt nhiệt cao tần [55], [56]

- Đau là tác dụng phụ hay gặp nhất trong khi làm thủ thuật Đau có thể

có nhiều mức độ: đau nhiều, đau vừa, đau ít Triệu chứng này có thể còn kéo dài ở vài ngày sau

- Sốt ở những ngày sau thủ thuật cũng là triệu chứng hay gặp

- Các tai biến khác như:

o Biến chứng đường chọc kim: tràn dịch – khí màng phổi, chảy máu trong ổ bụng, viêm phúc mạc, reo rắc tế bào ung thư trên

đường chọc kim

o Biến chứng trong gan: tổn thương đường mật, áp xe gan, tụ máu

dưới bao gan

o Biên chứng khác: tụt huyết áp, rối loạn nhịp tim, suy gan, suy hô hấp do tổn thương cơ hoành, tổn thương các cơ quan lân cận (thủng

ruột, hoại tử túi mật), bỏng da tại vị trí đặt tấm điện cực trung tính

1.6.4 Một số tiến bộ trong kỹ thuật điều trị HCC bằng RFA

1.6.4.1 Phối hợp RFA và TACE trong điều trị HCC [57], [58], [59], [60]:

Kết quả nghiên cứu của tác giả trong nước và trên thế giới đã chứng minh ưu thế tuyệt đối của phương pháp RFA với khối u gan KT ≤ 3,0 cm cho hiệu quả cao tương đương phẫu thuật cắt gan Song với khối u gan KT

> 3,0cm có hiện tượng tăng lưu lượng máu qua khối u làm mất nhiệt theo dòng máu khi thực hiện kỹ thuật, giảm hiệu quả của RFA Xuất phát từ vấn đề

này nhiều nghiên cứu trên thế giới về phối hợp RFA và TACE đã chỉ cho thấy tác dụng làm tăng diện tích vùng hoại tử do nhiệt từ đó làm tăng hiệu quả RFA Bloomston và cộng sự [61] phối hợp 2 phương pháp này thấy thời gian sống của bệnh nhân kéo dài hơn nút mạch hóa chất đơn thuần là một năm 25,3 ± 15,9 tháng so với 11,4 ± 7,3 tháng

Koichiro Yamakado và cộng sự [57] tiến hành điều trị phối hợp TACE

và RFA cho 64 bệnh nhân, có 72 khối u 36 bệnh nhân có khối u ± 3cm, 22 bệnh nhân có khối u 3,2 - 5 cm, 22 bệnh nhân có khối u 5,1-8,5 cm Đốt sóng cao tần được tiến hành sau TACE 2-3 tuần Tái phát trong gan là 20% trong

18 tháng, tỷ lệ tái phát tích lũy 1, 2 năm là 15% và 43% Khối u có kích thước trên 5cm có khả năng tái phát cao hơn Tỷ lệ sống sau 1, 2 năm là 100% và 93% Koichiro Yamakado kết luận: những khối u có kích thước nhỏ hơn 3cm chỉ cần đốt sóng đơn thuần Nút mạch phối hợp ở những bệnh nhân này gây tốn kém và đau đớn cho bệnh nhân Nhưng với khối u trên 5 cm thì kết hợp điều trị đã cho thấy lợi ích rõ rệt

Như vậy điều trị HCC kích thước >3cm bằng RFA kết hợp với TACE đã có bằng chứng hiệu quả bước đầu và có thể xem như là một lựa chọn điều trị mới trên những bệnh nhân không thể phẫu thuật

1.6.4.2 RFA dưới hướng dẫn DSA và siêu âm, có bơm dịch ổ bụng và/hoặc khoang màng phổi [62], [63], [64]

Điều trị đốt sóng cao tần dưới hướng dẫn của siêu âm đôi khi cũng có những hạn chế khi khối u nằm sát bao gan, khối ở nhu mô gan ngay dưới vòm hoành hoặc khối nằm sát nằm sát bề mặt gan có tiếp xúc với cấu trúc ống tiêu hóa; khi tiến hành RFA có thể gây biến chứng bỏng do nhiệt như gây thủng ống tiêu hóa, tổn thương vòm hoành Xuất phát từ vấn đề này một số ý tưởng và nghiên cứu đã ra đời trong điều trị RFA các khối u gan vị trí sát bao gan, u nằm sát vòm hoành, u gần với ống tiêu hóa (đại tràng, dạ dày) bằng việc kết hợp với

bơm dịch khoang màng phổi và bơm dịch ổ bụng với mục đích chính là tăng tính

an toàn và tính linh động của phương pháp điều trị đốt sóng cao tần

Gây tràn dịch màng phổi hoặc dịch ổ bụng nhân tạo với các tác dụng cho phép quan sát một cách tốt hơn các khối u gan ở vị trí sát vòm hoành, từ đó giúp ích cho việc tiến hành RFA qua da Ngoài ra nó còn tạo ra lớp dịch ngăn cách giữa khối u gan với vòm hoành, với tổ chức da – cơ thành bụng hoặc giữa khối u với cấu trúc ống tiêu hóa từ đó giảm được các tổn thương do nhiệt của RFA tới các cấu trúc trên Loại dịch được sử dụng ở đây là Dextrose 5% và lượng dịch 1 lần bơm khoảng 1000 – 1500ml Sau thủ thuật dịch sẽ được hút ra tối đa khỏi khoang màng phổi và ổ bụng

Hình 1.14: A U gan ở hạ phân thùy VI, sát đại tràng góc gan; B Bơm

1500 ml dịch vào ổ phúc mạc làm tách u gan và đại tràng và chọc kim RFA vào tổn thương, phá hủy khối u dưới hướng dẫn của siêu âm [63]

Có khá nhiều nghiên cứu trên thế giới về bơm dịch nhân tạo khoang màng phổi và dịch ổ bụng trong điều trị khối u gan vị trí sát vòm hoành hoặc tiếp xúc với ống tiêu hóa bước đầu đã thu được những thành công Các kết quả nghiên cứu đều cho thấy kỹ thuật trên cải thiện rõ rệt tầm nhìn trên siêu

âm với các khối u ở sát vòm hoành và đồng thời giảm các biến chứng tổn thương do nhiệt cho các cấu trúc cơ quan gần kề với u như đại tràng, dạ dày, túi mật, thận phải

1.6.4.3 RFA kết hợp nút tắc tạm thời tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch gan [65]

Đốt sóng cao tần trong điều trị u gan đang ngày càng thể hiện vai trò của nó một cách rõ ràng hơn Một trong những yếu tố làm giảm hiệu quả đốt sóng

chính là hiệu ứng tản nhiệt Heat sink efect khi khối u ở vị trí cạnh các nhánh

mạch lớn như tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch gan

Hình 1.15: Hiệu ứng Heat - sink ở khối u cạnh mạch máu lớn [32]

Để giảm hiệu ứng này, trong các trường hợp khối u nằm ngay cạnh nhánh mạch lớn, bờ khối u dính hoặc ôm quanh nhánh TMC lớn (ĐK > 3 mm), khoảng cách < 5 mm Tiến hành nút nhánh TMC cạnh khối u để hạn chế hiệu ứng tản nhiệt, tiến hành chọc nhánh tĩnh mạch cửa bên đối diện tổn thương, luồn siêu chọn lọc nhánh TMC cần nút bằng microcatheter, sau đó gây tắc nhánh TMC bằng hỗn dịch Lipiodol - hystoacryl tỷ lệ 4/1 Bước tiếp theo chọc kim đốt sóng cao tần vào tổn thương dưới hướng dẫn của các phương tiện chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, CLVT), sau đó tiến hành phá hủy khối u như thông thường

1.6.5 Hệ thống máy The New Cool – tip RFA System E series [66]

Máy đốt sóng của hãng Covidien với thế hệ The New Cool – tip RFA System E series về nguyên lý hoạt động chung giống như các dòng máy khác Đồng thời hệ thống máy này có ưu điểm có thể chọn chế độ đốt 1 kim (Monopolar), 2 kim (bipolar) hoặc 3 kim (Multipolar) Hơn nữa kim điên cực

(electrode) hệ thống làm nguội đầu điện cực hoạt động bằng dòng nước lạnh được bơm và di chuyển liên tục qua đầu kim, hạn chế tăng nhiệt độ quá mức của đầu đốt từ đó tăng hiệu quả và thể tích đốt của khối u

Hình 1.16: Hệ thống máy The New Cool – tip RFA System E series [66]

Hình 1.17: Hệ thống làm mát của kim điện cực Cool – tip [66]

Kim đốt sóng của Cool – tip Covidien có đường kính kim 17Gauge với các loại kim và diện phá hủy khác nhau, phù hợp với kích thước khối u khác nhau Các loại kim và diện hoại tử tương ứng theo kích thước:

+ Kim đơn (Single Electrode Kits)

+ Kim chùm (Cluster Electrode Kits)

+ Đa kim (Multiple Electrode Kits)

Kim Cluster 30 Kim đơn 30 Kim đơn 20 Diện phá hủy 45-42mm Diện phá hủy 31-37mm Diện phá hủy 23-26mm Thời gian đốt 12 phút Thời gian đốt 12 phút Thời gian đốt 6 phút

Hình 1.18: Kích thước kim Cluster và kim đơn [66]

Diện phá hủy 65-67mm Diện phá hủy 56-59mm Diện phá hủy 52-55mm Thời gian đốt 25 phút Thời gian đốt 16 phút Thời gian đốt 16 phút

Hình 1.19: Nhiều kim điện cực (Multiple electrode) [66]

1.7 Tình hình nghiên cứu và điều trị HCC bằng phương pháp đốt sóng cao tần trên thế giới và tại Việt Nam

Năm 1993, S Rossi và cộng sự [8] đã sử dụng sóng cao tần để điều trị HCC lần đầu tiên trên thế giới Mới đầu kỹ thuật này chỉ hạn chế ở những khối u nhỏ hơn 3 cm

Năm 1997 Livraghi, T và cộng sự [67] đã kết hợp bơm dung dịch NaCl (1-20ml) vào khối u trước khi đốt nhiệt và tiếp tục bơm dung dịch này trong quá trình đốt nhiệt cho 14 bệnh nhân với 24 khối u có kích thước 1,2-4,5 cm Phương pháp bơm nước muối trong quá trình đốt sóng làm tăng diện tích hoại tử lên 4 cm đường kính

Năm 1998, Goldberg SN, Solbiati L [68] đã dùng kim đa cực và đầu điện cực làm lạnh cho kết quả là kích thước vùng hoại tử tăng lên 5cm

Hiện nay ngày càng có nhiều cải tiến về mặt kĩ thuật để nâng cao hiệu quả điều trị FDA Hoa Kỳ đã công nhận ba loại hệ thống máy RFA bao gồm hệ thống Rita với đầu đốt Starburst, hệ thống máy RF với kim đốt Leeven và hệ thống Cool-tip Không có sự khác biệt về tỉ lệ hoại tử khối u hoàn toàn cũng như tỉ lệ sống thêm sau 2 năm khi sử dụng các hệ thống máy khác nhau

Từ tháng 8/2002 đến tháng 5/2008, có 81 bệnh nhân HCC được điều trị bằng phương pháp đốt sóng cao tần sử dụng kim đơn cực tại khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai [9] Đến nay, một số bệnh viện lớn khác như Viện quân y

108, BV Hữu nghị Việt Xô, BV Chợ Rẫy, BV đa khoa Đà Nẵng, BV Trung Ương Huế cũng đã trang bị máy và triển khai điều trị cho bệnh nhân HCC bằng đốt nhiệt sóng cao tần Đã có những nhận xét bước đầu về độ an toàn, hiệu quả của phương pháp như của bác sỹ Đỗ Ngọc Ánh [69] Kết quả bước đầu của các nghiên cứu cho thấy RFA là phương pháp tương đối an toàn, hiệu quả cho những bệnh nhân HCC không phẫu thuật được

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Bạch Mai thời gian từ tháng 1/2012 tới tháng 09/2014

2.2 Đối tượng nghiên cứu

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

 Là những bệnh nhân được chẩn đoán UTBMTBG dựa vào:

Những bệnh nhân có hình ảnh khối u gan trên cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ kèm theo một trong các tiêu chuẩn sau:

+ Có kết quả tế bào học hoặc mô bệnh học là ung thư biểu mô tế bào gan + Có AFP huyết thanh > 400 ng/ml và hình ảnh điển hình của khối ung thư biểu mô tế bào gan trên CLVT hoặc CHT

 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân đốt sóng cao tần

- Số lượng và kích thước khối u:

o Có 01 khối u, KT u ≤ 5cm hoặc

o Kích thước u nhỏ ≤ 3cm và có ≤ 3 khối u

- Giai đoạn: Child – Pugh A, B, Barcelona giai đoạn A, B

- Chức năng đông máu: PT > 60%, TC > 50.000/mm3

- Không có bệnh nặng kết hợp: suy tim, suy thận…

- Không còn chỉ định phẫu thuật hoặc bệnh nhân từ chối phẫu thuật

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nhóm nghiên cứu

- Không phải ung thư biểu mô tế bào gan

- Khối u gan thể lan tỏa

- U gan ở vị trí nguy cơ cao tai biến kỹ thuật đốt nhiệt sóng cao tần

- Giai đoạn bệnh muộn Barcelona giai đoạn C, D

- Bệnh gan nặng: Child – pugh C, HC não – gan, cổ chướng nhiều

- Rối loạn chức năng đông máu nặng (TC < 50.000, PT < 60%)

- Có bệnh nặng kết hợp: suy tim, suy thận

- Không có khả năng phẫu thuật hoặc BN không đồng ý phẫu thuật

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng không đối chứng theo dõi dọc

2.3.2 Cỡ mẫu và chọn mẫu

Chọn mẫu không xác xuất: Mẫu mục đích

2.3.3 Công cụ thu thập thông tin và phương pháp thu thập thông tin

- Mẫu bệnh án nghiên cứu

- Hệ thống PACS lưu giữ hình ảnh chụp CLVT – CHT của bệnh nhân trước và sau điều trị

2.3.4 Kỹ thuật tiến hành

2.3.4.1 Phương tiện kỹ thuật

Thiết bị máy móc và dụng cụ triển khai kỹ thuật đốt nhiệt sóng cao tần tần tại Khoa Chẩn đoán hình ảnh Bệnh Viện Bạch Mai:

- Máy The New Cool – tip RFA System E series, thế hệ mới nhất năm

2011 sản xuất tại Mỹ

Hình 2.1: Máy RFA The New Cool – tip RFA System E series [66]

- Máy siêu âm MINDRAY DC – 8, SIEMENS X500

- Máy cắt lớp vi tính 2 dãy Somatom Spirit (SIEMENS– Germany)

- Máy chụp mạch Allura XperFD20 (Philips - Holland)

- Tấm điện cực trung tính (Ground pad): diện tích 128cm2

- Kim điện cực: kim Cool – tip đơn hoặc kim Cool – tip Cluster

Hình 2.2: Kim Cool - tip đơn và kim Cluster sử dụng trong RFA [66]

2.3.4.2 Đánh giá trước khi điều trị đốt sóng cao tần:

 Khám lâm sàng:

- Hỏi bệnh, khám tổng thể, thực hiện theo mẫu bệnh án thống nhất

 Cận lâm sàng: Xét nghiệm thường quy và kiểm tra mở rộng:

- Xét nghiệm máu:

 Công thức máu ngoại vi, tỷ lệ PT

 Ure, creatinin, gluscose

 AST, ALT, bilirubin toàn phần

 Protein toàn phần, albumin, A/G

 HBsAg, Anti-HCV

 Định lượng AFP huyết thanh bằng phương pháp ELISA

- Siêu âm ổ bụng: máy siêu âm MINDRAY DC - 8, SIEMENS X500

với đầu dò tần số 3,5 – 5MHz Cần xác định: Đặc điểm u gan (số lượng, kích thước, tính chất âm, tăng sinh mạch, mức độ hoại tử), xấm lấn của khối u trong gan (các nốt tổn thương vệ tinh, huyết khối tĩnh mạch cửa), di căn ngoài gan (hạch ổ bụng, tổn thương các cơ quan lân cận và di căn xa), tình trạng nhu mô gan lành, dịch ổ bụng…

- Chụp CLVT ổ bụng hoặc chụp CHT gan mật: chụp gan 3 thì đánh giá

hình ảnh u gan (Ngấm thuốc mạnh thì động mạch, thải thuốc nhanh thì tĩnh mạch), số lượng, kích thước, vị trí, tình trạng hệ thống mạch máu trong gan, shunt động – tĩnh mạch trong gan, xâm lấn, di căn

2.3.4.3 Tiến hành kỹ thuật:

 Chuẩn bị bệnh nhân:

- Bệnh nhân được giải thích về phương pháp điều trị

- Đặt đường truyền tĩnh mạch

- Lắp máy Monitor theo dõi mạch, huyết áp, SpO2

- Chuẩn bị máy RFA và các thiết bị và các dụng cụ khác

- Kiểm tra lại siêu âm ổ bụng tổng quát, xác định vị trí khối u gan và

những yếu tố liên quan của nó, đánh dấu vị trí chọc kim trên da

 Tiến hành kỹ thuật:

- Sát trùng da vùng chọc kim, phủ toan vô trùng vùng can thiệp

- Vô cảm: tiền mê bằng Seduxen10mg x 01 ống, tiêm tĩnh mạch kết hợp

tê tại chỗ bằng Lidocain 2% x02 ống, theo cách tịnh tiến từng lớp vào

đến tận bao gan

- Chọc kim điện cực vào trung tâm khối u gan dưới sự hướng dẫn của

siêu âm đơn thuần hoặc dưới hướng dẫn siêu âm và CLVT

- Thực hiện đốt từng chu kỳ phút Theo dõi sự biến đổi hình ảnh khối u

gan trên siêu âm thời gian thực

- Thời gian đốt 10 – 12 – 16 phút phụ thuộc vào kích thước u và khả

năng chịu đựng của bệnh nhân

- Đốt cầm máu trong thì rút kim khi nhiệt độ đầu kim >850C

- Sát trùng lại da điểm chọc, băng vô khuẩn

- Bất động bệnh nhân 8 giờ sau thủ thuật tại bệnh phòng, theo dõi và

phát hiện biến chứng

 Chỉ định đốt sóng cao tần có bơm dịch ổ bụng hoặc dịch khoang màng phổi phải:

- Chúng tôi sử dụng dung dịch Dextrose 5% hoặc Glusose 5% để bơm vào khoang màng phổi phải hoặc ổ bụng

- Bơm dịch ổ bụng: Chỉ định trong trường hợp khối u gan nằm sát bao

gan, nằm sát các cấu trúc ống tiêu hóa, nguy cơ gây bỏng và thủng ống tiêu hóa hoặc khối u nằm cạnh túi mật  nguy cơ gây viêm túi

mật – viêm phúc mạc mật