Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

Bên cạnh việc đem lại những cơ hội mới cho bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển, phương pháp điều trị đích cũng như thuốc điều trị sorafenib cũng gây ra các tác dụng không mong muốn từ

Ths.BSNT Nguyễn Đức Luân – Công tác tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai, người đã giúp đỡ, chỉ bảo tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện khóa luận này.

Xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể các thầy cô bộ môn Ung thư và Y học hạt nhân, cán bộ Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Bạch Mai

đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp.

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban chủ nhiệm, Phòng đào tạo và Bộ môn Ung thư Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện để tôi có

cơ hội được tiếp cận và được thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp này.

Tôi xin chân thành cảm ơn.

Sinh viên

Lê Thu Phương

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Ký hiệu AASLD AFP ALTMC BCLC CHT CLVT

CT CAE ECOG HBV HCV HFRS PET/CT PIVKA-II

RFA SIRT TACE UTBMTBG WHO

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi 21

Bảng 3.2 Bệnh lý kèm theo 22

Bảng 3.3 Liều điều trị Sorafenib 24

Bảng 3.4 Mức độ tác dụng không mong muốn 26

Bảng 3.5 Phân độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng 26

Bảng 3.6 Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn 27

Bảng 3.7 Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến liều điều trị 27

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Ung thư biểu mô tế bào gan 2

Hình 1.2 Hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan trên CLVT 6

Hình 1.3 Hình ảnh tổn thương ác tính tại gan trên PET/CT 7

Hình 1.4 Hướng dẫn điều trị ung thư biểu mô tế bào gan theo AASLD năm 2018 14 Hình 4.1 Phân bố giới tính 21

Hình 4.2 Phân độ giai đoạn bệnh theo BCLC 23

Hình 4.3 Các phương pháp điều trị trước 24

Hình 4.4 Tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn 25

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Tổng quan về bệnh ung thư biểu mô tế bào gan 2

1.1.1 Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan 2

1.1.2 Triệu chứng lâm sàng 4

1.1.3 Cận lâm sàng 4

1.1.4 Chẩn đoán xác định 8

1.1.5 Chẩn đoán giai đoạn 9

1.1.6 Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan 9

1.2 Tổng quan về điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng sorafenib 11 1.2.1 Phương pháp điều trị trúng đích 11

1.2.2 Sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan 13

Chương 2: PHƯƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 17

2.1 Đối tượng nghiên cứu 17

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa 17

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 17

2.2 Phương pháp nghiên cứu 18

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 18

2.2.2 Cỡ mẫu 18

2.2.3 Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu 18

2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu 18

2.3.1 Đặc điểm của bệnh nhân 18

2.3.2 Đánh giá tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng Sorafenib 19

2.4 Đạo đức nghiên cứu 19

2.5 Sơ đồ nghiên cứu 20

Chương 3: KẾT QUẢ 21

3.1 Đặc điểm bệnh nhân 21

3.1.1 Phân bố tuổi, giới 21

3.1.2 Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân 22

3.1.3 Phân loại giai đoạn bệnh theo BCLC trước điều trị 23

3.1.4 Các phương pháp điều trị trước khi điều trị bằng sorafenib 24

3.1.5 Liều sorafenib chỉ định cho bệnh nhân 24

3.2 Đánh giá tình hình tác dụng không mong muốn của Sorafenib 25

3.2.1 Mức độ tác dụng không mong muốn 25

3.2.2 Mức độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng 26

3.2.3 Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn 27

3.2.3 Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến điều trị sorafenib 27

Chương 4: BÀN LUẬN 29

4.1 Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 29

4.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới 29

4.1.2 Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân 30

4.1.3 Đánh giá giai đoạn bệnh trước điều trị 30

4.1.4 Các phương pháp điều trị trước 31

4.1.5 Liều điều trị 31

4.2 Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib 31

4.2.1 Mức độ tác dụng không mong muốn 31

4.2.2 Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn 32

4.2.3 Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến điều trị.32

Chương 5: KẾT LUẬN 34

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong những loại ung thư phổ biến nhất, cũng là một trong những nguyên nhân chủ yếu gây tử vong ở bệnh nhân ung thư trên thế giới nói chung và tại Việt Nam nói riêng Tại Việt Nam, năm 2018, UTBMTBG đứng đầu về cả tỷ lệ mắc mới và tỉ lệ tử vong.

Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan dựa vào triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng và tiêu chuẩn vàng là bằng chứng mô bệnh học Có nhiều phương pháp điều trị bệnh dựa vào giai đoạn bệnh và thể trạng của từng bệnh nhân Các phương pháp điều trị vẫn đang ngày càng được phát triển và cải thiện Trong đó điều trị trúng đích là phương pháp được chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn muộn và thuốc đầu tay được lựa chọn là sorafenib(Nexavar).

Như chúng ta đã biết, bất kỳ phương pháp điều trị ngoại khoa hay nội khoa nào cũng có những ưu điểm và nhược điểm nhất định Bên cạnh việc đem lại những cơ hội mới cho bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển, phương pháp điều trị đích cũng như thuốc điều trị sorafenib cũng gây ra các tác dụng không mong muốn từ nhẹ đến nặng gây ảnh hưởng ít hay nhiều đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan Mặc dù là phương pháp đã được áp dụng nhiều năm ở Việt Nam nhưng đến nay, mới có rất ít nghiên cứu đi sâu về tác dụng không mong muốn của sorafenib Do đó chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu “Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan” tại Trung tâm YHHN và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai với các mục tiêu sau:

- Mô tả một số đặc điểm của bệnh nhân UTBMTBG điều trị bằng sorafenib.

- Đánh giá tác dụng không mong muốn trên bệnh nhân

UTBMTBG điều trị bằng sorafenib.

Chương 1: TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về bệnh ung thư biểu mô tế bào gan

1.1.1 Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan

Hình 1.1 Ung thư biểu mô tế bào gan

Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong 5 loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, đây cũng là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong ở những bệnh nhân ung thư Theo Globocan 2018, ung thư gan xếp thứ

6 về tỉ lệ mắc mới nhưng lại xếp thứ 3 về tỉ lệ tử vong trên thế giới [2].

Tại Việt Nam, trong năm 2018, ung thư gan đứng thứ nhất ở nam giới và đứng thứ 5 ở nữ giới về tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ tử vong rất cao, đứng thứ nhất ở cả hai giới Trung bình mỗi năm tại nước ta ghi nhận gần 22000 ca ung thư gan mới mắc và gần 21000 ca tử vong [21].

b Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan

Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nên UTBMTBG, trong đó các yếu

tố nguy cơ chính là:

- Virus viêm gan B (HBV): HBV là một trong các yếu tố nguy cơ chính gây UTBMTBG Trên thế giới có khoảng từ 350-400 triệu người mang HBV mạn tính Nguy cơ của những người mang HBV mạn tính bị UTBMTBG cao hơn người bình thường tới hàng trăm lần [21] Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã ghi nhận HBV là nguyên nhân gây ung thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau thuốc lá [6].

- Virus viêm gan C (HCV): Trên thế giới có khoảng 170-200 triệu người mang HCV mạn tính Tỷ lệ UTBMTBG ở người xơ gan

do HCV là 25-30% [21].

- Rượu: Khi lượng alcohol dùng >80g/ngày và kéo dài thì nguy cơ bị ung thư gan tăng lên, tuy nhiên cơ chế chủ yếu là thông qua xơ gan[3] Tiến triển tự nhiên của tổn thương gan do rượu là từ viêm gan do rượu sau đó đến gan thoái hóa mỡ và xơ gan rồi ung thư biểu mô tế bào gan Rượu gây tổn thương gan thông qua các nội độc tố, các chất oxy hóa và quá trình viêm [23].

- Xơ gan: Đa số UTBMTBG phát triển trên nền gan xơ, xơ gan càng nặng thì khả năng bị UTBMTBG càng cao [21].

Theo nghiên cứu của Đào Văn Long và cộng sự ở 72 bệnh nhân UTBMTBG được điều trị TACE, tỷ lệ xơ gan là 91,7% [8].

- Aflatoxin B1: Là một độc tố được tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại nấm này phát triển rất nhanh trong lương thực, thực phẩm: gạo, nhô, khoai, sắn, đậu,…khi bảo quản trong môi trường nóng ẩm Aflatoxin B1 là một chất gây ung thư rất mạnh, nó gắn vào DNA gây tổn thương tế bào và đột biến gen P53[21].

- Một số yếu tố nguy cơ khác: Thuốc lá, thuốc tránh thai đường uống, gan nhiễm sắt, chế độ ăn, uống cà phê, tác động của gen,… cũng là các yếu tố nguy cơ gây UTBMTBG [23].

1.1.2 Triệu chứng lâm sàng

a Triệu chứng cơ năng:

Bệnh nhân có thể hoàn toàn không có triệu chứng gì, chỉ phát hiện ung thư gan khi đi khám định kì, hoặc tình cờ siêu âm ổ bụng phát hiện khối

u gan Giai đoạn này bệnh nhân cũng có thể chỉ gặp các triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, ăn kém, đầy bụng, đau tức hạ sườn phải, sốt nhẹ…

Giai đoạn muộn hơn, các triệu chứng thường gặp cũng không đặc hiệu giống các bệnh ung thư nói chung, như gầy sút cân, mệt mỏi hoặc ăn kém, chướng bụng, ỉa chảy, suy kiệt, đau hạ sườn phải, khối u to chèn ép di căn gây khó thở.

b Triệu chứng thực thể:

Ở giai đoạn đầu, có thể không phát hiện được triệu chứng nào trên bệnh nhân Giai đoạn sau có thể phát hiện gan to với đặc điểm bờ không đều, mật độ chắc, ấn có thể đau, nghe có thể thấy tiếng thổi do tăng sinh mạch Triệu chứng khác hay gặp là cổ chướng, thường là cổ chướng dịch tiết hay dịch máu, có thể tìm thấy tế bào ung thư trong dịch cổ chướng Tuần hoàn bàng hệ, xuất huyết tiêu hóa xuất hiện khi u xâm lấn chèn ép tĩnh mạch cửa Vàng da khi suy gan hay u chèn ép đường mật Suy kiệt, hạch thượng đòn cũng có thể gặp khi ung thư ở giai đoạn muộn, di căn [8].

1.1.3 Cận lâm sàng

1.1.3.1 Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u trong máu

a Alpha Fetoprotein (AFP)

AFP là một protein bào thai AFP cao ở bệnh nhân ung thư gan, xơ gan và suy gan AFP được sử dụng như một chất chỉ điểm u để sàng lọc và chẩn đoán

UTBMTBG nhằm tránh bỏ sót các trường hợp mà các phương pháp chẩn đoán hình ảnh thông thường chưa phát hiện được Các giá trị ngưỡng thường được sử dụng là 200 ng/ml và 400 ng/ml [23] Ngoài ra, AFP còn có giá trị trong việc theo dõi, đánh giá điều trị và tiên lượng UTBMTBG [17, 27] AFP có thể được chia thành 3 thể khác nhau là AFP-L1, AFP-L2, AFP-L3 dựa trên sự khác nhau về ái tính với lectin Trong đó AFP-L3 và tỷ lệ AFP-L3/AFP

có giá trị chẩn đoán ở những người bệnh có mức tăng AFP vừa phải.

b PIVKA-II

PIVKA-II hay des-gamma-carboxy prothrombin (DPC) là prothrombin bất thường do thiếu hụt nhóm carboxy ở vị trí gamma trong 10 phân tử glutamic acid nằm ở phía đầu amin (N-terminus) của prothrombin, nó bị giảm khả năng gắn kết với ion Ca2+ của prothrombin, và đảo lộn quá trình đông máu bình thường PIVKA-II hiện diện trong 91% bệnh nhân UTBMTBG Chỉ số bình thường từ 0-7,5ng/ml Sự tăng PIVKA-II thường phản ánh nguy

cơ ở bệnh nhân bị viêm gan mãn tính diễn tiến đến UTBMTBG [10, 22]

khi kích thước khối u giảm dần Đối với kích thước u trên 2cm, độ nhạy 89-100%, giảm xuống còn 44-67% đối với u có kích thước 1-2cm [6].

Trên phim chụp trước tiêm thuốc cản quang hình ảnh tùy vào kích thước u và các thành phần bên trong Khối u nhỏ thường khá đồng nhất, u lớn không đồng nhất do có vùng hoại tử, chảy máu, mỡ Sau tiêm thuốc cản quang khối UTBMTBG biểu hiện ngấm thuốc mạnh thì động mạch (25-30 giây) sau tiêm) và thải thuốc nhanh thì tĩnh mạch cửa (70-80 giây sau tiêm).

Hình 1.2 Hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan trên CLVT Ngoài ra chụp CLVT còn giúp phân giai đoạn UTBMTBG, phát hiện các biểu hiện xâm lấn, huyết khối tĩnh mạch cửa, thông động tĩnh mạch cửa, di căn, các biểu hiện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa (lách to, giãn tĩnh mạch cửa và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ)…

c Chụp cộng hưởng từ (CHT)

Đây là phương pháp hình ảnh có giá trị chẩn đoán cao và ít xâm nhập, độ nhạy của cộng hưởng từ là 90-95% và độ đặc hiệu là 90-95% [6].

* Đặc điểm hình ảnh điển hình của UTBMTBG thể khối trên CHT

- Khối nhỏ hơn 3cm thường tín hiệu đồng nhất, khối lớn

thường không đồng nhất do các vùng hoại tử, chảy máu.

- Trên T2W khối UTBMTBG thường tăng nhẹ tín hiệu Các khối đồng tín hiệu trên T2W có thể tương ứng với mức độ biệt hóa khối u cao hơn.

- Trên T1W khối UTBMTBG đồng tín hiệu mặc dù cũng có thể hơi giảm hoặc hơi tăng tín hiệu Các khối u lớn hơn (>3cm) thường biểu hiện giảm tín hiệu không đồng nhất trên T1W.

- Động học ngấm thuốc của u giống như CLVT.

có giá trị trong chẩn đoán ung thư nói chung và ung thư gan nói riêng.

Hình 1.3 Hình ảnh tổn thương ác tính tại gan trên PET/CT

1.1.3.3 Tế bào học và mô bệnh học

a Tế bào học:

Các đặc điểm của tế bào ung thư gan trên tiêu bản tế bào học gồm: tế bào kích thước to nhỏ khác nhau, đứng riêng rẽ hay từng bè gợi lại cấu trúc tế bào gan; có thể có các giọt mật trong nguyên sinh chất; nhân tế bào lớn, kiềm tính, có thể có nhân quái, nhân chia, có nhiều hạt nhân, nhân không điển hình, xuất hiện các hốc sáng bên trong bào tương, các thể vùi ưa acid hoặc bazơ.

b Mô bệnh học:

Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư Độ chính xác phụ thuộc vào kỹ thuật sinh thiết, vị trí, kích thước u và kinh nghiệm của nhà giải phẫu bệnh Độ nhạy của phương pháp là 70- 90% [9].

Mô bệnh học UTBMTBG có đặc điểm tế bào tương tự như mô tả

tế bào học, ngoài ra còn mô tả được sự sắp xếp của các tiểu thùy thành thể bè, thể ống tuyến, thể nhú, thể đảo hay thể không điển hình.

1.1.4 Chẩn đoán xác định

Theo hướng dẫn của Bộ Y tế tháng 12/2012 thì chỉ chẩn đoán xác định

UTBMTBG khi có một trong 3 tiêu chuẩn sau [8]:

*Hình ảnh u điển hình của UTBMTBG trên phim chụp CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ ổ bụng có cản từ: khối u ngấm thuốc tăng quang mạnh trên thì động mạch gan và thoát thuốc nhanh trên thì tĩnh mạch cửa hoặc

khối u giảm cản quang trên phim chụp chưa tiêm thuốc và tăng cản quang sau khi tiêm thuốc.

1.1.5 Chẩn đoán giai đoạn

Có nhiều bảng phân loại giai đoạn như phân loại theo TNM, phân loại theo Okuda, phân loại theo Barcelona … trong đó phân loại giai đoạn theo Barcelona (BCLC) (Phụ lục 2) được áp dụng rộng rãi nhất [8]

1.1.6 Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

Các phương pháp điều trị UTBMTBG được chia 3 nhóm chính tùy theo giai đoạn u: Điều trị triệt căn (phẫu thuật/điều trị phá hủy khối u tại chỗ) dành cho khối u gan giai đoạn rất sớm và giai đoạn sớm Điều trị giảm nhẹ đoạn trung gian và tiến triển Điều trị triệu chứng dành cho BN giai đoạn cuối.

1.1.6.1 Phương pháp điều trị triệt căn

a Phẫu thuật cắt gan

Phẫu thuật cắt gan được coi là một phương pháp điều trị triệt căn mang lại thời gian sống thêm 5 năm lên đến 50% [4] Tuy nhiên, chỉ có khoảng 20% bệnh nhân có thể cắt gan do khi phát hiện khối u

đã quá lớn, di căn ngoài gan hoặc bệnh lí gan nền [2] Các tai biến

có thể gặp trong phẫu thuật: chảy máu, tử vong, nhiễm trùng, …

b Phẫu thuật ghép gan

Ghép gan là phương pháp điều trị một cách triệt để cả khối u gan và bệnh lí nền gan sẵn có Ghép gan thường được chỉ định cho các khối UTBMTBG giai đoạn sớm, trên nền gan xơ và kết quả một số nghiên cứu đã chứng minh ghép gan đối với UTBMTBG giai đoạn sớm có tỷ lệ sống sau 4 năm là 85% [18].

Chỉ định ghép gan cho những bệnh nhân UTBMTBG thỏa mãn tiêu chuẩn Milan (một u < 5cm hoặc < 3 u kích thước < 3cm), chỉ có khoảng 5% bệnh nhân UTBMTBG đáp ứng tiêu chuẩn này [13] Sau đó có khoảng 25% người bệnh bị loại khỏi danh sách chờ ghép trong vòng 6 tháng đầu do u phát triển hoặc di căn

[15] Vì vậy số lượng bệnh nhân được ghép gan rất ít Tai biến do phẫu thuật ghép gan là: chảy máu, tử vong, nhiễm trùng, thải ghép, …

c Đốt sóng cao tần qua da (Radiofrequency ablation- RFA)

Đốt sóng cao tần qua da là phương pháp là sử dụng dòng điện xoay chiều có tần số 300-500MHz để tạo ra sự dao động tại chỗ của các ion, làm tăng nhiệt độ do ma sát và cuối cùng dẫn đến sự hoại tử các tế bào không hồi phục Đốt sóng cao tần thích hợp nhất với các khối u gan có kích thước nhỏ trên nền gan xơ, phương pháp này có thể áp dụng cho đa số các trường hợp u gan giai đoạn sớm giống như phẫu thuật, hiệu quả của nó đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu mang lại thời gian sống thêm cho bệnh nhân tương đương với phẫu thuật mà mức độ an toàn cao, ít nguy cơ tai biến[7].

Tất cả các phương pháp điều trị phá hủy u tại chỗ đều chỉ dành cho BN ung thư gan giai đoạn sớm, u nhỏ, khi khối u kích thước to hoặc có xâm lấn mạch máu thì không còn hiệu quả.

1.1.6.2 Điều trị giảm nhẹ

a Nút mạch gan hóa chất (Transarterial chemoembolization-TACE)

Là phương pháp bơm hỗn dịch hóa chất-lipiodol trực tiếp vào khối u, và bơm chất nút mạch vào động mạch nuôi khối u để làm tắc nhánh động mạch này Chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn trung gian BCLC B chưa có huyết khối tĩnh mạch cửa.

b Điều trị UTBMTBG bằng phương pháp xạ trị trong chọn lọc với

Phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ 90 Y trong điều trị UTBMTBG là phương pháp can thiệp qua đường động mạch gan nhằm đưa các hạt vi cầu phóng xạ 90 Y (có kích thước 20-40 micromet) vào động mạch nuôi khối

u Để làm tăng khả năng khuếch tán trong khối u, 90 Y được gắn vào một hạt

vi cầu không tan trong nước và không bị giáng hóa có đường kính khoảng 30mm Các hạt vi cầu này sẽ đi vào các nhánh động mạch nhỏ khắp trong khối u

gan Khối u sẽ bị tiêu diệt theo hai cơ chế: giảm nuôi dưỡng khối u và bức

xạ β năng lượng 0,93 MeV được phát ra từ đồng vị phóng xạ 90 Y gắn trên các hạt vi cầu sẽ tiêu diệt các tế bào ung thư và làm giảm thể tích hoặc tiêu hoàn toàn khối u gan mà rất ít ảnh hưởng đến tổ chức lành xung quanh.

Phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ 90 Y được chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn từ sớm đến trung gian tùy tình trạng khối u và thể trạng của bệnh nhân [26]

c Liệu pháp miễn dịch

Liệu pháp miễn dịch là một phương pháp mới trong điều trị ung thư nói chung Xuất phát từ ý tưởng sử dụng chính các cơ chế tự bảo vệ của cơ thể để chống lại tế bào ung thư, liệu pháp miễn dịch ngày nay được xem như một “bước đột phá” trong điều trị bệnh nhân ung thư Phương pháp này gồm nhiều khía cạnh khác nhau, từ không đặc hiệu đến các vaccine và kháng thể đặc hiệu, với hiệu quả điều trị được công nhận bằng những nghiên cứu từ các trung tâm y tế uy tín trên thế giới Mặc dù có ưu điểm vượt trội là tấn công đặc hiệu vào tế bào ung thư, ít gây tổn thương các mô bình thường, liệu pháp miễn dịch vẫn còn nhiều hạn chế và nhiều thử thách trong việc sử dụng phương pháp này để tối ưu hoá và an toàn hoá, nhằm đem lại nhiều hy vọng mới cho bệnh nhân ung thư [25]

Thuốc miễn dịch thường được sử dụng trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan là Nivolumab và Pembrolizumab.

1.2 Tổng quan về điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng sorafenib

1.2.1 Phương pháp điều trị trúng đích

a Định nghĩa

Liệu pháp điều trị trúng đích (còn gọi là điều trị đích) trong ung thư là nền tảng mở đầu của nền Y học chính xác, là một trong những phương pháp điều trị đa mô thức ung thư bằng cách nhắm vào sự phát triển, phân chia và lan rộng của các tế bào ung thư.

Bản chất của liệu pháp điều trị trúng đích trong ung thư là tấn công và ngăn chặn các gen hay protein chuyên biệt – những phân

tử đặc hiệu (hay còn gọi là các phân tử đích) được tìm thấy ở tế bào ung thư hoặc có liên quan đến sự phát triển của khối ung thư.

b Một số cơ chế tác động của liệu pháp điều trị trúng đích trong điều trị ung thư

- Ngăn chặn, kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư: Thông thường các tế bào khỏe mạnh trong cơ thể chúng ta chỉ phân chia thành các tế bào mới khi nhận được tín hiệu mạnh của cơ thể cần Nhưng có một số gen và protein trên bề mặt tế bào bị thay đổi (đột biến) khiến tế bào phân chia ngay cả khi không nhận tín hiệu từ cơ thể tạo thành các tế bào ung thư Liệu pháp điều trị trúng đích tác động can thiệp và ngăn chặn những gen và protein đột biến này, làm giảm sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào ung thư.

- Tiêu diệt tế bào ung thư: Theo quy luật tự nhiên các tế bào khỏe mạnh

sẽ yếu dần và chết khi bị tổn thương hoặc khi cơ thể không còn cần đến chúng (hay còn gọi là chết theo chương trình) Nhưng các tế bào ung thư lại “nằm ngoài” quy luật này Do vậy liệu pháp điều trị trúng đích được sử dụng để đưa các tế bào ung thư chết theo chương trình cùng với quy luật tự nhiên.

- Giúp hệ miễn dịch tiêu diệt tế bào ung thư: Khác với các loại vi khuẩn gây bệnh bình thường, các tế bào ung có khả năng ẩn nấp và tránh né trước hệ miễn dịch cơ thể Do đó một số liệu pháp điều trị trúng đích được tạo ra nhằm nhận diện và gắn vào tế bào ung thư, giúp hệ miễn dịch tìm ra và tiêu diệt các tế bào này Số khác tăng cường hỗ trợ thúc đẩy hệ miễn dịch giúp kìm hãm ung thư hiệu quả hơn.

- Tách rời tế bào ung thư khỏi các hormone cần cho sự phát triển của chúng: Đối với các loại ung thư phát triển dựa vào lượng hormone dư thừa trong

cơ thể như ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú, liệu pháp điều trị trúng đích tác động làm cơ thể giảm tiết ra lượng hormone đặc hiệu, hoặc ngăn các hormone dư

thừa tương tác lên tế bào ung thư trong cơ thể, từ đó làm giảm sự phân chia tế bào ung thư.

có rất nhiều mạch máu nuôi Liệu pháp điều trị trúng đích tác động ức chế sự tăng sinh mạch máu trong khối u, từ đó ngăn chặn nguồn dinh dưỡng nuôi các khối u đồng thời giúp kích thước khối u thu nhỏ dần.

- Vận chuyển chất tiêu diệt tế bào tới loại trừ các tế bào ung thư: Một số thuốc điều trị đích là kháng thể đơn dòng được kết hợp với các chất gây độc tế bào là thuốc hóa trị Một khi kháng thể đơn dòng bám được vào bề mặt tế bào ung thư, các thuốc hóa chất sẽ tiêu diệt tế bào ung thư Các tế bào không phải mục tiêu sẽ không bị ảnh hưởng.

- Thuốc đích kết hợp với xạ trị, hóa trị làm tăng hiệu quả tiêu diệt các

tế bào ung thư: Với phương pháp này người bệnh sẽ được theo dõi sát các dấu hiệu lâm sàng, các tác dụng phụ của thuốc, cũng như thường xuyên xét nghiệm kiểm tra để theo dõi tình trạng bệnh và hiệu quả của liệu pháp.

c Phân loại thuốc điều trị đích

Thuốc điều trị đích thường được chia làm hai nhóm chính:

- Thuốc phân tử nhỏ (small molecule medicines): là những thuốc có kích thước đủ nhỏ để đi vào bên trong tế bào một cách dễ dàng Đa phần là thuốc sử dụng đường uống.

- Kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody): Là những protein được sản xuất trong phòng thí nghiệm, được cấu tạo có thể gắn vào một đích đặc hiệu trong

tế bào ung thư Một số kháng thể đơn dòng có thể đánh dấu các tế bào ung thư, giúp cho hệ miễn dịch dễ dàng nhận diện và phá hủy tế bào ung thư.

1.2.2 Sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

Sorafenib thuộc nhóm thuốc điều trị đích phân tử nhỏ Đây là thuốc ức chế tyrosin kinase với cơ chế hoạt động là ức chế sự tăng sinh mạch của khối u bằng cách gắn vào các receptor của các yếu tố phát triển nội mô mạch máu (Vascular

endothelial growth factor) và yếu tố phát triển tiểu cầu derived growth factor receptor - PDGFR)

(platelet-a Chỉ định

Sorafenib thường được chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn muộn, khi khối u đã có dấu hiệu di căn và không đáp ứng với các phương pháp điều trị tại chỗ.

Hình 1.4 Hướng dẫn điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

theo AASLD năm 2018 [11]

b Liều dùng

Liều dùng sorafenib được khuyến cáo cho bệnh nhân UTMTBG là 800mg/ngày tương đương với 4 viên 200mg/ngày chia 2 lần Tuy nhiên ở Việt Nam, để giảm thiểu tác dụng không mong muốn của thuốc, bệnh nhân thường

được chỉ định liều bắt đầu là 400mg/ngày (2 viên/ngày) sử dụng trong một tuần, sau đó tăng liều lên 600mg/ngày trong tuần tiếp theo và sau đó mới dùng liều tối đa là 800mg/ngày.

c Các tác dụng không mong muốn thường gặp

Trong quá trình điều trị với sorafenib bệnh nhân có thể gặp phải một số tác dụng không mong muốn như: Phản ứng da bàn tay chân, nổi ban và các phản ứng da khác; mệt mỏi, chán ăn; tăng huyết áp; tiêu chảy; loét miệng; nôn, buồn nôn; gầy sút cân, giảm tiểu cầu, sốt,… những tác dụng này thường xuất hiện vào giai đoạn đầu khi điều trị với thuốc và giảm dần theo thời gian.

Mức độ nặng của tác dụng không mong muốn được đánh giá theo Tiêu chuẩn thông dụng đánh giá các biến cố bất lợi (CTCAE) của Hoa Kỳ dựa vào mức độ ảnh hưởng đến các hoạt động hàng ngày của người bệnh (phụ lục 4).

d Một số nghiên cứu trong và ngoài nước

Nghiên cứu của Josep M Llovet trên 602 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan ở giai đoạn tiến triển được điều trị bằng sorafenib và giả dược cho kết quả thời gian sống thêm của nhóm bệnh nhân điều trị bằng Sorafenib là 10,7 tháng trong khi của nhóm bệnh nhân dùng giả dược là 7,9 tháng Không có sự khác biệt về thời gian tiến triển trên lâm sàng của 2 nhóm nhưng có sự chênh lệch thời gian tiến triển về mặt hình ảnh khối u, với nhóm bệnh nhân sử dụng Sorafenib là 5,5 tháng trong khi nhóm dùng giả dược là 2,8 tháng.[14]

Một nghiên cứu khác của Brunocilla, Paola Rita và cộng sự, nghiên cứu tiến cứu trong 2 năm 2009-2011 nhằm đánh giá chất lượng cuộc sống và tác dụng không mong muốn của 36 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị bằng sorafenib cho kết quả 33% bệnh nhân phải ngừng điều trị do tác dụng phụ của thuốc.[5]

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Hường trên bệnh nhân ung thư gan nguyên phát cho kết quả 78,2% bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn khi sử dụng sorafenib, phần lớn các triệu chứng gặp phải ở mức độ 1 và độ 2,

trong đó tác dụng không mong muốn hay gặp nhất là phản ứng da bàn tay chân chiếm tỉ lệ 36,4% [20]

Nghiên cứu của Maria Reig và cộng sự đánh giá tác dụng không mong muốn về da liễu của sorafenib trên 147 bệnh nhân UTBMTBG cho thấy rằng hầu hết bệnh nhân đều gặp phải tác dụng không mong muốn với các mức độ từ nhẹ đến nặng và các triệu chứng phần lớn xuất hiện trong 60 ngày đầu sử dụng thuốc [24].

Nghiên cứu của Brose năm 2014 về các tác dụng phụ thường gặp trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan và ung thư thận điều trị bằng sorafenib cho thấy các tác dụng phụ hay gặp nhất gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân là HFRS và một số phản ứng trên da khác [3]

Chương 2: PHƯƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 50 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được điều trị bằng phương pháp điều trị đích sử dụng thuốc sorafenib (Nexavar) tại Trung tâm Y học hạt nhân

và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2018 đến tháng 10/2019 Dữ liệu bệnh nhân được lưu tại kho hồ sơ bệnh nhân ngoại trú, bệnh viện Bạch Mai.

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa

- Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam năm 2012.

- Bệnh nhân có chỉ định điểu trị bằng sorafenib.

- Bệnh nhân tuân thủ điều trị và khám định kỳ.

- Thời gian điều trị trên 6 tháng.

- Bệnh nhân có hồ sơ ghi chép đầy đủ các thông tin liên quan đến nghiên cứu và tình nguyện tham gia nghiên cứu.

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân có ung thư gan nhưng không phải ung thư gan

nguyên phát

- Bệnh nhân ung thư gan không có chỉ định điều trị bằng sorafenib

- Bệnh nhân không có thông tin đầy đủ

17

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu.

2.2.2 Cỡ mẫu

Cỡ mẫu thuận tiện bao gồm tất cả bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn lựa chọn trong thời gian tiến hành nghiên cứu.

2.2.3 Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu

- Thu thập toàn bộ bệnh án của các bệnh nhân ung thư biểu

mô tế bào gan thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ.

- Thu thập thông tin, số liệu về bệnh nhân dựa trên hồ sơ bệnh

án theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân thống nhất.

mong muốn thường gặp trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan.

2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Đặc điểm của bệnh nhân

- Tuổi: Chia làm các nhóm tuổi: Dưới 40; Từ 40 đến 60; trên 60

- Giới tính: Nam, nữ

khác.

- Thể trạng: Cân nặng, chiều cao

- Giai đoạn bênh theo BCLC

- Các phương pháp điều trị trước đó

- Liều điều trị Sorafenib

18

2.3.2 Đánh giá tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng Sorafenib

- Bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn nào khi điều trị bằng Sorafenib: Phản ứng da bàn tay chân; mẩn ngứa; viêm loét miệng, tiêu chảy, tăng huyết áp; mệt mỏi; các triệu chứng khác.

mấy điều trị thuốc? Chia làm 2 nhóm: Trong tháng đầu và sau 1 tháng.

- Mức độ của tác dụng không mong muốn theo CT CAE (phụ lục 3)

- Bệnh nhân phải giảm liều hay dừng thuốc để giảm triệu

chứng của tác dụng không mong muốn.

2.4 Đạo đức nghiên cứu

Các thông tin thu thập chỉ dùng vào mục đích nghiên cứu, không tiết lộ thông tin cá nhân, bệnh tình của đối tượng tham gia nghiên cứu.

Nghiên cứu được thực hiện với sự đồng ý của Bệnh viện Bạch Mai và Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – bệnh viện Bạch Mai.

2.5 Sơ đồ nghiên cứu

Phân tích và

xử lý số liệu

GHI NHẬN TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

GẶP PHẢI

- Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, số bệnh nhân nam giới

chiếm chủ yếu, tỉ lệ nam/nữ=9

Bảng 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi

Tuổi trung bình