Cholesterol có Lipoprotein tỷ trọng thấp pdf

Cholesterol có Lipoprotein tỷ trọng thất hay Cholesterol không có Lipoprotein tỷ trọng cao dự đoán bệnh mạch vành tm tốt hơn Những yếu tố nguy cơ của đái tháo đường ĐTĐ và bệnh tim mạc

Cholesterol có Lipoprotein tỷ trọng thất hay

Cholesterol không có Lipoprotein tỷ trọng

cao dự đoán bệnh mạch vành tm tốt hơn

Những yếu tố nguy cơ của đái tháo đường (ĐTĐ) và bệnh tim mạch bao gồm béo phì (đặc biệt béo phì trung tâm) đề kháng insulin, tăng đường máu, rối loạn lipoprotein và tăng huyết áp Giữa nhiều yếu tố cùng tham gia, mức cholesterol máu cao đóng một vai trò nổi bật trong cả sự khởi đầu và tiến triển xơ vữa động mạch cũng như chuỗi biểu hiện lâm sàng như nhồi máu cơ tim (NMCT), đột qụy, bệnh mạch máu ngoại vi và suy tim [1] Những nghiên cứu thực nghiệm đã hỗ trợ trực tiếp vai trò trung tâm của cholesterol có lipoprotein có tỷ trọng thấp (LDL) trong bệnh sinh mảng vữa [1] Dựa vào những thử nghiệm lâm sàng về điều trị làm hạ LDL cholesterol

trong cả dự phòng tiên phát và thứ phát (hình 1), khuyến cáo ATP III (The

Adult Treatment Panel III) của Chương trình Giáo dục Cholesterol Quốc gia

(the National Cholesterol Education Program-NCEP) Hoa Kỳ năm 2001 và

cập nhật năm 2004 đã xác định LDL cholesterol là mục tiêu chính điều trị

rối loạn lipid dựa trên các mức nguy cơ thấp, trung bình, cao và rất cao với các ngưỡng đích khác nhau theo bảng 1 [2,4]

Bảng 1 Các mức nguy cơ với mục đích hạ LDL [3]

tiêu (mg/dL)

Nguy cơ rất cao: nhiều đặc tính nguy cơ cao (như

BMV+ ĐTĐ)

Đích tối ưu

< 70

Nguy cơ cao: BMV và nguy cơ tương đương

BMV; nguy cơ 10 năm của thang điểm Framingham >

20%

<100

Nguy cơ cao vừa: nguy cơ 10 năm 10-20% <130, đich

tối ưu<100

Nguy cơ tương đối: 2+ yếu tố nguy cơ; nguy cơ

10 năm < 10%

<130

Nguy cơ thấp: 0-1 yếu tố nguy cơ (nguy cơ 10

năm< 10%)

<160

BMV: bệnh mạch vành; ĐTĐ: đái tháo đường

Nguy cơ tương đương bệnh mạch vành (BMV) được nêu ở bảng 1 bao gồm biểu hiện lâm sàng của thể xơ vữa động mạch không có BMV (cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ có nguồn gốc từ động mạch cảnh, tắc >50% động mạch cảnh), ĐTĐ, và có từ 2 yếu tố nguy cơ trở lên với nguy

cơ 10 năm >20% đối với BMV nặng [2,3] Nhóm nguy cơ rất cao bao gồm bệnh nhân đã được chẩn đoán BMV kết hợp thêm (1) nhiều yếu tố nguy cơ khác (đặc biệt ĐTĐ), (2) Có các yếu tố nguy cơ nặng hoặc ít được khống chế (đặc biệt là tiếp tục hút thuốc lá), (3) nhiều yếu tố nguy cơ của hội chứng

chuyển hoá (đặc biệt là triglycerid máu cao > 200 mg/dL cộng với lipoprotein có tỷ trọng cao (HDL) cholesterol máu thấp < 40 mg/dL), (4) hội chứng mạch vành cấp [3] Sau ATP III đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng hỗ trợ cho quan điểm của NCEP dung mục tiêu chính dựa vào mức LDL cholesterol máu cao Trong đó nổi bật 4 thử nghiệm lâm sàng lớn bao gồm

HPS (Heart Protection Study) [4], PROSPER (PROspective Study of

Pravastatin in the Elderly at Risk) [5], ASCOT-LLA (Angio-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm) [6], và PROVE-IT-TIMI-22

(Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy- Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators) [7] đã chứng minh

rằng việc giảm LDL-C làm giảm rõ rệt nguy cơ bệnh mạch vành, trong khi

đó chỉ có một thử nghiệm ALLHAT-LLA [8] không chứng minh được có sự khác biệt lớn về mức LDL cholesterol giữa nhóm bệnh và nhóm chứng, và không giảm nguy cơ đáng kể

Hình 1 Tương quan giữa mức LDL cholesterol và các biến cố tim

mạch

Bảng 2 Thành phần và đặc điểm của các Lipoprotein và Apoprotein

Tuy nhiên dù LDL cholesterol là mục tiêu chính của điều trị, nhưng các yếu tố nguy cơ về lipoprotein khác bên cạnh sự tăng LDL cũng tác động

đến nguy cơ BMV Trong số này có mức HDL cholesterol thấp, triglyceride

tăng [đặc biệt lipoprotein trọng lượng phân tử rất thấp (VLDL) có thành

phần triglyceride chiếm 55% (Bảng 2 các thành phần và đặc điểm của các

lipoprotein)], và các LDL nhỏ hạt "Bộ ba lipid" này được gọi là rối loạn

lipid sinh xơ vữa (atherogenic dyslipidemia) Do đó, ATP III giới thiệu mục

tiêu thứ hai trong điều trị được gọi là non-HDL cholesterol (cholesterol không HDL) ở bệnh nhân có tăng triglyceride (>200 mg/dL) Non-HDL cholesterol tương đương với VLDL + LDL-C (được tính bằng cholesterol

toàn phần trừ HDL cholesterol) được xem là cholesterol sinh xơ vữa Mối

liên quan giữa các thành phần lipoprotein khác nhau được tính như sau: 1/ Cholesterol toàn phần = LDL + VLDL + HDL 2/Cholesterol toàn phần - HDL = LDL + VLDL = Non HDL Theo ATP III mục tiêu non HDL cholesterol cao hơn mục tiêu LDL 30 mg/dL Non-HDL cholesterol được xem như là mục tiêu điều trị thứ hai để hạn chế sự sinh xơ vữa mạnh của sự kết hợp các các remnant lipoprotein ở những bệnh nhân với tăng triglyceride máu [2,9] Mặc dù điều trị hạ LDL bằng statin liều chuẩn hay liều cao đạt mục tiêu đến mức tối ưu các thử nghiệm lâm sang đều cho thấy chỉ giảm từ

22 đến 35% nguy cơ BMV, do đó vẫn còn tồn tại từ 65- 70% nguy cơ BMV Cho nên, dù có những nghiên cứu ghi nhận mức non-HDL cholesterol cao có thể kết hợp một sự gia tăng nguy cơ phát triển BMV, nhưng thật

không rõ ràng rằng mức non HDL cholesterol tăng có dự báo nguy cơ tim mạch như LDL cholesterol không hay chỉ có giá trị dự đoán liên quan một

số điều kiện nhất định như tăng triglyceride máu Chính vì vậy những câu hỏi đang được đạt ra là 1/ Liệu non HDL cholesterol có dự đoán tiên lượng BMV như LDL cholesterol hay không? 2/ Non HDL cholesterol có dự báo tiên lượng nguy cơ BMV tốt hơn LDL cholesterol trong một số trường hợp hay trong hầu hết mọi tình huống? 3/ Khả năng dự báo mạnh của non HDLcholesterol khi mức non HDL cholesterol cao có phải phản ảnh sự hiện diện triglyceride cao không? Qua đó xem xét VLDL có phải là một yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập không

Trong tiến trình sinh xơ vữa rõ ràng không chỉ đơn thuần vai trò của LDL cholesterol mà khi có rối loạn lipid máu thể hiện qua sự mất cân bằng giữa yếu tố bảo vệ tim HDL cholesterol, Apo A1 và các yếu tố sinh xơ vữa, Apo B-chứa Lp (a) với tăng VLDL, Chylomicron & VLDL remnants, IDL, LDL, LDL nhỏ hạt (dense) minh họa qua hình 2 Điều nầy thể hiện qua mức non HDL cholesterol đại diện tất cả phân tử lipoprotein sinh xơ vữa bao gồm mức VLDL cholesterol là một lipoprotein giàu triglyceride, IDL-C, Lp(a)

và LDL cholesterol

Để xác định chứng cứ lâm sàng về mức dự báo của non HDL cholesterol có đáp ứng những câu hỏi trên, trong những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu lớn khảo sát vấn đế nầy Đặc biệt Nghiên cứu Tim Framingham (Framingham Heart Study) công bố năm 2006 [10] Từ số liệu của nghiên cứu đoàn hệ Framingham với 2,693 nam, 3,101 nữ đã được dùng

để phân tích Tất cả các đối tượng có tuổi từ 30 trở lên chưa có BMV Thời gian theo dõi là 15 năm Khi kết thúc nghiên cứu ghi nhận có 618 nam và

372 nữ có BMV Tỷ lệ BMV là 107.0/10.000 đối tượng /năm (149,7 nam, 72,7 nữ) Tất cả các thông số lipid đều cho thấy gắn liền với nguy cơ cao BMV ở cả nam lẫn nữ Non HDL cholesterol và LDL cholesterol đều gây nguy cơ gia tăng BMV tương tự như nhau và có ý nghĩa P<0.005 (non HDL cholesterol: RR 1.008 95% CI 1.007-1.010; LDL cholesterol: RR 1.008,95% CI 1.006-1.010) Phân tích giữa VLDL cholesterol và LDL cholesterol cho thấy cả hai đều dự báo nguy cơ BMV có ý nghĩa tương tự (VLDL cholesterol: RR 1.009, 95% CI 1.006 to 1.012; LDL cholesterol: RR 1.008, 95% CI 1.006 to 1.010) Không có sự liên quan giữa mức VLDL cholesterol và LDL cholesterol được tìm thấy P >0.05 Nguy cơ BMV đối với non HDL cholesterol và LDL cholesterol được thể hiện qua hình 3 [10] Qua đó ghi nhận không có sự liên quan được tìm thấy giữa mức non HDL cholesterol và mức LDL cholesterol với nguy cơ BMV, nghĩa là non HDL

cholesterol càng cao và mức LDL cholesterol thấp thì nguy cơ tim mạch vẫn cao (hình 3a), trong khi đó có một sự kết hợp liên đới giữa các mức LDL cao

và các mức non HDL cholesterol cao với nguy cơ tim mạch, nghĩa là LDL cholesterol càng cao và non- HDL cholesterol càng cao thì nguy cơ tim mạch càng cao Khi phân tích được lập lại dựa vào mức triglyceride <200 so với >200mg/dl được thể hện qua hình 3b Những đối tượng có mức triglyceride >200mg/dl nguy cơ tim mạch là tương tự như hình 3a, nguy cơ tim mạch không thay đổi có ý nghĩa Nhưng những đối tượng có mức triglyceride < 200mg/dl ghi nhận có sự liên quan giữa mức LDL cholesterol cao và nguy cơ tim mạch với mức non HDL cholesterol (hình 3b) Khái quát chung, tỷ lệ BMV có sự liên quan mạnh với non HDL cholesterol trong mỗi mức LDL cholesterol hơn là đối với LDL cholesterol trong mỗi mức non HDL cholesterol không xem xét mức triglyceride Chính vì vậy các tác giả của ngiên cứu nầy đã kết luận mức cholesterol không HDL dự báo nguy

cơ BMV cao hơn LDL cholesterol một mình; VLDL có thể đóng một vai trò quan trọng trong phát triển bệnh tim mạch [10] Năm 2008, một phân tích nhánh của nghiên cứu PROVE- IT TIMI 22 ghi nhận bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) nhập viện nếu điều trị đạt cùng lúc cả ba mục tiêu LDL tối ưu <70mg/dl, CRP thấp <2 và triglyceride <150mg/dl thì nguy cơ chết, NMCT và HCMVC tái phát trong 30 ngày đầu thấp nhất (hình

4a) Nếu đạt mục tiêu LDL tối ưu < 70mg/dl nhưng triglyceride vẫn còn > 150mg/dl thì nguy cơ chết, NMCT, HCMVC tái phát trong vòng 30 ngày đầu không có sự khác biệt có ý nghĩa so với mức LDL cholesterol >70mg/dl (hình 4b) cho thấy vai trò của triglyceride mà chiếm thành phần chủ yếu trong VLDL là quan trọng[11] lần nữa đã ủng hộ cho việc dùng mục tiêu non HDL cholesterol hoặc Apo B như mục tiêu chính điều trị mới cho liệu pháp statin trong rối loạn lipoprotein Ngoài ưu điểm chứng cứ dự đoán vượt trội hơn LDL cholesterol nêu trên của non HDL cholesterol và Apo B, xét nghiệm tính non HDL cholesterol khá đơn giản, giá rẻ hơn, không cần xét nghiệm lúc đói Hy vọng trong khuyến cáo cập nhập ATP IV trong năm

2009 sẽ xác định sự thay đổi này

Hình 2 Rối loạn lipoprotein sinh xơ vữa

Hình 3 a.b Non HDL dự đoán BMV cao hơn LDL cholesterol

Nghiên cứu Tim Framingham

Hình 4a,b Phân tích nghiên cứu PROVE IT-TIMI 22 với tỷ Hazard

chết NMCT và hội chứng mạch vành tái phát sau 30 ngày khi nhận các

muu5c tiêu LDL, CRP và Triglyyceride [11]

Hiện nay trong điều trị rối loạn các lipoprotein để đạt các mục tiêu non HDL cholesterol, LDL cholesterol và Apo B thì liệu pháp thay đổi lối sống, luyện tập gắng sức vẫn là nền tảng, trong đó nổi bật những chứng cứ mới về tiết thực Địa Trung Hải với chế độ ăn nhiều tỏi, rau, trái cây, ngũ cốc nguyên hạt, đậu phụng, cá, thịt gia cầm cũng như giảm chất béo bão hoà và chất béo toàn phần đã được chứng minh giảm tỷ lệ tử vong chung và tử vong tim mạch [9,13] Nghiên cứu Melbourne Collaborative Cohort Study (1990 -1994); thực hiện ở 46.653 người tại Úc trong đó có 24% sinh tại Địa Trung Hải đã tuân thủ chế độ ăn Địa Trung Hải ghi nhận giảm 34% tử vong chung, giảm 46% bệnh tim mạch ở người không có tiền sử bệnh tim mạch (hình 5) [13] Một nghiên cứu lớn khác là Nghiên Cứu Tiết thực và Sức khỏe NIH AARP của Hoa Kỳ công bố 12/2007 Nghiên cứu theo dõi tử vong trong 10 năm từ 1995 -2005 trên 214.284 nam và 166.012 nữ tuân thủ chế độ ăn Địa Trung Hải, ghi nhận tử vong chung giảm 21%, tử vong tim mạch giảm 22%

tử vong ung thư giảm 17% [14] Không thể giải thích các ích lợi của chế độ

ăn Địa Trung Hải qua một thành phần thức ăn riêng biệt nào, nhưng người ta chú ý nhiều đến acid béo omega -N 3 đa nhân không bão hòa (N-3 FA) Bệnh nhân ăn chế độ ăn Điạ Trung Hải giảm cân nhiều hơn, có mức phản

ứng C protein (CRP) thấp hơn, mức kháng insulin thấp hơn, cholesterol toàn

phần và triglyceride thấp hơn và HDL cao hơn cũng như giảm tần suất hội

chứng chuyển hoá Có một số vấn đề liên quan đến chế độ ăn Địa Trung Hải

như có mùi tanh, khó chịu ở dạ dày ruột, và khả năng tăng LDL hay phơi

nhiễm với thuỷ ngân do ăn cá nhiều nên cần phải thay đổi khẩu phần không

nên ăn chuyên một loài cá [9]

Bảng 3 Mục tiêu điểu trị rối loạn lipoprotein của Hội Đái Tháo và

Trường Môn Tim Hoa Kỳ 2008

Bảng 4 a,b Tỷ số Hazard khẳng định Non HDL cholesterol và Apo B

có giá trị dự đoán nguy cơ BMV cao hơn LDL cholesterol

Hình 5 a Tiết thực Địa Trung Hải b Liệu trình điều trị rối loạn

lipoprotein bằng thuốc hiện nay

Hình 6 Phân tích gộp về liệu pháp statin liều cao [16]

Liệu pháp dùng thuốc chống các rối loạn lipoprotein hiện nay hàng

đầu vẫn là liệu pháp statin (hình 5b) Trong một phân tích gộp 14 thử

nghiệm trên 90.000 bệnh nhân điều trị statin cho thấy cứ giảm mỗi 1 mmol/l của LDL cholesterol thì giảm 21% các biến cố tim mạch [15] Ở những đối tượng đã có BMV, qua phân tích gộp so sánh giữa điều trị statin liều cao (atorvastatin 80mg) với liều trung bình (10mg) của 4 thử nghiệm PROVE IT TIMI 22, A to Z, TNT, IDEAL ghi nhận điều trị statin liều cao giảm chết do BMV hoặc có bất kỳ biến cố nào vê tim 16%, chết do BMV hoặc NMCT giảm 16%, đột qụy giảm 18% so với liều trung bình P<0.0001 (hình 6) [16] Tuy vậy vẫn còn đến 65% nguy cơ tim mạch còn tồn tại khi điều trị statin đạt mục tiêu, nên hiện đang xem xét khả năng của các thuốc niacin hoặc fibrate phối hợp và những chiến lược làm giảm triglyceride và nâng HDL choletsterol Chỉ định phối hợp thuốc được thể hiện qua hình 7a [9] Tuy nhiên những chứng cứ lâm sàng về các vấn đề này hiện nay vẫn còn giới hạn Trong đó nghiên cứu phối hợp giữa statin với omega 3 của nghiên cứu Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) cho thấy trong dự phòng thứ phát điều trị phối hợp statin liều thấp phối hợp với 1,8g omega -3 FA/ ngày giảm các biến cố mạch vành chính có ý nghĩa với tỷ Harzard CI 95% 0.81 (0.66-1.00)

P <0.05 và đau thắt ngực không ổn định giảm Harzard Ratios CI 95% 0.72 (0.55-0.95) (hình 7b) Nghiên cứu phối hợp giữa simvastatin với ezetimide cho thấy giảm các chỉ số lipid tốt nhưng trên lâm sàng qua kết qủa