Nghiên cứu nồng độ lipoprotein associated phospholipase a2 và kiểu hình của lipoprotein tỷ trọng thấp ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp

Trong nhiều năm qua, các nhà khoa họcquan tâm nghiên cứu các yếu tố nguy cơ mới bên cạnh các yếu tố nguy cơ truyền thốnggiúp đánh giá quá trình viêm thành mạch nhằm tăng khả năng tiên lư

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH



TP Hồ Chí Minh – Năm 2017 ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Những số liệu, kết quả ghi trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Tác giả

Trần Thành Vinh

MỤC LỤC

TRANG PHỤ BÌA

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH – VIỆT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 5

1.1 Hội chứng mạch vành cấp 5

1.2 Các chỉ dấu mới giúp tiên lượng nguy cơ BĐMV 12

1.3 Lipoprotein phospholipase A2 23

1.4 Kiểu hình LDL 28

1.5 Tình hình nghiên cứu Lp-LPA2 và kiểu hình LDL 35

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

2.1 Đối tượng nghiên cứu 40

2.2 Phương pháp nghiên cứu 42

2.3 Lấy mẫu và thực hiện xét nghiệm 43

2.4 Phương pháp thu thập số liệu 53

2.5 Phương pháp xử lý số liệu 56

2.6 Cách khắc phục sai số 56

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu 57

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58

3.1 Đặc điểm đối tượng 58

3.2 Đặc điểm hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL 60

3.3 Liên quan hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL với HCMVC và YTNC 62

3.4 Vai trò hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL trong tiên đoán nguy cơ 73

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 91

4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 91

4.2 Đặc điểm của hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL 95

4.3 Liên quan hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL với HVMVC và YTNC 97

4.4 Vai trò hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL trong tiên đoán nguy cơ 110

KẾT LUẬN 124

KIẾN NGHỊ 125 CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Phụ lục 1 Bảng thu thập số liệu

Phụ lục 2 Mẫu đồng ý tham gia nghiên cứu

Phụ lục 3 Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học

Phụ lục 4 Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ

THUẬT NGỮ ANH VIỆT

VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

ĐTNKOĐ : Đau Thắt Ngực Không Ổn Định

NMCTCSTC : Nhồi Máu Cơ Tim Có ST ChênhNMCTKSTC : Nhồi Máu Cơ Tim Không ST Chênh

VIẾT TẮT TIẾNG ANH – VIỆT

ACCF American College of

Cardiology Foundation

Tổ chức trường mônTim

CDC Centers for Disease Control and

Prevention

Trung tâm kiểm soát

và phòng ngừa bệnh

DGUC Density Gradient Ultracentrifugation

ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Xét nghiệm hấp phụ bổ

thể gắn kết menFDA Food and Drug Administration

FRISC-II

Fragmin and Fast Revascularizationduring Instability in Coronary ArteryDisease

GGE Gradient gel electrophoresis Điện di trên thạch có

chênh lệch nồng độHGF Hepatocyte Growth Factor Yếu tố phát triển tế bào

ganLipoprotein tỷ trọng

HR Hazard Ratio Tỷ số nguy hại

MCP-1 Monocyte Chemoattractant Protein-1

MMP Monitoring Matrix Metalloproteinase

NCEP National Cholesterol Education Program

Chương trìng giáo dục

về cholesterol cấp quốcgia

NMR Nuclear Magnetic Resonance Cộng hưởng từ hạt

nhân

ox-FA Oxidized Nonesterified Fatty Acid Axít béo không este

hóa bị oxide hóaoxLDL Oxidized Low Density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng

thấp bị oxide hóaPAF Platelet Activating Factor Yếu tố hoạt hóa tiểu

cầuPAI-1 Plasminogen Activator Inhibitor type 1

PAPP - A Pregnancy-Associated Protein A

PEACE Prevention of Events with Angiotensin

Converting Enzyme InhibitionPIGF Placental Growth Factor

PLA2 Phospholipase A2

PLA2G7 Phospholipase A2 Group VII

RR Relative Risk Nguy cơ tương đối

SCORE Systematic Coronary Risk Evaluation

sdLDL Small, dense Low density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng

thấp nhỏ, đậm đặcSEC Size Exclusion Chromatography

sICAM Soluble Intercellular Adhesion Molecule 1

sPLA2 Secretory Phospholipase A2

Sp-selectin Soluble P-selectin

STABILITY Stabilization of Atherosclerotic Plaque by

Initiation of Darapladib TherapysVCAM Soluble Vascular Adhesion Molecule 1

TIA Turbidimetric Immunoassay Xét nghiệm miễn dịch

đo độ đụcTNF - α Tumor Necrosis Factor α Yếu tố hoại tử mô u αtPA Tissue Plasminogen Activator

VEGF Vascular Endothelial Growth Factor Yếu tố phát triển nội

mô mạch máuVLDL Very Low Density Lipoprotein Lipoprotein tỷ trọng rất

thấp

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giớiWOSCOPS The West of Scotland Coronary

Prevention Study

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Kết quả độ lặp 47

Bảng 2.2 Kết quả độ đúng 48

Bảng 2.3 Kết quả độ tái lập 48

Bảng 2.4 Phân loại Killip 52

Bảng 3.5 Tần suất các YTNC ở đối tượng HCMVC 58

Bảng 3.6 So sánh hoạt độ Lp-PLA2 giữa các nhóm nghiên cứu 62

Bảng 3.7 Hoạt độ Lp-PLA2 theo thể lâm sàng 63

Bảng 3.8 Hoạt độ Lp-PLA2 theo Killip ở đối tượng NMCT 63

Bảng 3.9 Liên hệ giữa nồng độ Lp-PLA2 với các YTNC 64

Bảng 3.10 Tương quan Lp-PLA2 với tuổi, các lipid và kích thước LDL 65

Bảng 3.11 Kích thước LDL ở nhóm HCMVC và người khỏe mạnh 65

Bảng 3.12 So sánh tỷ lệ kiểu hình LDL của nhóm bệnh và nhóm chứng 66

Bảng 3.13 So sánh kích thước và kiểu hình LDL theo thể lâm sàng 66

Bảng 3.14 Kích thước và kiểu hình LDL theo độ Killip 66

Bảng 3.15 Liên quan giữa kích thước LDL với các YTNC lâm sàng 67

Bảng 3.16 Tương quan kích thước LDL với tuổi, các lipid và Lp-PLA2 68

Bảng 3.17 Sự cố BĐMV trong năm đầu theo tam phân vị Lp-PLA2 69

Bảng 3.18 So sánh tần suất một năm trong tiên đoán các sự cố BĐMV 70

Bảng 3.19 Sự cố BĐMV trong hai năm theo tam phân vị Lp-PLA2 70

Bảng 3.20 So sánh tần suất các sự cố theo Lp-PLA2 thời điểm hai năm 71

Bảng 3.21 Hồi quy Cox đa biến theo Lp-PLA2 các sự cố trong hai năm 72

Bảng 3.22 Đường cong ROC: Lp-PLA2 tiên đoán các sự cố hai năm 73

Bảng 3.23 Điểm cắt tối ưu của Lp-PLA2 trong tiên đoán các sự cố tại thời điểm hai năm 73

Bảng 3.24 Số tử vong trong năm đầu theo tam phân vị Lp-PLA2 74

Bảng 3.25 Tử vong chung trong hai năm theo tam phân vị Lp-PLA2 75

Bảng 3.26 Số liệu sự cố theo kiểu hình LDL trong năm đầu 76

Bảng 3.27 So sánh tần suất các sự cố năm đầu theo kiểu hình LDL 77

Bảng 3.28 Hồi quy Cox đa biến theo kiểu hình LDL các sự cố một năm 77

Bảng 3.29 Các mô hình hồi quy Cox các sự cố ở thời điểm một năm 78

Bảng 3.30 Số liệu các sự cố trong hai năm theo kiểu hình LDL 79

Bảng 3.31 So sánh tần suất các sự cố trong hai năm theo kiểu hình LDL 80

Bảng 3.32 Số liệu tử vong chung trong năm đầu theo kiểu hình LDL 80

Bảng 3.33 So sánh tần suất tử vong chung năm đầu theo kiểu hình LDL 81

Bảng 3.34 Hồi quy Cox đa biến: kiểu hình LDL tử vong một năm 81

Bảng 3.35 Các mô hình hồi quy Cox: kiểu hình LDL tử vong một năm 82

Bảng 3.36 Tử vong chung trong hai năm theo kiểu hình LDL 82

Bảng 3.37 So sánh tần suất sống sót trong hai năm theo kiểu hình LDL 83

Bảng 3.38 Sự cố một và hai năm theo nhóm phối hợp Lp-PLA2 và LDL 84

Bảng 3.39 So sánh tần suất các sự cố BĐMV sau một năm 85

Bảng 3.40 Hồi quy Cox đa biến các sự cố BĐMV sau một năm theo dõi 85

Bảng 3.41 So sánh tần suất các sự cố BĐMV sau hai năm theo dõi 87

Bảng 3.42 Hồi quy Cox đa biến các sự cố BĐMV sau hai năm 87

Bảng 3.43 Số liệu theo dõi tử vong chung sau một và hai năm 88

Bảng 3.44 So sánh tần suất sống sót sau một năm 89

Bảng 3.45 So sánh tần suất sống sót cộng dồn sau hai năm 90

Bảng 4.46 Tỷ lệ rối loạn lipid ở đối tượng BĐMV các nghiên cứu 94

Bảng 4.47 Tỷ lệ các thể lâm sàng trong các nghiên cứu 95

Bảng 4.48 Tính độc lập của hoạt độ Lp-PLA2 trong tiên đoán 115

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố giới tính giữa hai nhóm nghiên cứu 58

Biểu đồ 3.2 Phân bố đối tượng theo YTNC 59

Biểu đồ 3.3 Phân bố đối tượng theo thể lâm sàng và phân độ Killip 60

Biểu đồ 3.4 Tần số phân phối các đối tượng theo hoạt độ Lp-PLA2 61

Biểu đồ 3.5 Tần số phân phối các đối tượng theo kích thước LDL .61

Biểu đồ 3.6 Tần suất các sự cố theo hoạt độ Lp-PLA2 trong năm đầu 69

Biểu đồ 3.7 Tần suất các sự cố theo hoạt độ Lp-PLA2 trong hai năm …71

Biểu đồ 3.8 Đường cong ROC của hoạt độ Lp-PLA2 trong tiên lượng 73

Biểu đồ 3.9 Tần suất sống sót theo hoạt tính Lp-PLA2 trong năm đầu 74

Biểu đồ 3.10 Tần suất sống sót theo hoạt độ Lp-PLA2 trong hai năm………… 75

Biểu đồ 3.11 Tần suất các sự cố theo kiểu hình LDL trong năm đầu 76

Biểu đồ 3.12 Tần suất các sự cố trong hai năm theo kiểu hình LDL………… 79

Biểu đồ 3.13 Tần suất sống sót trong năm đầu theo kiểu hình LDL 80

Biểu đồ 3.14 Tần suất sống sót trong hai năm theo kiểu hình LDL 83

Biểu đồ 3.15 Tần suất cộng dồn các sự cố BĐMV trong một năm……… 84

Biểu đồ 3.16 Tần suất các sự cố BĐMV sau hai năm theo dõi 86

Biểu đồ 3.17 Tần suất sống sót sau một năm 89

Biểu đồ 3.18 Tần suất sống sót sau hai năm giữa các nhóm 90

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ

Hình 1.1 Các sang thương bệnh động mạch vành 8

Hình 1.2 Các chỉ dấu mới trong viêm thành mạch 10

Hình 1.3 Phạm vi tác động của IL-6 16

Hình 1.4 Apo B và Apo AI ở các loại lippprotein và Apo 18

Hình 1.5 Lipoprotein (a) 20

Hình 1.6 Các kiểu phân tích Apo (a) 21

Hình 1.7 Phân tử Lp-PLA2 23

Hình 1.8 Vai trò của Lp-PLA2 trong hình thành xơ vữa động mạch 24

Hình 1.9 Quá trình gây xơ vữa của LDL 31

Hình 1.10 Thành phần có gốc methyl trong LDL 32

Hình 2.11 Bộ thuốc thử Lp-PLA2 của hãng Diadexus và máy Advia 1800 46

Hình 2.12 Bộ thuốc thử và hệ thống điện di LipoPrint 49

Hình 2.13 Kết quả điện di dưới nhóm LDL 51

Sơ đồ 1.1 Định lượng Lp-PLA2 giúp tái sắp xếp mức độ nguy cơ ở đối tượng có nguy cơ trung bình và cao theo ATP III Ngưỡng Lp-PLA2 được áp dụng là trung vị của dân số 26

Sơ đồ 1.2 Sinh tổng hợp các dưới nhóm LDL 29

Sơ đồ 2.3 Chọn và lấy mẫu nhóm bệnh 44

Sơ đồ 2.4 Phản ứng trong xét nghiệm hoạt độ Lp-PLA2 46

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh tim mạch là nguyên nhân tử vong hàng đầu thế giới Theo số liệu thống kêcủa Tổ Chức Y Tế Thế Giới [212] chỉ trong năm 2012 đã có 17,5 triệu trường hợp tửvong do bệnh tim mạch trong đó 7,4 triệu là do bệnh động mạch vành (BĐMV), và cảnhbáo một sự gia tăng tần suất mắc bệnh ở đối tượng trẻ, đặc biệt là các nước đang pháttriển Trong các thể của BĐMV, hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) là thể bệnh nặng,cần chẩn đoán và điều trị sớm HCMVC không những gây tử vong cao mà còn gâythương tật, mất sức lao động tạo gánh nặng cho xã hội Để hạn chế tần suất mắc bệnhcũng như những hậu quả của chúng, người ta quan tâm đến vấn đề phòng ngừa và điềutrị dự phòng dựa trên quá trình sinh bệnh học của quá trình xơ vữa Xơ vữa động mạch(XVĐM) là sang thương cơ bản của BĐMV trong đó quá trình viêm giữ vai trò chínhtrong hình thành và phát triển mảng xơ vữa Trong nhiều năm qua, các nhà khoa họcquan tâm nghiên cứu các yếu tố nguy cơ mới bên cạnh các yếu tố nguy cơ truyền thốnggiúp đánh giá quá trình viêm thành mạch nhằm tăng khả năng tiên lượng nguy cơ củaBĐMV, trong đó các yếu tố nguy cơ mạnh có thể điều chỉnh được luôn được chú trọng.Kiểm soát tốt yếu tố nguy cơ, điều trị dự phòng đúng mức đã mang lại những kết quảđáng khích lệ là tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch đã giảm đáng kể trong hơn một thậpniên qua ở các nước có nền y học tiên tiến [121], [212] Do đó việc xác định vai trò vàkiểm soát tốt các yếu tố nguy cơ đang là mối quan tâm hàng đầu nhằm hạn chế tần suấtmắc bệnh trong chiến lược phòng ngừa nguyên phát và thứ phát BĐMV

Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) là enzym chủ yếu do đạithực bào và monocyte tiết ra có vai trò thủy phân liên kết ester trong phân tửphospholipid oxide hóa của low density lipoprotein (LDL) để sinh ra acid béo oxide hóa

và lyso-phosphatidylcholine Cả hai sản phẩm của quá trình thủy phân này là các chấtgây viêm mạch và lysophosphatidylcholine còn có tác dụng gây rối loạn nội mô thànhmạch [49], [126] Do đó, Lp-PLA2 có vai trò trực tiếp gây viêm thành mạch và rối loạnnội mô Khảo sát mô học còn cho thấy Lp-PLA2 tập trung rất nhiều ở sang thương xơvữa, đặc biệt có nồng độ rất cao trong các sang thương xơ vữa dọa vỡ Mặt khác, Lp-PLA2 được xem là chỉ dấu của các sự cố BĐMV có nhiều ưu điểm hơn các yếu tố viêmkhác trong vai trò tiên lượng nguy cơ của bệnh này như chuyên biệt cho thành mạch, có

dao động sinh học ít và không phụ thuộc khối lượng mỡ cơ thể Đã có nhiều nghiên cứutrên thế giới cho thấy tăng Lp-PLA2 liên quan với tăng tần suất mắc BĐMV độc lập vớicác yếu tố nguy cơ truyền thống và các chỉ dấu viêm khác như interleukin 6 (IL6),fibrinogen và CRP được đo với kỹ thuật có độ nhạy cao (high sensitive C reactivelipoprotein: hs-CRP), khảo sát Lp-PLA2 giúp tái phân tầng nguy cơ của BĐMV đặc biệt

ở nhóm có nguy cơ vừa và cao [41], [67], [111], [120] Bên cạnh đó, việc điều trị làmgiảm nồng độ Lp-PLA2 giúp giảm nguy cơ các sự cố mạch vành ở đối tượng có và chưa

có BĐMV, có ý nghĩa trong phòng ngừa nguyên phát và thứ phát bệnh này

Trong tuần hoàn, có đến 80% Lp-PLA2 gắn với lipoprotein có tỷ trọng thấp (lowdensity lipoprotein: LDL) là một yếu tố nguy cơ mạnh của BĐMV đã được chứng minh[160] LDL đã được xác định vừa là yếu tố nguy cơ chính và cũng là mục tiêu điều trịcủa BĐMV [19] Song song với việc tìm ra các yếu tố nguy cơ mới nói trên, việc nghiêncứu chuyên sâu các thành phần lipid, lipoprotein cũng mang lại nhiều thành công trongphòng và điều trị BĐMV, trong đó việc phân tách dưới nhóm các lipoprotein, đặc biệt làlipoprotein có tính sinh xơ vữa cao như LDL đang được đặc biệt chú trọng

LDL mang hơn 70% cholesterol của tuần hoàn, thành phần chính của mảng xơvữa, có tính xâm nhập thành mạch cao (do kích thước đủ nhỏ), nên được xem làlipoprotein có tính sinh bệnh học cao Nghiên cứu dưới nhóm thấy rằng, LDL là mộtnhóm các hạt không đồng nhất về cấu tạo và được chia làm hai loại nhỏ, đậm đặc vàlớn, xốp LDL nhỏ có cấu trúc đậm đặc hơn (small, dense LDL) có tính gây xơ vữa caohơn do khả năng xâm nhập thành mạch cao, giảm ái lực với thụ thể LDL, nhạy cảm hơnvới oxide hóa và tồn tại trong tuần hoàn lâu hơn so với hạt LDL lớn, xốp [35], [84] Do

đó, người ta rất quan tâm đến kiểu hình LDL trong chương trình kiểm soát các rối loạnlipid, lipoprotein Adult Treatment Panel III (ATP III) xem kiểu hình LDL nhỏ, đậm đặc

là yếu tố nguy cơ nổi bật của BĐMV [11], [19] Trong nghiên cứu trên 2072 đối tượngnam giới 46-75 tuổi, theo dõi trong 13 năm (the Quebec Cardiovascular Study) [192]cho thấy kiểu hình LDL nhỏ, đậm đặc là yếu tố tiên lượng mạnh và độc lập của BĐMVđặc biệt là tiên lượng ngắn hạn Tương tự các nghiên cứu đoàn hệ và cắt ngang tiến cứuđều nhận thấy kiểu hình LDL nhỏ, đậm đặc có tính gây xơ vữa gấp 2-5 lần so với kiểuhình LDL lớn, xốp [28], [109], [118], [145]

Vai trò của kiểu hình LDL trong theo dõi nguy cơ BĐMV ở đối tượng hội chứngmạch vành cấp vẫn chưa được nghiên cứu nhiều trên thế giới Mặt khác, với tiến bộ của

kỹ thuật hiện nay việc phân tích dưới nhóm các thành phần lipoprotein trở nên đơn giản,

kỹ thuật phân tích dưới nhóm LDL được ứng dụng rộng rãi trên lâm sàng hiện nay là kỹthuật điện di trên thạch có chênh lệch nồng độ (gradient gel)

Tại Việt Nam việc nghiên cứu các yếu tố nguy cơ của BĐMV đã được thực hiện,như nghiên cứu rối loạn lipid, lipoprotein ở BĐMV [1], nghiên cứu hs-CRP trong hộichứng mạch vành cấp (HCMVC) [6], [7], [9], [16]; nghiên cứu homocystein [13] và gầnđây myeloperoxydase cũng đã được nghiên cứu [17] Các nghiên cứu nói chung chưanhiều, chưa có nghiên cứu nào về Lp-PLA2 và/hoặc kiểu hình LDL trên đối tượngBĐMV tại Việt Nam, chúng tôi chọn đề tài:

“Nghiên cứu nồng độ lipoprotein-associated phospholipase A 2 và kiểu hình lipoprotein tỷ trọng thấp ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp người Việt Nam”.

Chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm trả lời câu hỏi nghiên cứu sau:

- Trên bệnh nhân HCMVC, hoạt độ Lp-PLA2 có giá trị thế nào? Mối liên

hệ hoạt độ Lp-PLA2 với các yếu tố nguy cơ BĐMV và hoạt độ đó có ýnghĩa tiên lượng được biến cố chính cho bệnh nhân hay không?

- Ở bệnh nhân HCMVC, tỷ lệ kiểu hình LDL ra sao? Mối liên hệ kiểu hình

LDL với các yếu tố nguy cơ BĐMV, kiểu hình LDL nào ảnh hưởng đếncác biến cố chính?

- Mối liên quan hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL trong vai trò tiên lượng

biến cố ở BĐMV?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Xác định hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL ở bệnh nhân HCMVC ngườiViệt Nam

2 Khảo sát mối liên quan hoạt độ Lp-PLA2, kiểu hình LDL với các thể lâm sàngcủa HCMVC và các yếu tố nguy cơ của BĐMV

3 Khảo sát vai trò của hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL trong tiên đoán biến

cố BĐMV và tử vong ở bệnh nhân HCMVC

Chương 1TỔNG QUAN TÀI LIỆU

tỷ lệ tử vong cao, có những biểu hiện ban đầu và cách xử trí trong giai đoạn sớm tương

tự nhau [2]

1.1.1 Dịch tễ học

Hội chứng mạch vành cấp gồm ba thể bệnh thuộc bệnh động mạch vành, bệnhnặng và có tỷ lệ tử vong cao cần được chẩn đoán và điều trị sớm Theo Tổ Chức Y TếThế Giới [212] BĐMV là nguyên nhân tử vong hàng đầu thế giới hơn bất cứ mộtnguyên nhân nào khác Số liệu của tổ chức này cho thấy chỉ riêng năm 2015 bệnh lý này

đã gây 7,4 triệu trường hợp tử vong trên thế giới và vấn đề đáng lo ngại là các gánhnặng bệnh tim mạch chủ yếu là ở các nước có thu nhập trung bình và thấp Số liệuthống kê năm 2016 từ Hiệp Hội Tim Hoa Kỳ [121] cho thấy có đến 15,5 triệu người Mỹ

từ 20 tuổi trở lên bị BĐMV và ước tính cứ mỗi 42 giây có một trường hợp bị NMCT[70] Trung bình mỗi năm mỗi năm có khoảng 1,6 triệu bệnh nhân nhập viện được chẩnđoán là HCMVC, trong đó ĐTNKOĐ chiếm gần 0,7 triệu và NMCT cấp là 0,9 triệu.Tại Việt Nam, tỷ lệ BĐMV không ngừng gia tăng cùng với quá trình phát triển kinh tế

xã hội Sự ảnh hưởng nếp sống phương Tây, sự thay đổi thói quen trong ăn uống, trongsinh hoạt làm gia tăng tỷ lệ BĐMV

Hội chứng mạch vành cấp không những gây tử vong hàng đầu mà còn gây ra tìnhtrạng thương tật – mất sức lao động của những thành viên trong cộng đồng, tạo gánhnặng cho xã hội Do đó việc xác định các yếu tố nguy cơ (YTNC) nhằm can thiệp sớm

để hạn chế tối đa nguy cơ mắc bệnh là rất quan trọng đang được thế giới quan tâm

1.1.2 Hiện tượng tắc nghẽn mạch vành

Khi có hiện tượng tắc nghẽn hoàn toàn động mạch vành do huyết khối, quá trìnhthiếu máu cục bộ cơ tim sẽ diễn ra và tiến triển dẫn đến hoại tử Hoại tử cơ tim sẽ lanrộng dần từ vùng dưới nội mạc đến lớp dưới thượng mạc Đồng thời với quá trình này làbiểu hiện của đoạn ST chênh lên hoặc hình ảnh blốc nhánh trái trên điện tâm đồ 12chuyển đạo Đây được gọi là nhồi máu cơ tim có ST chênh lên

Nếu huyết khối chỉ gây tắc nghẽn một phần hoặc gây tắc không hoàn toàn lòngđộng mạch vành, sự tổn thương cơ tim sẽ không lan rộng xuyên cả bề dày thành tim.Lúc này trên điện tâm đồ 12 chuyển đạo sẽ không thấy hình ảnh đoạn ST chênh lên,thay vào đó có thể thấy các dấu hiệu: đoạn ST chênh xuống dạng nằm ngang, sóng T

âm, hay thậm chí là điện tâm đồ bình thường Thuật ngữ HCMVC không ST chênh lêndùng để mô tả tình huống này Từ đây có sự phân chia thành hai thể bệnh dựa vào kếtquả động học của men tim Nếu có bằng chứng tăng bất thường các men tim thì đượcgọi là nhồi máu cơ tim không ST chênh lên còn không thì gọi là đau thắt ngực không

ổn định [83], [134]

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ [2]

Xơ vữa động mạch là kết quả của sự tương tác đa yếu tố và phức tạp của môitrường Một yếu tố gen có thể gây ra XVĐM có triệu chứng (như người thiếu thụ thểLDL đồng hợp tử) nhưng điều này rất hiếm xảy ra Thông thường hơn, các yếu tố nềntảng về gen đóng vai trò đáp ứng với các yếu tố gây xơ vữa và đóng vai trò là yếu tố tạo

sự nhạy cảm của thành mạch đối với các kích thích gây ra xơ vữa, còn các yếu tố môitrường ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ tiến triển của bệnh (phát triển mảng xơ vữa)

Có rất nhiều các yếu tố nguy cơ của BĐMV (hơn 200 yếu tố) Trong thực hànhlâm sàng người ta có thể chia thành hai nhóm: nhóm nguy cơ không thể tác động nhưgiới tính, tuổi tác, …và nhóm có thể tác động như rối loạn lipid máu, đái tháo đường,tăng huyết áp

1.1.4 Nguyên nhân hội chứng mạch vành cấp

HCMVC là trình trạng bệnh lý xảy ra trên hệ thống động mạch vành và hậu quảlàm hẹp hoặc tắc lòng động mạch vành Nhiều nguyên nhân bệnh lý tác động lên ĐMVgây thiếu máu cục bộ cơ tim, trong đó 90% là do xơ vữa ĐMV với mảng xơ vữa làm bíthẹp lòng ĐMV, 10% còn lại là do một số bệnh lý hiếm gặp không gây xơ vữa ĐMVnhư do viêm ĐMV, do thuyên tắc ĐMV, dị dạng ĐMV, do bóc tách động mạch chủ, dobệnh van động mạch chủ, do chấn thương ngực hay do co thắt mạch vành [140]

Xơ vữa động mạch vành xảy ra rất sớm, bắt đầu từ năm 20 tuổi Bệnh thườngxuất hiện ở những động mạch có kích thước trung bình như ĐMV, động mạch cảnh,động mạch thân nền, động mạch cột sống, động mạch chi dưới và ở những động mạchlớn hơn như động mạch chủ, động mạch chậu và động mạch thận Thành phần chínhcủa mảng xơ vữa động mạch gồm các tế bào mà chủ yếu là tế bào cơ trơn thành độngmạch và chất béo với đa số ở bên ngoài tế bào hình thành nên bao xơ và lõi hoại tử

Sự tiến triển của mảng xơ vữa động mạch (XVĐM) nói chung và xơ vữa độngmạch vành (XVĐMV) nói riêng, thường chậm trong nhiều năm Đây là quá trình thuậnnghịch, tích tụ rồi lại tan biến đi, rồi lại tích tụ, nhưng nếu tích nhiều hơn tan thì sự tích

tụ cứ tăng tiến dần theo thời gian đến một ngưỡng nào đó và gặp điều kiện thuận lợi thìkhông còn tiềm tàng nữa mà sẽ gây ra hậu quả trên lâm sàng

1.1.5 Các sang thương

 Xơ vữa động mạch: Bệnh lý nền tảng của HCMVC là xơ vữa thành động mạch.

 Tình trạng rối loạn chức năng nội mạc: Đây là lớp tế bào lót bề mặt mạch máu,

sự hiện diện các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, đái tháo đường, tăng huyết áp,tăng cholesterol máu, lớn tuổi,…làm rối loạn chức năng nội mạc Rối loạn chứcnăng nội mạc tạo điều kiện cho sự xâm nhập thành mạch máu của các lipid vàthúc đẩy mảng xơ vữa tiến triển

 Các vệt mỡ trong thành mạch: Các tế bào bọt chứa nhiều cholesterol do các đại

thực bào tạo nên, nằm dưới lớp nội mạch Đây là thành phần cốt lõi của mảng xơvữa

Hình 1.1: Các sang thương bệnh động mạch vành

“Nguồn: Kibria Hossain (2015), Atherosclerosis series tutorial” [108]

 Sang thương XVĐM tiến triển: Sự tiến triển vượt quá giai đoạn vệt mỡ, khôngchỉ kết hợp với sự tích lũy lipid mà còn có các mô liên kết, được tạo thành bởicác tế bào cơ trơn, tạo ra sang thương xơ vữa không đồng nhất Giai đoạn nàycủa thương tổn gọi là mảng xơ vữa

 Các mảng xơ vữa dễ bị tổn thương: Một số sang thương tiến triển rất nguy hiểm– các sang thương dễ bị tổn thương, bởi vì chúng có thể gây ra biến chứng tắcmạch Vỡ mảng xơ vữa cộng với tình trạng huyết khối đi kèm là nguyên nhânthường gặp nhất của HCMVC

 Mảng xơ vữa gây biến chứng: Sang thương tiến triển gây ra tắc mạch và/hoặcxuất huyết trong mảng xơ vữa

 Vỡ mảng xơ vữa và huyết khối trong lòng động mạch vành: Các mảng xơ vữa dễ

bị tổn thương thường bị vỡ Hậu quả xấu nhất của hiện tượng này là tắc nghẽnmạch vành do huyết khối Hầu hết những mảng xơ vữa bị bít lại bởi một huyếtkhối nhỏ và chỉ thỉnh thoảng là có tạo huyết khối lớn bên trong lòng mạch

 Thông thường bản thân mảng xơ vữa và sự tiến triển nhanh chóng của chúngcũng không gây triệu chứng Tuy nhiên sự xuất huyết vào bên trong lòng mạch(vỡ mảng xơ vữa) tạo thành huyết khối và/hoặc có sự co mạch gây tắc nghẽndòng máu một cách đột ngột dẫn đến HCMVC [2].

1.1.6 Các thang điểm tiên lượng nguy cơ

Nghiên cứu cơ chế bệnh sinh cho thấy có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến dự hậu củađối tượng HCMVC do đó, trong nhiều thập niên qua các nhà khoa học cố gắng phối hợpcác yếu tố này trong các mô hình nhằm đưa ra các thang điểm tiên đoán nguy cơ có độtin cậy cao Các thang điểm này giúp các bác sỹ lâm sàng phân tầng nguy cơ và cóhướng điều trị thích hợp nhằm giảm các sự cố và tử vong ở bệnh nhân HCMVC

Các thang điểm nguy cơ thường dựa vào một số lớn các đối tượng như thangđiểm PURSUIT, nghiên cứu cùng tên tiến hành trên 9461 bệnh nhân hội chứng mạchvành cấp không có ST chênh lên ổn định Theo dõi 30 ngày hai nhóm sự cố là tử vong

và phối hợp tử vong với tái nhồi máu Kết quả cho thấy vai trò tiên đoán nhóm sự cốphối hợp kém hơn tiên đoán chỉ sự cố tử vong Tương tự thang điểm TIMI là kết quảcủa một nghiên cứu cùng tên, thang điểm này đưa ra mức nguy cơ trong 14 ngày chođối tượng ĐTNKOĐ và NMCTKSTC tuy nhiên cũng ứng dụng cho NMCTCSTC [42].Ngoài ra, có thang điểm nguy cơ được xây dựng trên dân số không chọn lọc như thangđiểm GRACE dựa trên dân số đăng ký sổ bộ đa quốc gia Đây là mô hình phân tích hồiquy đa biến dựa trên 11389 bệnh nhân HCMVC và theo dõi tử vong nội viện [81]

Tuy nhiên, những thang điểm nguy cơ được xây dựng và kiểm chứng dựa trêncác thử nghiệm lâm sàng hoặc nghiên cứu sổ bộ của Châu Âu và Hoa Kỳ Do vậy, nhiềuquốc gia đã tiến hành kiểm chứng các thang điểm nguy cơ nhằm áp dụng các thangđiểm nguy cơ trong thực hành lâm sàng đặc biệt là các nước thuộc khu vực châu Á do

có những đặc điểm nhân trắc học không hoàn toàn giống với người phương Tây TạiViệt Nam, hiện nay chưa có nhiều nghiên cứu về giá trị tiên lượng của các thang điểmtiên lượng trên đối tượng bệnh nhân HCMVC, đặc biệt trên nhóm bệnh nhân NMCTC.Nghiên cứu của Trần Như Hải và Trương Quang Bình [5] thực hiện đánh giá các thangđiểm nguy cơ GRACE, TIMI, PURSUIT trên bệnh nhân HCMVC tại bệnh viện Chợ

Rẫy, kết quả cho thấy các thang điểm nguy cơ đều có giá trị tiên lượng thấp Nhìnchung các chỉ số này chỉ áp dụng phù hợp cho một dân số nhất định và còn hạn chế.

Ngày nay người ta phát hiện thêm các chỉ dấu sinh học mới góp phần tăng khảnăng tiên đoán nguy cơ BĐMV bên cạnh các thông số truyền thống như tuổi, giới, béophì, hút thuốc, tăng huyết áp, các rối loạn lipid,… Trong các yếu tố mới được xác định

là có vai trò trong tiên lượng sự cố BĐMV bao gồm các dấu ấn sinh học như highsensitive C Reactive protein (hs-CRP), lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2), Myeloperoxidase (MPO), Soluble CD40 ligand (sCD40L) và Interleukin 6(IL6), hình 1.2

Chú thích: IL-6: Interleukin-6; MCP-1: Monocyte chemoattractant

protein-Alpha tumor necrosis factor ; CRP: C reactor protein; SAA: Serum amyloid A; sICAM:soluble intercellular adhesion molecule 1; sVCAM: soluble vascular adhesion molecule1; vWF: Von Willebrand factor; MPO: Myeloperoxidase; sPLA2: secretoryphospholipase A2; Lp-PLA2: Lipoprotein-associated phospholipase A2; VEGF:Vascular endothelial growth factor; PIGF: Placental growth factor; HGF: Hepatocyte

Hình 1.2: Các chỉ dấu mới trong viêm thành mạch

“Nguồn: Ehrin J Armstrong (2006), Circulation” [64].

growth factor; MMP: monitoring matrix metalloproteinase; PAPP-A: associated protein A; sCD40L: Soluble CD40 ligand; sP-selectin: Soluble P-selectin.

Pregnancy-1.1.7 Các thể lâm sàng của HCMVC [2]

1.1.7.1 Đau thắt ngực không ổn định

Bệnh cảnh lâm sàng chuyên biệt của đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKOĐ) làđau ngực xuất hiện đột ngột và/hoặc đau ngực diễn tiến xấu hơn thể hiện qua tần suấttăng, thời gian đau tăng, xảy ra lúc nghỉ hoặc ở mức gắng sức mà trước đây có thể dungnạp được Ở những bệnh nhân mới đau ngực lần đầu hoặc những bệnh nhân đã biếtBĐMV rồi thì bệnh cảnh trên gợi ý có sự suy giảm tưới máu cơ tim tái phát, thoáng quabởi sự hiện diện của cục huyết khối và co thắt mạch

1.1.7.2 Nhồi máu cơ tim cấp

Vài bệnh nhân NMCT cấp chỉ có một cơn đau ngực kéo dài và không ngắt quãngkhiến họ phải đến bệnh viện Có nhóm bệnh nhân khác có bệnh cảnh điển hình củaĐTNKOĐ và cơn đau sau cùng thì đau liên tục, kéo dài làm cho bệnh nhân phải đếnbệnh viện Có những bệnh nhân lại có những cơn đau ngực tách biệt và sau đó mới cócơn đau ngực sau cùng là NMCT

Trong suốt 6 giờ đầu của NMCT, động mạch vành liên quan đến vùng nhồi máu

tự tái tưới máu một cách tự nhiên, thoáng qua, không liên tục trong khoảng 70% bệnhnhân Tình trạng tái tưới máu tự nhiên dường như thường xảy ra hơn ở bệnh nhânNMCT cấp mà có đau thắt ngực trước đó Sự suy giảm chức năng cơ tim toàn thể phụthuộc vào độ lan rộng của hoại tử cơ tim

Rung thất tiên phát và độc lập với vùng nhồi máu nhưng lại bị ảnh hưởng mạnh

mẽ của tình trạng trương lực giao cảm cao

1.1.8 Nghiên cứu các chỉ dấu sinh học liên quan HCMVC ở Việt Nam

HCMVC là vấn đề thời sự và là vấn đề xã hội, nhiều nghiên cứu đã tập trung vàocác yếu tố nguy cơ nhằm xác định cũng như kế hoạch kiểm soát chúng một cách hữuhiệu, một số nghiên cứu gần đây như nghiên cứu của tác giả Trương Quang Bình (2001)

[1] về các rối loạn lipid ở 272 đối tượng BĐMV, tác giả nhận định kiểu rối loạn lipid ởngười Việt Nam khác các nước Âu Mỹ (Việt Nam nhiều nhất là tăng triglyceride trongkhi ở châu Âu, Mỹ gặp nhiều nhất là tăng cholesterol) Nghiên cứu của tác giả Nguyễn

Lê Mai (2004) [10], Nguyễn Hữu Khoa Nguyên (2005) [13] khảo sát yếu tốhomocystein ở bệnh nhân BĐMV, các tác giả nhận thấy nồng độ homocystein tăng rấtcao ở đối tượng BĐMV so với nhóm chứng Tác giả Dương Nguyễn Hồng Trang(2003) [16] định lượng hs-CRP (high sensitivity C reactive protein) ở đối tượng BĐMV

và gần đây tác giả Lương Thị Kim Liên (2008) [9] đã xác định vai trò tiên lượng của CRP đối với các biến cố BĐMV ở đối tượng có HCMVC Tác giả Lê Xuân Trường vàNguyễn Thanh Trầm [17] nghiên cứu nồng độ myeloperoxidase và hs-CRP ở đối tượngBĐMV (2015) Nhìn chung mỗi tác giả nghiên cứu chỉ một yếu tố chính bên cạnh cácyếu tố truyền thống như tuổi, giới, hút thuốc, bệnh đái tháo đường Chưa có một nghiêncứu nào nghiên cứu về Lp-PLA2 và phân tích kiểu hình LDL

hs-1.2 CÁC CHỈ DẤU MỚI GIÚP TIÊN LƯỢNG NGUY CƠ BĐMV

1.2.1 MPO (Myeloperoxidase) [18], [27]

Là enzym (mã: EC 1.11.1.7) có trong nhân tế bào bạch cầu đa nhân trung tính vàmonocyte, xúc tác phản ứng tạo acid hypochlorous (HOCl) MPO là một protein tạpchứa hem, có 2 protomer, tổng trọng lượng của MPO là 150 kD Gen mã hóa MPO cókích thước 11kb trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 17, vị trí 17q23.1, gồm 12 exon và

11 intron

1.2.1.1 Sinh bệnh học

Quá trình viêm và stress oxide hóa đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh họccủa BĐMV dẫn đến HCMVC Trong đó, sự tham gia của đại thực bào xâm nhập và cácbạch cầu đa nhân trung tính góp phần làm mất dần tính ổn định và gây vỡ mảng xơ vữa.Quá trình này có liên quan đến enzym MPO của bạch cầu, một enzym gây viêm hiệndiện với nồng độ cao trong mảng xơ vữa đã vỡ, MPO xúc tác sự chuyển chloride vàhydrogen peroxide thành hypochloride và được tiết ra trong quá trình viêm [167]

1.2.1.2 Định lượng myeloperoxidase

Hai kỹ thuật phân tích enzym MPO thông dụng trên thị trường hiện nay là đokhối lượng (mass) và đo hoạt tính (activity), qua nghiên cứu cho thấy hai kiểu đo này cótính tương đồng cao (r = 0.95) Thực tế cho thấy chưa có phương pháp nào (đo hoạt tínhhay khối lượng) trội hơn trong thực hành cận lâm sàng hiện nay

1.2.1.3 Ứng dụng lâm sàng

Phân tầng nguy cơ BĐMV ở người khỏe mạnh: Nồng độ MPO càng cao nguy

cơ BĐMV càng cao, độc lập với phần lớn các yếu tố nguy cơ truyền thống MPO cóliên quan đến hs-CRP, số lượng bạch cầu trong máu Nồng độ MPO ở nam cao hơn nữ,tăng nhẹ theo tuổi và tình trạng hút thuốc ở nam và sử dụng thuốc ngừa thai [27]

Tiên lượng các sự cố mạch vành ở bệnh nhân HCMVC [69], [195]: Nồng độ

MPO có liên quan đến tần suất tái phát và tử vong của HCMVC Nghiên cứu trên cũngcho thấy nồng độ MPO giúp phân tầng nguy cơ ở đối tượng có TnT thấp (< 0,01 g/L),

ở đối tượng có nồng độ MPO > 350 g/L có tỷ lệ tử vong và nhồi máu tái phát là 15,9%sau 6 tháng theo dõi so với chỉ 2% của đối tượng có MPO < 350 g/L

Mục tiêu điều trị: Mối liên quan giữa MPO và các giai đoạn của BĐMV đãđược xác định, điều này giúp xây dựng chiến lược điều trị làm giảm hoạt tính xúc táccủa MPO trong kế hoạch phòng ngừa tiên phát và thứ phát BĐMV Nghiên cứu chothấy atorvastatine làm giảm MPO huyết thanh và CRP trong bệnh nhân HCMVC [195]

1.2.2 sCD40L (Soluble CD 40 Ligand)

sCD40L được tạo ra khi CD40 ligand trên màng tế bào trải qua quá trình phâncắt để lại các đoạn 112 acid amin đầu tính từ đầu N tận sCD40L là thành viên thứ 5trong đại gia đình TNF ligand thuộc nhóm cytokine, bản chất là protein có 149 acidamin được mã hóa bởi gen CD40LG tại vị trí Xq26 trên nhiễm sắc thể giới tính X.sCD40L có cấu trúc 3 domain đồng nhất có liên quan đến sự chuyển lớp của cácglobulin miễn dịch

1.2.2.1 Sinh bệnh học

Người ta xác định được ba chức năng của sCD40L phóng thích từ tiểu cầutham gia vào quá trình hình thành mảng xơ vữa bao gồm: Phản ứng viêm, huyết khối

và hẹp lòng mạch [23]

1.2.2.2 Kỹ thuật định lượng

Chưa thấy xét nghiệm định lượng yếu tố này trên các hệ thống máy xét nghiệm

tự động, xét nghiệm phổ biến hiện nay là ứng dụng kỹ thuật ELISA

1.2.3 Hs-CRP (High sensitive C- reactive protein)

CRP được phát hiện đầu tiên bởi Tillet và Frances vào năm 1930, là chỉ dấu củagiai đoạn cấp trong quá trình viêm nhiễm được gan sản xuất dưới sự khích hoạt của cáccytokine Bản chất là protein thuộc họ pentraxin, dạng cầu có 5 bán đơn vị xếp đối xứngxung quanh lổ trung tâm Gen tổng hợp CRP nằm trên nhiễm sắc thể thứ 1 (1q21-q23).1.2.3.1 Chức năng sinh học

CRP người có ái lực mạnh nhất với gốc phosphocholine CRP sẽ tủa hoặc gâyngưng kết các cấu trúc như tế bào, hạt, phân tử mang các phối tử này

1.2.3.2 Kỹ thuật phân tích

Là kỹ thuật có độ nhạy cao được phát triển gần đây (khoảng những năm 90)nhằm xác định nồng độ CRP ở mức thấp (của ngưỡng bình thường) Theo hiệp hội timmạch và trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh của Mỹ (AHA/CDC) thì độ nhạy cao

là có khả năng đo được CRP ở mức thấp chính xác đủ để phân tầng ở người khỏe mạnhtheo tam phân vị, tứ phân vị và ngũ phân vị Trên thực tế điều này nghĩa là xét nghiệm

phải đo được nồng độ  0,3 mg/L và độ lệch (assay imprecision) < 10% ở nồng độ CRP

từ < 0,5 đến 1 mg/L [6], [157]

Các phương pháp định lượng hs-CRP [186]: Phổ biến hiện nay có hai phươngpháp trên các hệ thống tự động là miễn dịch đo độ đục (immunoturbidimetry assay) vàmiễn dịch hóa phát quang (chemiluminescent assay)

1.2.3.3 Ứng dụng lâm sàng

Nhóm đối tượng người khỏe mạnh, nghiên cứu cho thấy nhóm người có nồng

độ hs-CRP cao có nguy cơ bị các sự cố mạch vành cao gấp 2-3 lần so với nhóm có nồng

độ hs-CRP thấp Hiệp hội tim mạch (The American Heart Association-AHA) và trungtâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh của Mỹ (US Centers for Disease Control andPrevention-CDC) phân nhóm nguy cơ BĐMV ở người bình thường theo nồng độ hs-CRP [157] Đối tượng có nồng độ hs-CRP < 1 mg/L thuộc nhóm có nguy cơ thấp, hs-CRP 1 – 3 mg/L là nhóm nguy cơ vừa và hs-CRP > 3 mg/L thuộc nhóm nguy cơ cao

Hs-CRP được dùng để tái phân nhóm nguy cơ trong thang điểm nguy cơFramingham So với các yếu tố nguy cơ truyền thống, hs-CRP là yếu tố tiên lượngmạnh nhất, kết hợp với các yếu tố tiên lượng khác như nồng độ cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceride và glucose làm tăng khả năng tiên lượng bệnh [157], [165]

Mục tiêu điều trị: Statin được cho là làm giảm nồng độ hs-CRP máu và việcgiảm này phần lớn không liên quan nhiều đến giảm LDL-cholesterol Vì vậy hướng dẫnmới được đưa ra năm 2009 xem nồng độ hs-CRP < 2 mg/L là mục tiêu điều trị thứ hai(secondary target) của statin [154], [165]

1.2.4 IL6 (Interleukin-6)

1.2.4.1 Cấu tạo và vai trò

IL6 được biết với tên interferon-beta 2, dạng trưởng thành có 183 acid amin IL6được tổng hợp như là một protein tiền chất có 212 acid amin Các glycosyl hóa vàphosphoryl hóa cho các dạng khác nhau của IL6 có trọng lượng phân tử từ 21,5 – 28kDa Ở người gen mã hóa có tên IL6 thuộc nhiễm sắc thể thứ 7

IL6 ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch đặc hiệu kháng nguyên và các phản ứngviêm Nó chủ yếu sinh ra bởi monocyte được kích thích, fibroblast và tế bào nội mô,nhưng cũng bởi nhiều loại tế bào khác Hiện diện ở khắp nơi, thiết yếu cho hoạt hóa tếbào nội mô và bạch cầu IL6 cũng thúc đẩy sự sản xuất các chất phản ứng của gan trong

đó có CRP Trong mô bệnh lý, IL6 tập trung ở vùng vai của mảng xơ vữa và làm tăngtính bất ổn của cấu trúc xơ bởi làm bộc lộ các phân tử matrix metalloproteinases, MCP-

1, và tumor necrosis factor (TNF)- [64], hình 1.3

1.2.4.2 Xét nghiệm định lượng interleukin 6

Có hai kỹ thuật trên thị trường là kỹ thuật miễn dịch hóa phát quang dạngsandwich trong mẫu huyết thanh hoặc huyết tương người Kỹ thuật ELISA (EnzymeLinked-Immuno-Sorbent Assay) của hãng Invitrogen, R&D systems, Biocompare

máu cơ tim hoặc đau thắt ngực tái phát [36] Nghiên cứu FRISC-II (Fragmin and/orearly revascularization during Instability in coronary artery disease), tăng IL-6 (> 5ng/L) có liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong 6 và 12 tháng, là yếu tố cộng thêm và độc lậpvới nồng độ troponin T [118] Nồng độ IL-6 tăng cũng xác lập một dưới nhóm có tỷ lệ

tử vong cao giúp có chiến lược điều trị sớm Kết quả cho thấy ở những đối tượng cónồng độ IL-6 tăng có nhiều nguy cơ nghiêm trọng hơn và có lợi từ chiến lược phòngngừa tích cực hơn Tuy nhiên ngày nay, với dao động sinh học lớn và thiếu nhữngnghiên cứu lớn có tính xác định làm giới hạn ứng dụng của IL6 như là chỉ dấu sinh họctrong HCMVC [156]

1.2.5 Apolipoprotein (Apo)

Apolipoprotein là thành phần protein nằm ở lớp ngoài của hạt lipoprotein có vaitrò giúp vận chuyển các lipid trong máu và bạch mạch, các protein này cũng liên quanđến điều hòa chuyển hóa của các lipoprotein với vai trò là phối tử (ligand) hoặc đồngyếu tố của các enzym (cofactor) Các apo được tổng hợp tại gan và ruột bị ảnh hưởngbởi chế độ ăn, các hormon, rượu và một số loại thuốc Cho đến thời điểm hiện nayngười ta biết được 6 nhóm apolipoprotein là apo A, apo B, apo C, apo D, apo E và apo

H Trong đó, hai loại được biết đến nhiều nhất và có ý nghĩa lâm sàng là nhóm apo A vàapo B Apo A có bốn dưới nhóm là apo A-I, apo A-II, apo A-IV và apo A-V; apo B cóhai dưới nhóm là apo B48 và apo B100 Các apo này có cấu trúc và vai trò khác nhau,

ví dụ Apo A-I vừa tham gia cấu tạo hạt lipoprotein có tỷ trọng cao (HDL) vừa có hoạttính sinh học là coenzym cho enzym: lecithin-cholesterol acyltransferase và là phối tửcủa thụ thể bề mặt ở mô, trong khi đó vai trò chính của apo B 100 là phối tử của thụ thể

bề mặt ở mô liên quan đến điều hòa chuyển hóa cholesterol (qua việc thu nhậnlipoprotein có tỷ trọng thấp: LDL ở mô) Apo A-I là apo chính và chỉ có ở lipoprotein

có tỷ trọng cao HDL (good lipoprotein) trong khi apo B chỉ hiện diện ở các lipoproteinloại non-HDL (bad lipoprotrotein), do đó về mặt bệnh sinh người ta quan tâm đến hailoại apolipoprotein này [11], hình 1.4

1.2.5.1 Apo A-I (Apolipoprotein A-I)

Là apolipoprotein chiếm 70% trong thành phần protein của lipoprotein có trọnglượng phân tử cao (HDL) Cấu tạo bởi chuỗi đơn polypeptid với 223 acid amin, với acidglutamic ở đầu C tận và acid aspartic ở đầu N tận, không có các cầu nối disulfide Trọnglượng phân tử 28 kDa (Brewer và cộng sự, 1978) Vai trò sinh học chính là hoạt hóaenzym lecithin–cholesterol acyltransferase (LCAT) giúp este hóa cholesterol trong máu,với vai trò là đồng yếu tố cho enzym này nó giúp hồi lưu cholesterol từ mô ngoại biên

về gan Trên lâm sàng người ta thấy nồng độ apo A-I có tương quan ngược với tần suấtmắc BĐMV

Gen mã hóa apo A-I có tên là APO AI, thuộc nhiễm sắc thể thứ 11 có vị trí11q23-q24 Khiếm khuyết gen này có liên quan thiếu hụt HDL trong máu và gây nênbệnh Tangier và cũng liên quan đến bệnh thoái hóa dạng bột không ảnh hưởng thầnkinh hệ thống (systemic non-neuropathic amyloidosis)

1.2.5.2 Apo B (Apolipoprotein B)

Trong máu người apo B có hai đồng dạng (isoform) là apo B48 (Chen et al,1987) and Apo B100 (Yang et al, 1986) Cấu trúc apo B100 là ptotein đơn phân rất lớn

có đến 4536 acid amin với trọng lượng phân tử 515 kDa Apo B100 được tổng hợp ở

Hình 1.4 Apo B và apo AI ở các loại lipoprotein và Apo

“Nguồn: Göran Walldius (2012), The International Standard” [82].

gan và hiện diện trên các hạt VLDL, hạt IDL và LDL chỉ có duy nhất một phân tử ApoB100 (do mất đi các apo như A, E và C) Vai trò sinh học, Apo B100 là phối tử chínhcủa thụ thể LDL Apo B48 chỉ xấp xỉ phân nữa chứa N tận của apo B100, được tổnghợp bởi ruột non và đóng vai trò chính trong việc hấp thu lipid qua ruột và hình thànhchylomicron Thấy ở hạt chylomicron và các tàn dư của nó.

Gen mã hóa apo B có tên là APO B chịu trách nhiệm lưu trữ thông tin di truyềncủa cả hai dạng apo B48 và apo B100 Gen này thuộc nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số

2 có vị trí 2p24 – p23, từ vị trí đôi base 21,224,300 đến 21,266,944 Theo trangGenetics Home Reference (2012), người ta đã nhận biết được hơn 90 đột biến liên quanđến gen này Nồng độ apo B huyết tương có tương quan thuận với tần suất mắc BĐMV

1.2.5.3 Xét nghiệm định lượng apo A-I và apo B

Có hai phương pháp được dùng phổ biến trong phân tích apo là enzyme linkedimmunosorbent assay (ELISA) và Turbidimetric immunoassay (TIA) Ngoài ra phươngpháp liquid chromatography- mass spectrometry (LC-MS) cũng được dùng Phươngpháp ELISA, TIA được áp dụng trong các phòng xét nghiệm thông thường, định lượngriêng apo A-I và apo B, tuy nhiên thực tế lâm sàng hai xét nghiệm apo A-I và apo Bluôn được chỉ định đồng thời Kỹ thuật LC-MS [180] đòi hỏi trang thiết bị hiện đại, kỹthuật phức tạp, nhưng kết quả có độ tin cậy cao và định lượng được đồng thời apo A-I

và apo B trong cùng 1 lần chạy, thường được dùng trong nghiên cứu

1.2.5.4 Ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm apolipoprotein

Nồng độ apo A-I và apo B thay đổi theo tuổi, giới và chủng tộc.Benoit Lamarche và các cộng sự (1996) [32] nghiên cứu nồng độ apo A-I và apo B trên

2155 người tuổi từ 45 đến 76, theo dõi 5 năm các sự cố bệnh tim thiếu máu cho thấytăng 1 độ lệch chuẩn nồng độ apo B làm tăng suất độ BĐMV lên 44% Trong khi tăngnồng độ apo A-I sẽ làm giảm suất độ bệnh tim thiếu máu với RR = 0,85 (khoảng tin cậy95%: 0,7 – 1,03) tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê

Chang Hee Jung và các cộng sự (2013) [46] nghiên cứu cắt ngang tỷ số apoB/apo A-I trên 1401 đối tượng, trong đó có 114 bệnh nhân hẹp mạch vành có ý nghĩa(>50%) Kết quả cho thấy, sau khi loại các yếu tố nhiễu, tăng 0,1 giá trị của tỷ số apoB/apo A-I sẽ làm tăng OR 1,23 đối với hẹp mạch vành và 1,18 đối với mảng xơ vữa

không can xi hóa (có ý nghĩa thống kê) Điểm cắt tối ưu của tỷ số này là 0,58 với độnhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 70,2 và 48,2% Kết luận tỷ số apo B/apo A-I là chỉ dấutốt cho bệnh xơ vữa mạch vành.

Tác giả Magdalena Krintus và các cộng sự (2010) [123] nghiên cứu so sánh tỷ

số apo B/apo A-I với các thông số lipid truyền thống Kết quả cho thấy tỷ số apoB/apoA-I tốt hơn các thông số lipid khác kể cả cholesterol/HDL-C trong phân biệt bệnh nhân

có và không có HCMVC

Về mặt điều trị phòng ngừa, tác giả Nacima Demil (2010) [95] và các đồngnghiệp so sánh hiệu quả của rosuvastatin với atorvastatin trong việc làm giảm apo B/apoA-I ở bệnh nhân HCMVC (n = 1115) Kết quả cho thấy phần trăm thay đổi tỷ số apoB/apo A-I lần lượt là 44,4% và 42,9% sau 1 tháng và cả hai đều giảm 44,4% sau 3 thángđiều trị

1.2.6 Lipoprotein(a) (Lp(a))

Được phát hiện đầu tiên năm 1963bởi Kare Berg Thành phần protein của

Lp(a) được gọi là apolipoprotein(a) hay

viết tắt là apoLp(a) ApoLp(a) có hai phân

tử là apo(a) và apo B100 liên kết nhau bởi

một hay nhiều cầu nối disulfide Trong đó

6 ở vị trí 6q26-27 Các protein của apo(a) có kích thước rất thay đổi là do số lần lặp gọi

là kringle IV của gen LPA, apo(a) thay đổi từ 10 đến trên 50 lần lặp kringle IV, mỗikringle IV có 114 acid amin Các kích thuớc khác nhau apo(a) này gọi là các đồng dạng

Hình 1.5: Lipoprotein (a)

“Nguồn: Thomas Dayspring (2013),

Foundation for Health Improvement and Technology” [197].

apo(a) Kích thước của các đồng dạng apo(a) có tương quan nghịch với nồng độ Lp(a)trong máu, giả thuyết mối tương quan nghịch này là tốc độ tổng hợp protein của apo(a).Apo(a) được tổng hợp ở gan và gắn với thành phần apo B của hạt giống LDL, quátrình gắn dường như xảy ra tại bề mặt của tế bào gan Thời gian bán hủy của Lp(a) trongtuần hoàn khoảng 3-4 ngày.

Thành phần giống LDL của Lp(a) cũng tương tự lipoprotein với cấu trúc lõi gồmcholesterol ester hóa và triglyceride, lớp vỏ là lớp đơn phospholipid và cholesterol tự

do Ngoài cùng là phân tử apo B100

1.2.6.1 Chức năng sinh lý

Chưa được rõ, chỉ có vai trò trong đông máu là được biết nhiều còn các chứcnăng khác vẫn còn đang nghiên cứu, ví dụ Lp(a) có vai trò thu hút các tế bào viêmnhưng không mang tính sống còn vì ở các cá nhân không có hoặc có nhưng với nồng độLp(a) thấp vẫn sống khỏe mạnh chí ít là trong điều kiện bình thường

1.2.6.2 Sinh bệnh học

Cấu trúc Lp(a) rất giốngplasminogen và tPA (tissue

plasminogen activator), nó cạnh

tranh với plasminogen tại nơi gắn

làm giảm quá trình tiêu sợi huyết

Lp(a) còn gây kích thích tiết yếu tố

PAI-1 (Plasminogen activator

inhibitor-1) gây huyết khối Lp(a)

cũng mang cholesterol nên cũng

góp phần gây xơ vữa Ngoài ra,

Lp(a) còn mang các phospholipid

bị oxide hóa có tác dụng gây viêm trong quá trình xơ vữa và gây tăng sinh cơ trơn thànhmạch máu, hình 1.6

Hình 1.6 Các kiểu phân tích Apo(a)

Nguồn: Thomas Dayspring (2013), Foundation

for Health Improvement and Technology” [197].

1.2.6.3 Phân tích Lp(a)

Có 3 kiểu phân tích Lp(a) là định lượng apo(a), số lượng hạt Lp(a) và đo nồng

độ cholesterol trong hạt Lp(a) Trong ba kiểu phân tích trên, kiểu định lượng Lp(a) làphổ biến nhất, cho đến nay có hai kỹ thuật được ứng dụng trong các phòng xét nghiệm

là ELISA và TIA trên các hệ thống bán tự động hay tự động hoàn toàn, hình 1.6

1.2.6.4 Ứng dụng lâm sàng

Nồng độ Lp(a) cao trong máu làm tăng nguy cơ BĐMV, bệnh mạch máu não,

xơ vữa động mạch, huyết khối và đột quỵ Mối liên quan giữa Lp(a) với đột quỵ khôngmạnh bằng với BĐMV Nồng độ Lp(a) ít bị ảnh hưởng bởi chế độ ăn, tập thể dục, vàcác yếu tố môi trường khác nhưng lại bị ảnh hưởng bởi tình trạng bệnh lý như suy thận[48],[144]

Tác giả Pamela J Schreiner và các CS [153] nghiên cứu nồng độ Lp(a) trên đốitượng xơ vữa ở mức tiền lâm sàng (preclinical atherosclerosis) thuộc nghiên cứu ARIC.Tác giả thấy rằng tăng một độ lệch chuẩn trong nồng độ Lp(a) có liên quan đến OR

=1,49 về suất độ dày thành động mạch cảnh ngoài sọ, khác biệt vẫn còn ý nghĩa sau khihiệu chỉnh với tất cả các thông số nguy cơ tim mạch khác kể cả lipid Tác giả JohnDanesh và Rory Collins (2000) [99] đã thực hiện một phân tích gộp trên 27 nghiên cứuđạt chuẩn thấy rằng đối tượng có nồng độ Lp(a) nền ở tam phân vị cao có tỷ số nguy cơ

RR = 1,6 (khoảng tin cậy 95%: 1,4 to 1,8; p < 0.00001) tử vong do BĐMV và nhồi máu

cơ tim trong mười năm theo dõi, so với đối tượng ở tam phân vị thấp Kết quả tương tự

cũng thấy ở 18 nghiên cứu cộng đồng với RR = 1,7 (khoảng tin cậy 95%: 1,4 to 1,9; p <

2012, tác giả Takagi H và các CS [194] cho thấy dùng atorvastatin có lợi trong điều trịgiúp cải thiện Lp(a) Niacin (nicotinic acid) và aspirin là hai thuốc có sẵn trên thị

trường, ít tốn kém và khá an toàn thường được dùng để hạ nồng độ Lp(a) máu cao trênlâm sàng Đồng thuận của Hiệp Hội Xơ Vữa Mạch Châu Âu năm 2010 chọn Lp(a) làmục tiêu thứ hai bên cạnh LDL-C trong điều trị dự phòng, nồng độ Lp(a) mục tiêu lànhỏ hơn bách phân vị thứ 80 (< 50 mg/dL).

1.3 LIPOPROTEIN-ASSOCIATED PHOSPHOLIPASE A 2

1.3.1 Cấu tạo [112], [202]

Mã: EC 3.1.1.47, phân lập đầu tiên

năm 1995, là protein có 441 acid amin

trọng lượng phân tử 45 kDa thuộc họ

Phospholipase A2 Khác biệt với các

enzym khác thuộc họ phospholipase A2 là

đặc tính không phụ thuộc calci, hình 1.7

Trong tuần hoàn, khoảng 80% PLA2 gắn với lipoprotein tỷ trọng thấp,

Lp-chỉ 20% còn lại gắn với lipoprotein tỷ

trọng cao

Nguồn gốc: ở người Lp-PLA2 được

mã hóa bởi gen PLA2G7, thuộc nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6 từ vị trí 21.2 đến 12(6p21.2-p12) Lp-PLA2 được tổng hợp bởi tế bào viêm như đại thực bào, lympho T vàcác tế bào mast

Vai trò sinh lý [24]: Xúc tác thủy phân nhóm acetyl tại vị trí sn-2 của yếu tố hoạt

hóa tiểu cầu (platelet-activating factor : PAF) thành hai sản phẩm không có hoạt tínhsinh học là Lyso-PAF và acetate PAF là yếu tố thúc đẩy quá trình ngưng kết tiểu cầu,phản ứng viêm và phản ứng phản vệ Do đó Lp-PLA2 được xem là có tác dụng giảmviêm chung có liên quan đến các bệnh như hen, dị ứng và sốc phản vệ Sự thiếu enzymnày dẫn đến cơ thể nhạy cảm với các bệnh như chàm, viêm mũi dị ứng, hen dịứng,…Tuy nhiên Lp-PLA2 chỉ xúc tác thủy phân các phospholipid có nhóm acyl béochuỗi ngắn và trung bình ở vị trí sn-2, điều này đảm bảo cho các phospholipid cấu trúcbình thường (ví dụ: phospholipid của màng tế bào) không bị ảnh hưởng, như trong điều

Hình 1.7 Phân tử Lp-PLA2

“Nguồn: Uttamkumar Samanta (2008), The Jornal of Biological Chemistry” [202]

kiện stress oxide hóa thì các phospholipid, chủ yếu thuộc cấu trúc màng tế bào vàlipoprotein, lại mang nhóm acyl chuỗi ngắn và trung bình ở vị trí sn-2 giống PAF và trởthành mục tiêu xúc tác thủy phân của Lp-PLA2.

Vai trò bệnh sinh [112], [122], [159]: Lp-PLA2 thủy phân liên kết ester sn2 trongphân tử phospholipid oxide hóa của LDL để sinh ra acid béo oxide hóa và lyso-phosphatidylcholine Cả hai sản phẩm của quá trình thủy phân này là các chất gây viêmmạch và lysophosphatidylcholine còn tác dụng gây rối loạn nội mô thành mạch Do đóLp-PLA2 có vai trò trực tiếp gây viêm mạch và rối loạn nội mô thành mạch

Hình 1.8 Vai trò của Lp-PLA2 trong hình thành xơ vữa động mạch

“Nguồn: Caslake MJ (2003), Atherosclerosis” [45].

Chú thích: oxLDL: oxidized low density lipoprotein; lysoPC: lysophosphatidylcholine;oxNEFA: oxidized non-esterified fatty acid

1.3.2 Xét nghiệm Lp-PLA 2

Tương tự các enzym khác, Lp-PLA2 có hai kiểu xét nghiệm là đo khối lượng(mass) và đo hoạt tính (activity) Hai kiểu đo này có tính tương quan ở mức độ trungbình (kết quả nghiên cứu: r = 0,57 với n=5383) Trong kiểu đo khối lượng Lp-PLA2phổ biến là kỹ thuật hấp phụ miễn dịch gắn kết enzym (ELISA: Enzyme-linked

immunosorbent assay) và miễn dịch độ đục (TIA:Turbidimetric immunoassay), mốitương quan giữa hai kỹ thuật này rất tốt khoảng r = 0,93 (theo hãng diaDexus) Thôngthường người ta chọn một trong các kỹ thuật trên, nhưng cũng có trường hợp thực hiệnđồng thời cả hai vừa đo khối lượng vừa đo hoạt tính enzym Lp-PLA2 Cho đến thờiđiểm hiện tại, chỉ có diaDexus là hãng duy nhất có các xét nghiệm Lp-LPA2 được FDA(Food and Drug Association) công nhận Do đó hầu như tất cả các nghiên cứu hiện nayđều dùng xét nghiệm của hãng này Trong ba kỹ thuật của hãng này thì kỹ thuật TIAmới được triển khai gần đây nhằm đưa xét nghiệm này chạy trên các hệ thống tự độngsong song với kỹ thuật đo hoạt tính enzym Lp-PLA2, tuy nhiên vấn đề bộc lộ khángnguyên đã làm trì hoãn thời điểm xét nghiệm sau khi lấy mẫu (phải trữ mẫu 2 ngày ở 2-

8oC) và kết quả không ổn định (% CV cao) đã làm giới hạn ứng dụng của kỹ thuật này

Vì vậy, chúng tôi đã chọn đo hoạt tính enzym trên hệ thống ADVIA 1800 của Siemenscho nghiên cứu của mình sau khi được sự tư vấn trực tiếp từ chuyên viên của hãng (DrJansen)

1.3.3 Ứng dụng

1.3.3.1 Phòng ngừa nguyên phát: Là yếu tố nguy cơ độc lập của BĐMV, kết hợp vớihs-CRP làm tăng giá trị tiên lượng nguy cơ và giúp tái phân tầng nguy cơ BĐMV.Lp-PLA2 là dấu ấn sinh học chuyên biệt cho viêm thành mạch, không tăng trongviêm hệ thống, hiện diện rất nhiều trong các mảng xơ vữa đặc biệt là các xơ vữa dọa vỡ,nhiều tác giả nhận thấy đây là yếu tố tiên lượng độc lập với các yếu tố nguy cơ truyềnthống và hs-CRP, giúp phân tầng nguy cơ BĐMV Các hướng dẫn gần đây của ATP III(Adult treatment panel III) năm 2001, cập nhật 2004 và AHA/CDC (Hiệp hội tim mạchHoa Kỳ và Trung tâm kiểm soát bệnh tật) năm 2003 trong việc đánh giá và điều trị nguy

cơ BĐMV đều đồng thuận sử dụng chỉ dấu viêm mạch vành như là yếu tố tiên đoánthêm vào các yếu tố nguy cơ truyền thống, giúp các bệnh nhân được phân nhóm nguy

cơ BĐMV chính xác hơn nhằm tránh trường hợp xếp bệnh nhân vào nhóm nguy cơ thấphơn thực tế, điều này có liên quan đến mục tiêu điều trị Các đồng thuận đề nghị xétnghiệm Lp-PLA2 ở đối tượng có nguy cơ tim mạch trung bình và cao theo ATP III, 2nhóm đối tượng này chiếm phần lớn dân số (lần lượt là 1/3 và 1/4 dân số chung) [133]

Sơ đồ 1.1 Định lượng Lp-PLA2 giúp tái phân tầng nguy cơ ở đối tượng có nguy cơtrung bình và cao theo ATP III Ngưỡng Lp-PLA2 được áp dụng là trung vị của dân số.

“Nguồn: Giuseppe Maiolino (2012), Plos One” [79]

1.3.3.2 Phòng ngừa thứ phát: Là yếu tố nguy cơ độc lập cho tiên lượng sự cố BĐMVtái phát ở người đã mắc BĐMV

Enzym Lp-PLA2 là chỉ dấu của quá trình viêm thành mạch nên liên quan đến quátrình xơ vữa cũng như các sự cố tim mạch ở đối tượng đã có BĐMV Phần lớn cácnghiên cứu đều xác định vai trò của nồng độ và hoạt tính của enzym Lp-PLA2 trongviệc tiên đoán nguy cơ thứ phát xảy ra các sự cố mạch vành chính bao gồm đau thắtngực không ổn định, nhồi máu cơ tim, can thiệp mạch vành, tử vong do tim và đột quỵ.Trong nghiên cứu PEACE [173], 3766 bệnh nhân BĐMV ổn định theo dõi trung bình4,8 năm ghi nhận các sự cố tim mạch chính Sau khi điều chỉnh các yếu tố nguy cơkhác, bệnh nhân có Lp-PLA2 ở tứ phân vị cao nhất có nguy cơ bị các sự cố mạch vànhcao hơn nhóm ở tứ phân vị thấp nhất 1,4 lần (khoảng tin cậy 95% là 1,17-1,7).Emmanouil S B [67] và các cộng sự nghiên cứu nồng độ Lp-PLA2 504 bệnh nhânHCMVC theo dõi trong 4 năm nhận thấy tăng nồng độ Lp-PLA2 trong huyết tương làmtăng nguy cơ các sự cố mạch vành ở đối tượng này trong suốt quá trình theo dõi

2

Nguy cơ thấp (0-1 nguy cơ)

Nguy cơ trung bình (≥ 2 nguy cơ)

Nguy cơcao

Nguy cơrất cao

LDL-C < 160 LDL-C < 130 LDL-C < 100 LDL-C < 70

Bình thường thường Bình

(hazard ratio mỗi độ lệch chuẩn là 1,28%, với khoảng tin cậy 95%: 1.06 – 1.54,p=0.009), điều này vẫn có ý nghĩa sau khi đã điều chỉnh với các yếu tố nguy cơ truyềnthống khác và hs-CRP.

1.3.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng Lp-PLA2

Hoạt tính Lp-PLA2 ở nữ thấp hơn nam, không liên quan với tình trạng hút thuốc lá,chỉ số khối cơ thể và tình trạng béo bụng, tuy nhiên các vấn đề này chưa thống nhất ởcác nghiên cứu khác nhau [18], [41], [68], [101]

Hoạt tính Lp-PLA2 có liên quan đến chủng tộc [68], [105], người ta cho rằng cácbiến thể ở gen tổng hợp Lp-PLA2 có liên quan đến nồng độ và hoạt tính Lp-PLA2 Babiến thể được ghi nhận là Ala379Val (rs1051931), Arg92His (rs1805017) và Ile198Thr(rs 1805017), các biến thể này liên quan đến chủng tộc như người da trắng có xuất độcao của biến thể Ala379Val, người gốc Tây Ban Nha dễ có kiểu Arg92His trong khingười gốc phi dễ gặp kiểu Ile198Thr hơn so với người da trắng Kiểu biến thể Arg92Hiscủa ổ gen PLA2G7 gây giảm hoạt tính và tăng nồng độ Lp-PLA2 máu, trong khi haikiểu gen còn lại ít ảnh hưởng Nghiên cứu của Keane K Lee và các cộng sự [105] nhậnthấy người da trắng có nồng độ và hoạt độ Lp-PLA2 cao nhất kế đến là chủng người gốcTây Ban Nha và thấp nhất là người Châu Á và người Mỹ gốc Phi

Tác dụng của thuốc điều trị: Tăng Lp-PLA2 là một trong các yếu tố nguy cơBĐMV có thể tác động được Hiện nay ngoài các thuốc hạ lipid máu trên thị trường cótác dụng giảm Lp-PLA2, các chất ức chế (inhibitors) cũng đã được công bố và đang tiếnhành thử nghiệm, tuy nhiên chưa có chất nào được FDA cho phép sử dụng trên thịtrường Hãng dược phẩm GlaxoSmithKline (GSK) đang phát triển những phân tử ứcchế nhỏ để điều trị bệnh xơ vữa động mạch, một trong các chất ức chế Lp-PLA2 làdarapladib đang được nghiên cứu (nghiên cứu đang ở pha 3, thử nghiệm dùng rộng rãitrên lâm sàng) Mohler [137] và các cộng sự nhận thấy darapladib có tác dụng làmgiảm Lp-PLA2 43% đến 66% so với giả dược, tác dụng này phụ thuộc liều và đồng thờicũng làm giảm IL6 và hs-CRP lần lượt là 12,3 và 13% Serruys [182] và các cộng sựnghiên cứu tác dụng của darapladib trên sang thương xơ vữa sau 12 tháng dùng thuốc,kết luận darapladib làm giảm kích thước lõi hoại tử của mảng xơ vữa và làm giảm 59%nồng độ Lp-PLA2 sau 12 tháng, trong khi đó lại không thấy khác biệt ở hs-CRP