Bài giảng Thuốc tiêm

Trang 2 Thuốc tiêm Trang 3 Mục tiêu học tập1- Trình bàyđược khái niệm, phân loại, ưunhược điểm của dạng TT2- Trình bàyđược các t.phần của TT vai trò,ng.tắc chọn, ả.hưởng đến độ ổn định

CÁC DẠNG THUỐC VÔ KHUẨN

Thuốc tiêm

Bộ môn Bào chế & Công nghệ Dược phẩm

Nội dung giảng dạy

tra

⚫ Tài liệu học tập:

2006, tập 1

- Aulton, 1988, Pharmaceutics: The science of dosage form design,

pages 359- 380.

Tiêm vào cơ thể (đường tiêm khác

nhau)

Bột

Yêu cầu của từng đưưêng tiêm thuốc

liên quan đến thiết kế công thức thuốc tiêm

ƯU điểm của thuốc tiêm T.dụng nhanh (TM), t.dụng tức thời (CQ đích)

Thích hợp với DC bị phân hủy, không hấp thu hoặc kích ứng khi dùng theo đường uống

Thích hợp khi BN không uống được (ngất,

phẫu thuật đường TH), BN không h.tác với BS B.Sung nhanh nước, điện giải, d.dưỡng …

NCứu DĐH các dạng thuốc mới

Nhược điểm của thuốc tiêm Không đạt TCCL rất nguy hiểm

Quá liều, sai đường tiêm tai biến nặng

tử vong

BN không thể tự tiêm

Người tiêm phải có chuyên môn nhất định.

Chỉ bào chế được thuốc tiêm đạt TCCL khi

có đủ các đ.kiện về THSX thuốc vô khuẩn.

Th ành phần của thuốc

tiêm,

Đạt tiêu chuẩn, Thích hợp với từng loại thuốc tiêm

DƯỢC CHẤT

TÁ DƯỢC (DM& TP khác)

- Tinh khiết cao

- Không tạp cơ học

- Đạt g.hạn h.lưượng

NH

H N

O

H3C

& a.toàn)

2.1 Dung môi

Nước cất

pha tiêm

DM đồng tan với nước

DM không đồng tan với nước

Mono alcol Poly alcol Hỗn hợp DM

Vô khuẩn,

không CGS

Dầu thực vật Este của acid béo Triglycerit mạch TB

Yêu cầu

Tiêu chuẩn c.lưượng của các loại DM : Tự đọc

Ảnh hưởng của DM đến độ ổn định, độ an toàn

và SKD của thuốc tiêm?

DM Tác

động

Nước cất

Dung môi đồng tan với nước

- DC dễ bị TP

O 2 và CO 2 htan làm giảm ổn định DC

- Dễ nhiễm VSV

- Tăng ĐT của

DC ít tan, ổn định độ tan Hạn chế TP

- Có k.năng bảo quản

- HT DC tan trong dầu

- Không TP DC

- Dầu dễ bị oxh

- Ít tai biến Thích hợp với các đưêng

tiêm

- DD có pH khác xa 7,4 gây đau khi tiêm

- An toàn khi tiêm bắp, tiêm dưưới da

- Gây đau chỗ tiêm, độc với Tbào

- PEG bị phân huỷ ở t o cao, gây độc

Rất đau

- Chỉ tiêm bắp, dưới da

- Dạng Dd, Hd gây tai biến nếu tiêm TM

- Chỉ tiêm TM NTưương D/N

- Nếu pH ≠7,4

DC có thể ktủa

GP chậm và kéo dài quá trình HT do độ nhớt cao,

DC tủa lại ở chỗ tiêm, phải hoà tan lại

HT rất chậm nhất là dạng

Hd tiêm Bào chế thuốc tiêm kéo dài

- Chứa DC đủ gây t.dụng điều trị

3 Tạo muối 4 Tạo phức

5 Chất d.hoạt 6 Tiền chất

7 Chất trung gian 8 Kết hợp

2.3.Chất điều chỉnh pH Mục đích

pH thay đổi do DC bị p.hủy, t.tác, b.bì nhả kiềm, khí thấm

DC ở dạng không ion hóa dễ thấm qua màng sinh học

pH gần 7,4: ít kích ứng

Một số hệ đệm hay dùng

2.4 Chống ôxy hóa¸ DC (hay DM)

Nguyên nhân

Hậu quả

Biên pháp k.phục

Xem lại phần dung dịch

NL tinh khiết Loại oxy/nước Pha đúng t.tự Loại O2 đầu ống

TK đúng ĐK B.bì thích hợp

2.5 Chất sát khuẩn

Những loại TT cần thêm chất SK

- Thuốc tiêm đơn liều pha chế vô khuẩn

và không TK bằng nhiệt sau khi pha (…?)

- T tiêm nhiều liều/một đơn vị đóng gói

Những loại TT không được thêm chất SK

- Thuốc tiêm TM liều >15 ml

- Thuốc tiêm vào c.quan đích

Yêu cầu đối với chất sát khuẩn

- Phổ t.dụng rộng, t.dụng ở nồng độ thấp,

- Tác dụng ở khoảng pH rộng

- Không độc với liều dùng trong công thức

- Tan hoàn toàn trong DM pha thuốc tiêm

- Ổn định về mặt vật lý và hoá học

- Không tương kỵ với các t.phần trong thuốc

- Không bị bao bì hấp phụ

M ột số chất sát khuẩn thường dùng cho thuốc tiêm

Mục đích Không gây đau, tổn thương,

hoại tử nơi tiêm

Natrisulfat…

Các PP tính đẳng trương Tự học

Dựa vào

áp suất thẩm thấu

độ hạ băng điểm đương lượng NaCl của chất tan chỉ số dung dịch đẳng trương mEq (với Dd các chất điện giải)

Sử dụng dung dịch

không đẳng trương

Ưu trương: tiêm TM chậm Nhược trương: Tiêm bắp, tiêm d.da (lượng nhỏ) 27

⚫ 2.7 Chất gây thấm, gây phân tán,

chất nhũ hoá

Có trong thuốc tiêm hỗn dịch, nhũ tương

Sử dụng loại ít độc

- Không t.tác với các TP trong thuốc

- Bề mặt bền vững khi TK ở t o độ cao

- Trong, đủ để phát hiện sự biến chất

của thuốc

- Ngăn cản được tia UV

3 Bao bì đóng thuốc tiêm

Bao gồm: ống, lọ đựng, nắp, bao bì bên ngoài

Yêu cầu

Bao bì chất dẻo Bao bì thuỷ tinh

Thuû tinh Ch ất dẻo

Ưu

điểm

Nh ược

Th ủy tinh Ch ất dẻo

Ưu

điểm

- Không bị ảnh hưởng bởi hóa chất

- Độ trong không cao

- Dễ thấm khí

- Lão hoá bởi t O , as

- Các chất phụ gia

Tự học (sách bào chế, Dược điển VN IV)

Bao bì thủy tinh

Bao bì polyme,

nút cao su

Phân loại, cách sử dụng Thành phần

Sự nhả tạp vào thuốc Kiểm tra chất lượng

Kỹ thuật pha chế thuốc tiêm

Các công đoạn

WHO GMP US 209E US Customary ISO/TC (209) EEC GMP Grade A M 3.5 Class 100 ISO 5 Grade A Grade B M 3.5 Class 100 ISO 5 Grade B Grade C M 5.5 Class 10 000 ISO 7 Grade C Grade D M 6.5 Class 100 000 ISO 8 Grade D

37

Giới hạn vi khuẩn trong không khí

Cấp độ

sạch

Số vi khuẩn lớn nhất sống lại được

Mẫu không khí

(CFU/m3

)

Đặt đĩa

(90 mm) (CFU/4h)

Đĩa tiếp xúc (55 mm) (CFU)

In 5 ngón tay

khuẩn sau, đóng thuốc vào ống, là sản phẩm tiệt khuẩn sau.

khuẩn Pha chế một số sản phẩm có thể tiệt khuẩn sau.

Dung môiHóa chất (C)

Tiệt khuẩnC

Pha chế (A,B)

Đóng ống (A,B,Đóng chai C)

Tiệt Khuẩn thuốcD

GhiĐóng

nhãngói

Kiểm tra

Air flow pattern for "Turbulent Cleanroom" 41

Air flow pattern for " Laminar Flow Cleanroom"

Máy dóng hàn thuốc tiêm

Tủ sấy, máy sấy,

+ Cellulose acetat hay nitrat,

chịu được nhiệt ẩm 120 O C + Polytetrafluoroethylen (PTFE),

chịu được nhiệt ẩm, nhiệt khô

Vô khuẩn

Chuẩn bị Nguyên vật liệu

Các n.liệu phải được kiểm nghiệm 100%

T.tinh, k.loại: TK bằng nhiệt khô (160-180 O C),

Bao

b×

⚫Sạch, VK, quá t.gian quy định phải xử lý lại

Chuẩn bị

Con người

Người tham gia t.tiếp, g.tiếp trong SX phải

được huấn luyện kthuật vệ sinh cá nhân

và phải tuân thủ các qui trình VSCN

- Nắm vững các thao tác chuẩn trong p.chế

Ph¬ng ph¸p tiÖt khuÈn trong pha chÕ TT

100 O C: đun trong nước sôi (ít dùng)

>100 O C: hơi nước, p cao (thường dùng)

160-180 O C

Màng 0,20 mcm

Tia tử ngoại (hạn chế dùng)

Ethylen oxyd, ozon

Phương pháp tiệt khuẩn trong pha chế TT

So sánh các phương pháp TK

Nhiệt khô

Nhiệt ẩm

Sơ đồ các g.đoạn SX thuốc tiêm DD t.khuẩn sau

⚫Cân, đong, hoà tan, Đ.chỉnh t,tích, lọc trong

⚫Đóng thuốc, hàn, đậy nắp

Tiệt khuẩn

In lô, đóng gói Nhập kho

kiểm nghiệm

C¸c giai ®o¹n sx thuèc tiªm dd TK sau

Tiệt khuẩn In lô

50

30 ml 10ml

CH2 COONa

- Rất ít tan trong nước

- Tan ở pH kiềm, Tan trong alcol

- Dễ bị thuỷ phân (phenyl acetat)

- Dễ bị oxy hoá (amin thơm b.2)

51

100 ml

Công dụng? Đường tiêm?

10 ml 0,02g 0,1 g 4,6 g

100 ml pH 6,2-6,5

pH 3,0-6,5

1ml

1 ml

Tiêm d.da, tiêm bắp

Tiêm tĩnh mạch phải pha loãng đến nồng độ khoảng 0,1 mg/ml

pH 2,9-3,6

6 mg 73,6 mg 1ml

pH 4,0-5,0 Tiêm bắp

Truyền TM: pha loãng bằng dd DW5 hoặc S

pH 5,5 1ml

5 1,5

1 ml pH: 6,2-6,9

pH 3,8

3-100 ml

pH 3,8

3-100 ml

- Rất ít tan/nước (1µg/ml)

- Tan hơn trong mt acid (41µg/ml), ít tan trong alcol

Sơ đồ các GĐSX thuốc tiêm dung dịch không TK sau

⚫Cân, đong, hoà tan, điều chỉnh thể tích, lọc loại khuẩn

(cấp A-LAF)

⚫Đóng thuốc, hàn, đậy nắp (cấp A-LAF)

⚫In lô, đóng gói

pH 3-5,5 1ml

1 mg 0,017mg pH: 3,7- 4,3

1 ml

DC vô khuẩn KTTP xác định

H

F H

Au OH

HO

Chữa thấp khớp, viêm khớp

Thµnh phÇn Sè

L-ưîng

Vai trß

Tr×nh tù pha chÕ

1 ml

Pha dầu VK Chất nhũ hóa Pha nước VK

N Cl

Rất ít tan trong nưước tan trong DM không phân cực

- Dễ bị oxh

- Dễ bị thủy phân, ổn định ở pH 5-6

69

Thuốc tiêm bột

⚫Cân, trộn (cấp B)

Đóng thuốc, đậy nút, xiết nắp (cấp A-B)

⚫In lô, đóng gói

Nhập kho

Ceftazidime Pentahydrate with Sodium Carbonate

for Injection (BP 2011)

Sterile mixture of Ceftazidime pentahydrate and

Content: ceftazidime: 93.0 per cent to 105.0 per cent (dried and carbonate-free substance); sodium carbonate : 8.0 per cent to 10.0 per cent.

Loss on drying: Maximum 13.5 per cent

Bacterial endotoxins: Less than 0.10 IU/mg

Specified impurities: A, B, F, G

cefepime for Injection (USP33)

Cefepime for Injection is a sterile mixture of Cefepime Hydrochloride and Arginine It contains the equivalent of not less than 90.0 percent and not more than 115.0 percent of the labeled amount of cefepime (C 19 H 24 N 6 O 5 S 2 )

Loss on drying: not more than 4.0%.

Bacterial endotoxins: not more than 0.06 USP Unit per mg

of cefepime.

Specified impurities: not more than 0.5% each of cefepime related compound A and cefepime related compound B is found; and not more than 0.5% of any

Hút chân (DM thăng hoa)

Làm khô (<40 O C)

Đóng nắp

Nút không kín, có đường thoát DM Thuốc tiêm đông khô

ƯU ĐIỂM

- Nhiệt độ thấp: tốc độ phân hủy DC giảm

- Bề mặt tiếp xúc lớn: tăng TĐT

- Đảm bảo vô khuẩn tốt

- Sai số khối lượng chính xác

- Giảm nhiễm bụi trong môi trường

NHƯỢC ĐIỂM

- Không ổn định đối với DC có bản chất protein

- Ảnh hưởng đến độ ổn định trạng thái rắn

Tá dược trong thuốc tiêm đong khô

Thuốc tiêm đông khô omeprazol 40 mg

3 D.dịch NaOH M vđ pH: 9,5,10-5

4 Nước để pha tiêm vừa đủ 1,5 ml

Dung môi kèm theo:

2 Acid citric 1mg

3 Nước để pha tiêm vđ 1ml

pH:5,5-6

Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm

tạo ngay DD hay HD khi lắc nhẹ với DM

+ TT đông khô phải giữ được hình bánh

⚫ Thiết bị đếm tiểu phân tự động

⚫ Đếm số TP giữ lại trên màng lọc

(1mcm)

⚫TTiêm DD phải đạt độ trong theo QĐ của DĐ

DĐVN IV

Không có tiểu phân phát hiện bằng mắt thường

Sử dụng thiết bị đếm tiểu phân (25 ml DD)

≤ 25 TP kích thước ≥ 10 mcm

≤ 3 TP kích thước ≥ 25mcm Không có TP kích thước >50 mcm

DĐ Anh Mỹ

79

2 Vô khuẩn Nuôi cấy mẫu vào MT thích hợp (D ĐVN 4 phụ lục 13.7)

3 Chất gây sốt

(CGS )

Thử trên thỏ (DĐVN 4, phụ lục 13.4)

Thuốc thử LAL (DĐVN 4, phụ lục 13.2)

4 Các chỉ tiêu khác

pH, sai số thể tích hay KL, đ.tính, đ.lượng, giới hạn tạp chất

4 Nội độc tố

Vi khuẩn

Sinh khả dụng của thuốc tiêm

DC/liều thuốc DC ở dạng DD nước

trong dịch mô

Hòa tan Phân bố

Động học của quá trình hấp thu DC từ TT

⚫ Đ.học quá trình k.tán tuân theo ĐL 1 của Fick

m m

m b

A

D dt

83

Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD thuốc tiêm

t m m

m b

t

b

X

C C

R A

D dt

dQ

/

Ct ĐT

D.tích t.xúc với màng HT

Dạng dược chất Dạng

thuốc tiêm

Insulin DD n-íc 0,5 -1,0 2-3 4 -8 Insulin - kÏm

d¹ng V§H (A)

HD n-íc 0,5 - 1,0 5 -7 12 -

16 Insulin - kÏm

d¹ng KT (B)

HD n-íc 4,0 -8,0 16 -18 > 36

A vµ B (3 :7) HD n-íc 1,0 - 1,5 8 - 12 24

t m m

m b

t

b

X

C C

R A

D dt

Mức độ

đẳng trương

- Nh.trương: Tăng t.độ k.tán

- Ưu trương: giảm t.độ k.tán

Thể tích tiêm T.tích tiêm giảm: t.độ k.tán tăng

T.tích tiêm tăng: t.độ k.tán giảm

Cấu trúc lý hóa

của thuốc tiêm

D.dịch Nước

H.dịch nước D.dịch

⚫Dầu

Ntương D/N

Ntương N/D

HÊp

thu

H.dịch

dầu (Gphóng DC chậm nhất)

Phức hợp dễ p.ly: phức làm giảm t.độ h.thu

Phức hợp không GP hoàn toàn:

giảm mức độ và tốc độ h.thu

THUỐC TIÊM TÁC DỤNG KÉO DÀI

⚫ Vi cầu

Nano Liposom

THUỐC TIÊM TÁC DỤNG KÉO DÀI

91 91

Ketorolac tromethamine- Thuốc tiêm TDKD

Chế tạo hệ vi tiểu phân với CM là poly lactic acid

và polycaproacton

L1 PLA

L2 PCL:PLA (1:1)

L3 PCL:PLA (1:3)

L4 PCL:PLA (3:1)