Bài giảng Thuốc điều trị Viêm khớp dạng thấp (Rheumatoid Arthritis)

Disease Activity Score with 28-joint counts DAS28 Trang 29 Công thức tính DAS-28Ghi chú: CRP là chỉ số xét nghiệm protein C phản ứng mg/l; Trang 30 GIỚI THIỆU TÍNH DAS28 TRÊN WEB Tra

THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

(Rheumatoid Arthritis)

TS DS Vũ Thị Thu Hương

Mục tiêu

1 Trình bày được các tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT

2 Trình bày các cách phân loại giai đoạn bệnh,

đánh giá mức độ bệnh và ý nghĩa trong điều trị.

3 Trình bày được các biện pháp điều trị VKDT

không dùng thuốc.

4 Trình bày mục tiêu điều trị VKDT và cách lựa

chọn phác đồ dựa vào giai đoạn và mức độ

bệnh.

5 Trình bày các lưu ý trong giám sát hiệu quả điều

trị và ADR của thuốc.

(Hội Thấp khớp học VN)

Đại cương về bệnh VKDT

• Tuổi khởi phát: 30 – 60 tuổi

• Giới: nữ mắc nhiều hơn nam (2-3/1)

CƠ CHẾ BỆNH SINH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG TẠI KHỚP

- Ổ khuyết xương

- Hủy xương

ngón

- Hẹp khe khớp, Phá hủy sụn khớp

- Trật khớp ngón chân

Tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT của Hội thấp khớp học Hoa kỳ - 1987

(ACR- American College of Rheumatology)

1 Cứng khớp buổi sáng >1h (≥ 6 tuần)

2 Viêm (có phù nề các mô mềm) tối thiểu 3/14 khớp (≥ 6 tuần)

3 Viêm các khớp ở bàn tay: sưng tối thiểu 1 khớp trong số khớp cổ

7 Có dấu hiệu X-quang điển hình của VKDT

Chẩn đoán xác định VKDT: ≥ 4 tiêu chuẩn

• Đ ây là tiêu chuẩn kinh điển vẫn được nhiều nước đang

sử dụng

• Dễ xác định, ít phụ thuộc vào các chỉ số cận lâm sàng

• Nhạy và đặc hiệu cao chỉ khi ở giai đoạn tiến triển

(91-94%), ở giai đoạn mới khởi phát độ nhạy và đặc

chứng LS/CLS Điểm

A Biểu hiện tại khớp

01 khớp lớn (vai, khuỷu, hông, đầu gối, mắt cá) 0

01-03 khớp nhỏ có hoặc không có biểu hiện khớp lớn 2

04-10 khớp nhỏ, có hoặc không có biểu hiện khớp lớn 3

B Huyết thanh (ít nhất phải làm 01 xét nghiệm)

C Chỉ số viêm ở giai đoạn cấp (ít nhất làm 01 XN)

CRP bình thường VÀ tốc độ máu lắng bình thường 0

D Thời gian hiện diện các triệu chứng

(+) thấp khi ≤ 3 lần giới hạn cao của BT (+) cao khi > 3 lần giới hạn cao của BT

• Sử dụng nhiều hơn các chỉ số cận lâm sàng khách quan, trong đó có chỉ số kháng thể kháng CCP có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn RF ở giai đoạn sớm

• Phát hiện các đặc điểm bệnh ở giai đoạn sớm (kể cả < 6 tuần), trước khi có tổn thương trên X quang 13

• Hiện nay được khuyến cáo ở nhiều hướng dẫn điều trị

áp dụng để phát hiện sớm VKDT

Đ ánh giá giai đoạn bệnh

• Đa số hướng dẫn có phân loại VKDT làm 2 giai đoạn bệnh: GĐ sớm (early) hoặc mới khởi phát (recent-onset) và GĐ bệnh đã được thiết lập (establish) Thời điểm tính từ lúc bắt đầu có biểu hiện do BN

thông báo tại thời điểm khám

• Tuy nhiên có sự khác nhau về quy định thời gian trong từng giai đoạn

do chiến lược quản lý bệnh nhân khác nhau của mỗi hướng dẫn

Đánh giá mức độ hoạt động của VKDT

Các chỉ số được khuyến cáo áp dụng

• 1 Clinical Disease Activity Index,

• 2 Patient Activity Scale (PAS), PAS-II,

• 3 Routine Assessment of Patient Index Data

• 4 Simplified Disease Activity Index

• 5 Disease Activity Score with 28-joint counts (DAS28)

DAS-28 (Điểm đánh giá mức độ hoạt động của bệnh với 28 khớp):

Khuyến cáo ở hầu hết các hướng dẫn ĐT: Hội TK VN, NICE, SIGN, ACR, EULAR

Công thức tính DAS-28

Ghi chú: CRP là chỉ số xét nghiệm protein C phản ứng (mg/l);

ESR là tốc độ máu lắng trong giờ đầu (mm/h); chỉ số “Điểm đánh giá sức khỏe tổng thể BN” bằng thang VAS (đoạn 100mm)

GIỚI THIỆU TÍNH DAS28 TRÊN WEB

http://www.4s-dawn.com/DAS28/

Ý nghĩa của mức độ hoạt động của bệnh

• Xác định mức độ hoạt động, phân loại mức

hoạt động và xác định mục tiêu điều trị

DAS28 > 5,1 Bệnh hoạt động mức độ mạnh

3,2 < DAS28 ≤ 5,1 Bệnh hoạt động mức độ trung bình

2,6 ≤ DAS28 ≤ 3,2 Bệnh hoạt động mức độ thấp

DAS28 < 2,6 Bệnh không hoạt động (remission)

Hội TK học VN, ACR 2012 , SIGN 2011, NICE 2013

Ý nghĩa của mức độ hoạt động của bệnh

• Xác định mức độ hoạt động, phân loại mức

hoạt động và xác định mục tiêu điều trị

Remission là gì?

- Là trạng thái bệnh VKDT ổn định, không thay đổi hoặc biến

đổi, không có các dấu hiệu hoạt động của bệnh

- Remission không đồng nghĩa với Khỏi bệnh, bệnh ngừng tiến triển, thời gian ngừng bệnh giữa hai đợt tiến triển

Khá khó để đạt trạng thái remission lâu dài trong VKDT

Tiêu chuẩn đạt Remission:

- Đa số dùng DAS-28 < 2,6 (Hội TK học VN, ACR 2012 , SIGN

2011, NICE 2013)

- Số khớp sưng, số khớp đau, Điểm đánh giá tổng thể sức khỏe

BN đều ≤ 1 (ACR/EULAR 2011) (EULAR-2013)

Ý nghĩa của mức độ hoạt động của bệnh

Quyết định phác đồ điều trị ban đầu dựa vào mức độ hoạt động bệnh

Ý nghĩa của mức độ hoạt động của bệnh

Đánh giá hiệu quả điều trị, quyết định phác đồ điều trị thay thế dựa vào mức độ hoạt động bệnh

Nguyên tắc chung:

• Đ iều trị phải kiên trì liên tục, có khi cả cuộc đời người bệnh

• Kết hợp nhiều loại thuốc:

– Thuốc điều trị triệu chứng (thuốc chống viêm, thuốc giảm đau) – Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm -DMARD's

• Sử dụng nhiều biện pháp: nội khoa, ngoại khoa, vật lý trị liệu, chỉnh hình, lao động liệu pháp, đông y châm

• BIỆN PHÁP KHÔNG DÙNG THUỐC

– Nghỉ ngơi; Vật lý trị liệu (physical therapy);

Phương tiện hỗ trợ (assistive devices) ; Phẫu thuật; Liệu pháp đông y

• BIỆN PHÁP DÙNG THUỐC

– Nhóm thuốc điều trị triệu chứng - Nhóm thuốc DMARD (disease modifying antirheumatic

drug)

– Nghỉ ngơi

• Giúp giảm đau, giảm áp lực lên các khớp bị viêm, đặc biệt

ở giai đoạn tiến triển

• Ngăn ngừa tổn thương khớp nặng hơn

• Tuy nhiên, nghỉ ngơi nhiều quá lại làm giảm khả năng vận động, gây teo cơ, cứng cơ Cần phối hợp với các biện pháp vận động

– Liệu pháp vận động

• Hiện nay có nhiều bằng chứng cho rằng tập thể dục có

hiệu quả và an toàn ở giai đoạn đầu của bệnh Nên áp dụng ngay từ đầu sau khi chẩn đoán, phải theo dõi thường xuyên đáp ứng của từng cá nhân

• -Tập thể dục ít ảnh hưởng đến cảm giác đau, mức độ hoạt động của bệnh, mật độ khoáng trong xương.

ĐIỀU TRỊ VKDT KHÔNG DÙNG THUỐC

• Liệu pháp nghề nghiệp

– LPNN kết hợp: Có hiệu quả cải thiện lâu dài ở BN bị hạn chế nhiều về chức năng

– Bảo vệ khớp và tiết kiệm sức lực (Joint protection

and energy conservation programs)

• Bảo vệ khớp: BN ở gđ tiến triển của bệnh,

• Tiết kiệm sức lực: BN thường bị mệt mỏi – Có hiệu quả trên BN mắc bệnh lâu dài: giảm đau, giảm áp 27

• Có hiệu quả trên BN mắc bệnh lâu dài: giảm đau, giảm áp lực lên khớp

• Có thể sử dụng các thiết bị hỗ trợ khớp, chế độ nghỉ ngơi, luyện tập, dùng nẹp…

– Thiết bị hỗ trợ: xem xét áp dụng ở BN gặp khó khăn trong hoạt động hàng ngày do sức khỏe yếu, giảm sự linh hoạt, hoặc do đau.

Kích thích điện qua da

Trị liệu bằng sóng ngắn

Nhiệt trị liệu

Các biện pháp khác: siêu âm, kích thích cơ điện, …

Đông y: xoa bóp, châm cứu, thủy châm, bấm huyệt…

ĐIỀU TRỊ VKDT BẰNG THUỐC

1 Nhóm thuốc điều trị triệu chứng

2 Nhóm thuốc DMARD (disease modifying antirheumatic drug)

(tạm dịch: thuốc chống thấp khớp làm giảm tiến triển bệnh) Một số tên khác: Nhóm thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (BV Bạch Mai), nhóm thuốc điều trị cơ bản (Hội TK học VN), thuốc chống thấp khớp thay đổi bệnh (một số bài giảng)

Gồm 2 nhóm chính:

- DMARD- Kinh điển (non-biologic DMARD)

- DMARD- Sinh học (biologic DMARD)

Nguyên tắc điều trị bằng thuốc

1 Sử dụng các thuốc giảm đau, chống viêm theo nhu

cầu, đặc biệt trong giai đoạn đầu dùng các DMARD

2 Điều trị sớm bằng DMARD ngay sau khi có chẩn

đ oán

3 Thực hiện chiến lược điều trị theo mục tiêu thông

qua đánh giá mức độ hoạt động bệnh ban đầu và trong quá trình điều trị

4 Giám sát tốt các ADR của thuốc

Nhóm thuốc giảm đau chống viêm

• Paracetamol, Paracetamol + Codein/Tramadol

• Nhóm thuốc chống viêm không steroid

(NSAID)

– Chọn lọc: Celecoxib, Meloxicam, Etoricoxib

– Không chọn lọc: Diclofenac, Piroxicam

• Glucocorticoids: Prednisolon, Prednison,

MethylPrednisolon

– Ngăn cản sự xâm nhập tế bào viêm và tái phân bố

TB mono, lympho, bạch cầu trung tính, làm giảm viêm và đáp ứng tự miễn dịch

• Vai trò của GC trong điều trị VKDT: liệu pháp cầu nối

– Liệu pháp sử dụng liều thấp kết hợp với DMARD (cả tác nhân sinh học hoặc không) trong khởi đầu điều trị VKDT

– Thông thường với liều tương đương ≤ 7,5mg

prednisolon/ngày

– Thời gian sử dụng có thể tối đa tới 6 tháng

– Cần giảm liều ngay khi có đáp ứng với thuốc

– Lưu ý: biện pháp điều trị cách ngày không có hiệu

quả trong ĐT VKDT

Nhóm thuốc Glucocorticoids

• Vai trò GC trong điều trị VKDT trong xử lý đợt cấp

– Liệu pháp sử dụng liều cao, ngắn ngày giúp ức chế tiến triển trong đợt cấp VKDT

– Thời gian sử dụng có thể chỉ kéo dài vài ngày để kiểm soát các triệu chứng sau đó giảm ngay

xuống mức liều thấp nhất có hiệu quả

Nhóm DMARD (disease modifying antirheumatic drug)

• DMARD- Kinh điển (non-biologic DMARD):

– Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin

– Cloroquin, Hydroxycloroquin

– Một số thuốc ít dùng khác: Muối vàng, Cyclosporin, Azathioprin

• DMARD- Sinh học (biologic DMARD)

– Ứ c chế TNF-alpha: Adalimumab, Etanercept,

Inflixamab, Golimumab, Certolizumab

– Tác nhân sinh học không thuộc nhóm ức chế

TNF-alpha: Atabacept, Rituximab, Tocilizumab,

Anakinra

Đặ c điểm DMARD – Kinh điển

• Cơ chế TD: cơ chế chính xác của nhóm thuốc này hiện nay chưa rõ, có vai trò quan trọng trong

việc ổn định bệnh

• Các thuốc này chủ yếu có TD ức chế giải phóng

và giảm hoạt tính của các cytokin viêm như TNF alpha, IL-1, IL-2, IL-6 41

• Các thuốc trong nhóm đều có tác dụng chậm:

thường mất khoảng 6-8 tuần mới xuất hiện các dấu hiệu đáp ứng LS và có thể mất vài tháng

trước khi có đáp ứng tối đa

Đặ c điểm DMARD – Kinh điển

Tên thuốc Liều dùng Thời gian có hiệu

quả

Methotrexat Uống: 7.5 mg /1 lần/tuần hoặc 2.5 mg/12h trong 3 ngày/tuần

Hoặc 10–15 mg/1 lần/tuần TB: 15 mg /1 lần/tuần

6 tuần tới 3 tháng

Leflunomid Uống: liều nạp: 100 mg/ngày trong 3 ngày, sau đó 20

mg/ngày hoặc 10–20 mg/ngày không cần liều nạp

8-12 tuần, lâu hơn nếu không dùng liều nạp

Sulfasalazin Uống: 0.5–1 g/ngày 3 tháng

Hydroxychloroquin Uống: 200–300 mg x2 lần/ngày 2-3 tháng

Gold thiomalat TB: 10 mg liều thử/tuần đầu, sau đó 25 mg tuần 2; sau đó

25–50 mg/tuần tăng tiếp đến liều tích lũy đến 1 g hoặc gặp độc tính

Thường xuất hiện khi đạt tới liều tích lũy

500 mg Auranofin (oral gold) Uống: 3 mg 1 lần/ngày tới 2 lần/ngày 4–6 tháng

D-penicillamin Uống: 125–250 mg/ngày 3–6 tháng

Cyclosporin Uống: 2.5 mg/kg/ngày chia 2 lần 3 tháng

Azathioprin Uống: 1 mg/kg/ngày (50–100 mg) trong 6–8 tuần Có thể

tăng thêm 0.5 mg/kg mỗi 4 tuần tới2.5 mg/kg/ngày

6 tuần tới 3 tháng

• DĐH: Hấp thu ~70% liều uống, 80% thải trừ qua thận

dạng không đổi

• ADR: thường gặp trên tiêu hóa, tủy xương, phổi và

gan Đối kháng acid folic dẫn đến thiếu acid folic

• CCĐ: Phụ nữ có thai, nuôi con bú, bệnh gan mạn tính,

tràn dịch màng bụng, phổi, giảm BC, giảm TC, tiền sử rối loạn về máu và độ thanh thải creatinin< 40ml/phút

• Liều dùng: 7,5mg-25mg/lần/tuần Liều >15mg/tuần

nên dùng đường tiêm do sinh khả dụng đường uống giảm với liều cao

Cloroquin và Hydroxycloroquin

• Hai thuốc trên có hoạt lực yếu hơn methotrexat,

leflunomid, sulfasalazin trong điều trị VKDT

• An toàn hơn MTX, dùng được cho phụ nữ có thai, BN bị VKDT có mức hoạt động bệnh thấp (dạng đơn độc)

• Cloroquin dùng phổ biến ở Việt Nam để phối hợp với

methotrexat trong điều trị VKDT

• Tuy nhiên các hướng dẫn mới nhất của các tổ chức đều không khuyến cáo sử dụng cloroquin mà thay bằng

hydroxycloroquin

Hội TK học VN, SIGN-2011, EULAR-2013, ACR-2012

• So với Cloroquin, Hydoroxycloroquin gặp ít độc tính trên mắt hơn nhưng có hoạt lực thấp hơn

Đặ c điểm DMARD – Sinh học

• Thuốc kháng yếu tố hoại tử U nhóm alpha

(Ức chế TNFalpha): Adalimumab, Etanercept, Inflixamab, Golimumab, Certolizumab

• Tác nhân sinh học không thuộc nhóm ức chế TNF-alpha: Atabacept, Rituximab, Tocilizumab, Anakinra

• - Nhóm thuốc có cơ chế TD rõ ràng, dung nạp tốt, thể hiện tác dụng chậm

• - Chi phí điều trị tốn kém: trung bình 10 000

bảng/BN/năm

• - So với DMARD-kinh điển: không có độc tính phải yêu cầu giám sát ADR qua cận LS thường quy, số lần dùng

ít hơn

• - Chi phí điều trị tốn kém: trung bình 10 000

bảng/BN/năm (Anh), Ở Việt Nam rất ít khi được chỉ

đị nh do nguyên nhân này

• - Gây suy giảm miễn dịch, BN dễ bị nhiễm khuẩn

LỰA CHỌN PHÁC ĐỒ DMARD

• Yếu tố quyết định phác đồ điều trị:

1 Thời gian bị bệnh (disease duration)

2 Mức độ hoạt động của bệnh

3 Các yếu tố tiên lượng bệnh

• Các yếu tố tiên lượng bệnh xấu bao gồm 1 trong các biểu hiện sau:

– Bệnh nhân bị giới hạn chức năng

– Có bệnh lý ngoài khớp (như hạt khớp, viêm mạch) – RF hoặc Anti-CCP(ACPA) dương tính

– Dấu hiệu ăn mòn xương

Nguyên tắc điều trị bằng các DMARD

• Đ iều trị bằng DMARD ngay sau khi có chẩn

đ oán VKDT

• Đị nh kỳ đánh giá lại hiệu quả điều trị theo

mục tiêu ĐT

• Lựa chọn thuốc phù hợp với từng bệnh nhân

• Giám sát các tác dụng bất lợi của thuốc trên bệnh nhân

Chẩn đoán VKDT

Phác đồ “DMARD kinh điển” ban đầu

(Đơn độc hoặc phối hợp )

Đ ánh giá ban

đầ u

Đ ánh giá lại sau 3- 6

tháng

DMARD kinh điển thay thế sang DMARD sinh họcThêm hoặc chuyển

Đ ánh giá lại sau 3- 6

tháng

Phác đồ “DMARD- Kinh điển” ban đầu

• Yếu tố ảnh hưởng tới lựa chọn DMARD – Kinh điển:

• Có thể dùng phác đồ “DMARD-Kinh điển” đơn độc hoặc phối hợp ban đầu cho mọi trường hợp sau chẩn đoán VKDT

• Không có thứ tự bắt buộc trong việc lựa chọn DMARD ban đầu tuy nhiên ưu tiên phác đồ có Methotrexat (MTX) (trừ khi

có chống chỉ định)

• Glucocorticoid liều thấp có thể thêm vào phác đồ ban đầu của bệnh nhân tới 6 tháng làm liệu pháp cầu nối khi nhóm DMARD chưa có hiệu quả Giảm liều ngay khi có thể

• Phác đồ “DMARD-Kinh điển” ĐƠN ĐỘC khuyến cáo

dùng cho các trường hợp sau:

1 VKDT mức độ HĐ thấp

2 VKDT mức độ HĐ trung bình hoặc cao, không có yếu tố

tiên lượng nặng

3 Bệnh nhân không dùng được phác đồ phối hợp

Lưu ý với phác đồ đơn độc:

- Không khuyến cáo dùng lần lượt từng phác đồ đơn độc nếu phác đồ đầu không có hiệu quả

- - Có thể áp dụng biện pháp tăng liều nhanh để có đáp

ứng LS hơn là tập trung vào lựa chọn thuốc

Đ ánh giá hiệu quả phác đồ DMARD

• Mục tiêu điều trị: Đạt được mức độ hoạt động bệnh thấp hoặc bệnh không hoạt động (remission)

DAS28 ≤ 3,2 Bệnh hoạt động mức độ thấp

DAS28 < 2,6 Bệnh thuyên giảm (remission)

Mức Remission mới (ACR/EULAR-2011):

- Số khớp sưng, số khớp đau, Điểm đánh giá tổng thể sức khỏe BN đều ≤ 1 (EULAR-2013)

Phác đồ “DMARD-Kinh điển” phối hợp được khuyến cáo:

Phối hợp 2 thuốc có MTX Phối hợp 2 thuốc không có

MTX

Methotrexat+ Hydrocloroquin Leflunomid+Sulfasalazin

Methotrexat+ Leflunomid Leflunomid + HydrocloroquinMethotrexat+Sulfasalazin Sulfasalazin+ Hydrocloroquin

Phác đồ 3 thuốc:

Methotrexat+ Sulfasalazin+ Hydroxycloroquin

• Đánh giá lại sau bao lâu?

– Thường sau 3 - 6 tháng điều trị

– Với bệnh nhân mới mắc: đánh giá chỉ số DAS-28 hàng tháng xem tiến triển bệnh

• Coi là thất bại điều trị do không đáp ứng khi:

– Sau 3 tháng không thấy thay đổi mức độ hoạt động bệnh hoặc

– Sau 6 tháng không đạt được mục tiêu điều trị

ĐỔI PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ

Phác đồ “DMARD- Kinh điển” thay thế

• 1 Nếu BN thất bại với phác đồ đơn độc ban đầu thì khuyến cáo chuyển sang phác đồ phối hợp, KHÔNG khuyến cáo thử tiếp các phác đồ đơn độc khác

• 2 Nếu BN thất bại với phác đồ phối hợp ban đầu thì có thể chuyển sang phác đồ phối hợp khác Tuy nhiên nên chọn các thuốc có hoạt lực cao hoặc phối hợp nhiều thuốc hơn

Lựa chọn phác đồ “DMARD- Sinh học”

• Phác đồ “DMARD-sinh học” khuyến cáo dùng trong các