Dược động học đối tượng đặc biệt

Dược động học đối tượng đặc biệt đào tạo dược sĩ đại học MỤC TIÊU ❖ Hiểu rõ các đặc điểm sinh lý của các đối tượng bệnh nhân tăng cân, béo phì, phụ nữ có thai và cho con bú ❖ Nắm vững các thay đổi trên các quá trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa, và đào thải của thuốc trên các đối tượng đặc biệt trên ❖ Vận dụng các công thức để tính toán các thông số cần điều chỉnh trên các đối tượng ❖ Vận dụng các kiến thức về các đối tượng đặc biệt để điều chỉnh và lựa chọn thuốc và liều phù hợp cho các đối tượng bệnh nhân trên. CÁC ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT ❖ THỪA CÂN, BÉO PHÌ ❖ PHỤ NỮ CÓ THAI ❖ CHO CON BÚ.

DƯỢC ĐỘNG HỌC ĐỐI

TƯỢNG ĐẶC BIỆT

VY VU PharmD

vk.vy@hutech.edu.vn

Học kỳ 1B - 2023

MỤC TIÊU

❖ Hiểu rõ các đặc điểm sinh lý của các đối tượng bệnh nhân tăng cân, béo phì,

phụ nữ có thai và cho con bú

❖ Nắm vững các thay đổi trên các quá trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa, và

đào thải của thuốc trên các đối tượng đặc biệt trên

❖ Vận dụng các công thức để tính toán các thông số cần điều chỉnh trên các đối

tượng

❖ Vận dụng các kiến thức về các đối tượng đặc biệt để điều chỉnh và lựa chọn

thuốc và liều phù hợp cho các đối tượng bệnh nhân trên

TÀI LIỆU THAM KHẢO

❖ Clinical Pharmacokinetics 6th edition - John E Murphy Medication dosing in

overweight and obese patients P41

❖ Principle of Clinical Pharmacology Arthur Atkinson Chapter 24 Drug Therapy in

Pregnant and Nursing Women

❖ Application of Pharmacokinetics to Specific Populations Chapter 23

❖ Applied Clinical Pharmacokinetics 3rd Larry Bauer Drug Dosing in Special

Populations: Renal and Hepatic Disease, Dialysis, Heart Failure, Obesity, and Drug Interactions

❖ Application of Pharmacokinetics to Specific Populations: Geriatric, Obese, and

Pediatric Patients

❖ Maisa Feghali Pharmacokinetics of drugs in pregnancy Semin Perinatol 2015

Nov; 39(7):512-519

CÁC ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

THỪA CÂN - BÉO PHÌ

Sự gia tăng số lượng mô mỡ có thể làm ảnh hưởng đến dược động học của thuốc thông qua thay đổi thể tích phân bố (Vd) của thuốc

Các yếu tố chi phối khác

- Ái lực của phân tử thuốc đối với mỡ

- Các thuốc có Vd tăng ở bệnh nhân béo phì: diazepam, carbamazepine, trazodone (cấu trúc thân mỡ)

- Các thuốc Vd không thay đổi đáng kể ở bệnh nhân béo phì so với trọng lượng cơ thể bình thường: digoxin, cimetidine, ranitidine (cấu trúc thân nước)

THỪA CÂN - BÉO PHÌ

Các yếu tố chi phối khác

- Sự gia tăng mô cơ, mô liên kết, và thể tích dịch ngoại bào ở bệnh nhân béo phì cũng có thể làm ảnh hưởng lên Vd của những thuốc có cấu trúc thân nước có thể tích phân bố nhỏ

- Aminoglycosides là phân tử kháng sinh thân nước có Vd nhỏ tương đương với V dịch ngoại bào ~ 0.26 L/kg → sự gia tăng dịch ngoại bào có thể ảnh hưởng đáng kể đến pK của thuốc → tăng Vd ở bệnh nhân thừa cân béo phì

- Vancomycin (V = 50L), Digoxin (V = 500L) có thể tích phân bố lớn → sự gia tăng dịch ngoại bào ảnh hưởng không đáng kể trên Vd của thuốc

THỪA CÂN - BÉO PHÌ

Các yếu tố chi phối khác

- Sự gia tăng độ lọc cầu thận: ảnh hưởng trên các thuốc có cấu trúc thân nước được đào thải qua thận → gia tăng đào thải thuốc ở bệnh nhân

- Aminoglycosides, vancomycin, cimetidine: tăng Cl

- Ảnh hưởng trên sự chuyển hóa thuốc ở gan

- Tăng Cl ở diazepam, giảm Cl ở methylprednisolone

- Thời gian bán thải t1/2 = 0.693Vd/Cl

- t1/2 thay đổi khi 1 trong yếu tố thay đổi, nếu cả 2 yếu tố cùng thay đổi với biên độ tương đương thì thời gian bán thải không bị ảnh hưởng

PHÂN LOẠI CÂN NẶNG DỰA VÀO BMI

Phân loại BMI (kg/m 2 )

CÁC CHỈ SỐ CÂN NẶNG CƠ THỂ

➢ AdjBW = IBW + 0.4(TBW - IBW)

➢ Nam = 50 + 2.3[Chiều cao (inches) - 60]

➢ Nữ = 45.5 + 2.3[Chiều cao (inches) - 60]

CÁC CHỈ SỐ CÂN NẶNG CƠ THỂ

Tính cân nặng điều chỉnh và cân nặng lý tưởng của bệnh nhân nam có chiều cao 170cm và cân nặng 90kg

HẤP THU

ĐƯỜNG UỐNG

- Không ảnh hưởng đáng kể so với cân nặng bình thường (dựa trên một số nghiên cứu hạn chế ở bệnh nhân béo phì sau phẫu thuật bắc cầu Roux-en-Y)

ĐƯỜNG TIÊM DƯỚI DA VÀ TIÊM BẮP

- Độ dày của biểu bì dày lên không làm ảnh hưởng đáng kể trên sự hấp thu qua đường dưới

da hoặc tiêm bắp

- Độ dày của lớp mỡ dưới da tăng lên 4mm cho mỗi 10 đơn vị BMI tăng → có thể dẫn đến tiêm thuốc không đúng mục tiêu (dưới da/bắp)

- Tiêm insulin không đúng vị trí đích

- Tuần hoàn máu dưới da giảm

- Ảnh hưởng đến việc hấp thu insulin và kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ

HẤP THU

bệnh nhân béo phì còn khá hạn chế

➢ So sánh sự hấp thu của metformin trên bệnh nhân phẫu thuật nối tắt dạ dày (gastric

bypass surgery) và bệnh nhân có BMI tương đương nhưng không phẫu thuật

➢ Hấp thu tăng 50% ở nhóm bệnh nhân sau phẫu thuật

PHÂN BỐ

Yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố thuốc Vd

- Kích thước, tính thấm của màng mô

- Nồng độ của protein plasma: albumin, alpha-1 acid glycoprotein, lipoproteins → thay đổi tỷ lệ phân tử thuốc tự do

- Kích thước tương đối của mỡ, cơ, và máu → bệnh nhân béo phì gia tăng đáng kể khối lượng mô mỡ

- Cấu trúc hoá học của thuốc (thân nước/thân mỡ) → thông thường thuốc có cấu trúc thân mỡ có sự gia tăng Vd nhiều hơn thuốc có cấu trúc thân nước

- Một số trường hợp ngoại lệ: cyclosporin (cấu trúc thân mỡ) Vd thấp hơn đáng kể ở bệnh nhân béo phì

- Tuần hoàn máu (quyết định tốc độ phân phối thuốc)

- Tuần hoàn máu tăng không tương ứng với mức tăng trọng lượng ở bệnh nhân béo phì

- Dịch não tuỷ và phân phối mỡ dưới cột sống không tăng ở bệnh nhân béo phì

CHUYỂN HOÁ QUA GAN

Bệnh nhân béo phì có tỷ lệ gan nhiễm mỡ rất cao

(NAFLD - Nonalcoholic fatty liver disease)

Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Pathogenesis and Natural Products for Prevention and Treatment International Journal of Molecular Science

CHUYỂN HOÁ QUA GAN

Phase I

- CYP3A4

- Carbamazepine, triazolam: hoạt động chuyển hóa giảm ở bệnh nhân béo phì(Abernethy

et al, 1984; Caraco et al, 1995)

- Midazolam: không ảnh hưởng đáng kể (Greenblatt et al, 1987; Yee, 1988)

- CYP2E1

- Chlorzoxazone, enflurane, sevoflurane, và halothane: tăng hoạt động ở CYP2E1 (Miller et

al, 1980; Bentley et al, 1982; Higuchi et al, 1993; Lucas et al 1999; Emery et al, 2003)

- Hoạt động của CYP2E1 tăng do sự tăng trọng lượng cơ thể

- CYP2E1 chuyển hoá acid béo, ketones, ethanol → tăng hoạt động của CYP2E1 làm tăng gốc tự do, peroxy hóa lipid, và tổn thương gan

- Sự xâm nhập của mỡ vào gan có thể là nguyên nhân làm tăng hoạt động của CYP2E1 (Brill

et al, 2012)

CHUYỂN HOÁ QUA GAN

CHUYỂN HOÁ QUA GAN

3A4 Carbamazepine, Triazolam Giảm

2E1 Chlorzoxazone, enflurane,

sevoflurane, halothane

Tăng

2D6 Dexfenfluramine, nebivolol Tăng

1A2 Theophylline Tăng

2C9 Glimepiride, Ibuprofen Tăng

2C19 Diazepam Tăng

CHUYỂN HOÁ QUA GAN

Phase II

- Uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT): chịu trách nhiệm cho

~50% chuyển hoá phase II của thuốc

- Acetaminophen, oxazepam, lorazepam: tăng chuyển hoá (Brill et al, 2012; Abernethy et al,

1982, 1983)

- N-acetyl, methyl, glutathione, liên hợp sulfate

- Busulfan (Glutathione S-transferase): tăng chuyển hoá ở bệnh nhân béo phì (Gibbs, et al, 1999)

- Máu tưới tới gan

- Cung lượng tim và thể tích máu tăng ở bệnh nhân béo phì nhưng lượng máu tưới tới gan chưa có đủ bằng chứng kết luận

CHUYỂN HÓA QUA THẬN

Các yếu tố ảnh hưởng đến chức năng thận bao gồm: kích thước thận, lượng máu tưới,

và tốc độ dòng nước tiểu

Thuốc được đào thải qua thận

- Lọc qua cầu thận: thuốc đào thải chính qua cầu thận có độ thanh thải tăng

đáng kể ở bệnh nhân béo phì (vancomycin, daptomycin, enoxaparin)

- Tiết qua ống thận: tăng tiết qua ống thận (procainamide, ciprofloxacin, cisplatin)

- Tái hấp thu qua ống thận: giảm ở lithium

TÍNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN THỪA CÂN - BÉO PHÌ

Sự thay đổi về tỷ lệ mô trong cơ thể ở bệnh nhân thừa cân - béo phì cần được cân nhắc thận trọng khi kê liều thuốc:

- Có thể gây độc tính trên bệnh nhân

- Có thể không mang lại hiệu quả điều trị

- Phương pháp thường được sử dụng để xác định tỷ lệ mô trong cơ thể:

máy phân tích trở kháng điện sinh học (Bioelectrical Impedance Analysis)Cần đảm bảo thu thập cân nặng và chiều cao chính xác của bệnh nhân để tính toán BMI

BIOELECTRICAL IMPEDANCE ANALYSIS - BIA

TÍNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN THỪA CÂN - BÉO PHÌ

Đầu tiền, khuyến cáo liều đã được sử dụng trong kho dữ liệu nghiên cứu có sẵn trên những bệnh nhân tương tự hoặc liều khuyến cáo cung cấp trên nhãn của nhà sản xuất

Nếu không tìm được dữ liệu nghiên cứu đã có, sử dụng các thông số dược

động học và dược lực học tính toán liều đầu tiên

Một số thuốc được khởi đầu ở một liều cố định và điều chỉnh để đạt được hiệu quả lâm sàng

KHÁI NIỆM VỀ TỶ LỆ LIỀU

Sử dụng cân nặng thực tế để tính liều: dựa trên giả định thể tích phân phối và tốc độ đào thải thuốc tăng tỷ lệ với sự tăng cân nặng

Tính liều tỷ lệ dựa vào cân nặng thực tế cho liều đầu tiên trên bệnh nhân béo phì có thể ảnh hưởng đến tính an toàn khi sử dụng thuốc

Ví dụ: trong 1 thử nghiệm lâm sàng, sử dụng thuốc điều trị tăng huyết áp

đường tiêm tĩnh mạch theo tỉ lệ cân nặng cơ thể có thể dẫn đến nguy cơ giảm tưới máu cơ quan đích; có thể tiếp cận bằng cách dùng nhiều liều bolus nhỏ trong 1 thời gian ngắn để bảo đảm sự an toàn

CÂN NHẮC LIỀU SỬ DỤNG Ở BỆNH NHÂN BÉO PHÌ

Nếu liều nạp được xác định cần thiết cho bệnh nhân (các thuốc cần nhiều

ngày/tuần để đạt được nồng độ cân bằng)

- Dựa vào thể tích phân bố

- Loại cân nặng sử dụng tùy theo tính chất của thuốc phân phối nhiều ở mô

mỡ hoặc cơ

Allen, 2008

CÂN NHẮC LIỀU SỬ DỤNG Ở BỆNH NHÂN BÉO PHÌ

ĐỘ THANH THẢI ƯỚC TÍNH Ở BỆNH NHÂN BÉO PHÌ

Một bệnh nhân 50 tuổi nhập viện do nhiễm khuẩn hệ thống (sepsis) Bệnh nhân cao 165.1cm, nặng 159.1kg; Scr = 1.2mg/dL đang được đánh giá để sử dụng kháng sinh Tính toán các chỉ số sau

a BMI

b Cl ước tính

CÂN NHẮC LIỀU SỬ DỤNG Ở BỆNH NHÂN BÉO PHÌ

- Không thể chỉ dựa vào các thông số pK vì có thể khi tình trạng bệnh nhân không ổn định, các thông số này thay đổi rất nhanh chóng

- Cần kết hợp với tình trạng lâm sàng để điều chỉnh liều hoặc bắt đầu ở liều thấp và tăng dần đến khi đạt được hiệu quả

- Lưu ý vai trò của dược lý di truyền (pharmacogenetics) và gen dược lý học (pharmacogenomics) trong việc cân nhắc liều cho bệnh nhân ở các thuốc

có khuyến cáo của FDA

CÁC BƯỚC XÁC ĐỊNH LIỀU

Bước 1: Xác định nếu các thông số của bệnh nhân (mức độ béo phì, chỉ số cơ thể) có phù hợp với các nghiên cứu lâm sàng có sẵn trên thuốc cần sử dụng và

áp dụng cân nặng trong nghiên cứu đã có để tính liều

Bước 2: Nếu các thông số của bệnh nhân không phù hợp với nghiên cứu đã có, đánh giá các thông số pK tăng có tỷ lệ với sự tăng trọng cơ thể để quyết định

sử dụng ABW

Bước 3: Nếu không có các thông số pK của bệnh nhân, tìm kiếm các thuốc

tương tự trong cùng nhóm

CÁC BƯỚC XÁC ĐỊNH LIỀU

Bước 4: Đánh giá nguy cơ và lợi ích của việc dùng ABW để tính liều

A Liều dựa vào cân nặng (mg/kg): nếu bệnh nhân có trọng lượng nặng hơn

đáng kể so với nghiên cứu, đánh giá việc sử dụng cân nặng lý tưởng hoặc cân nặng điều chỉnh đặc biệt trên các thuốc có ngưỡng trị liệu hẹp, Vd nhỏ đến trung bình (<1L/kg) và được đào thải chủ yếu qua lọc cầu thận

B Liều không dựa trên cân nặng (mg/liều): đánh giá lợi ích và nguy cơ của

việc dùng liều lớn hơn nếu bệnh nhân nặng hơn đáng kể so với nghiên

cứu đặc biệt trên các thuốc có ngưỡng trị liệu hẹp, Vd nhỏ đến trung bình (<1L/kg) và được đào thải chủ yếu qua lọc cầu thận

Maisa Feghali Pharmacokinetics of drugs in pregnancy Semin Perinatol 2015 Nov; 39(7):512-519

PHỤ NỮ CÓ THAI

Các yếu tố cần cân nhắc trong thai kỳ khi sử dụng thuốc

- Khả năng gây dị dạng thai nhi

- Ảnh hưởng đến sự phát triển thai kỳ

→ Một số trường hợp, phụ nữ có thai không được điều trị trong thai kỳ để tránh các tác hại có thể xảy ra trên thai nhi

→ Liều sử dụng ko được đánh giá kỹ, áp dụng liều của người không mang thai

mà không cân nhắc các thay đổi về sinh lý ảnh hưởng đến dược động và dược lực của thuốc trên phụ nữ có thai

THAY ĐỔI VỀ HỆ TIÊU HOÁ

Tác động của progesterone trên cơ trơn kéo dài thời gian làm rỗng dạ dày và thời gian đi qua dạ dày ruột của thức ăn (gastrointestinal transit time)

Làm giảm tiết acid dạ dày dẫn đến tăng pH

Nồng độ đỉnh của thuốc đạt được thấp hơn ở phụ nữ có thai nhưng sự hấp thu và thời gian đạt nồng độ đỉnh không thay đổi đáng kể

THAY ĐỔI VỀ HỆ TIM MẠCH

THAY ĐỔI VỀ HỆ TIM MẠCH

- Thay đổi thể tích phân phối Vd

- Thuốc gắn kết với protein huyết tương

Thể tích dịch ở phụ nữ có thai và không có thai

THAY ĐỔI VỀ THÀNH PHẦN CỦA MÁU

Cột đen: albumin Cột xám: tổng protein

Nồng độ albumin và tổng protein trong 3 tháng giữa và cuối thai kỳ so với sau khi sinh

THAY ĐỔI VỀ THÀNH PHẦN CỦA MÁU

- Nồng độ albumin huyết tương giảm xuống trong quá trình mang thai do

bị pha loãng khi thể tích dịch tăng

(4.2 g/dL giảm xuống 3.6 g/dL trong 3 tháng giữa thai kỳ)

- Thay đổi sự gắn kết của thuốc gắn với albumin: tăng số lượng vị trí gắn, giảm ái lực gắn kết

- Nhiễm kiềm hô hấp do hoạt động của progesterone (pH 7.44)

THAY ĐỔI VỀ THẬN

- Tăng máu tưới đến thận → tăng độ lọc cầu thận

- Ảnh hưởng đến sự đào thải của thuốc được thải chủ yếu qua thận như cefuroxime, tobramycin

- Theophylline được chuyển hoá chủ yếu qua gan, nhưng sự đào thải ở thận vẫn tăng

THAY ĐỔI VỀ CHỨC NĂNG CHUYỂN HOÁ CỦA GAN

Phase I (phản ứng oxi hoá, khử, thuỷ phân)

Phase II (phản ứng liên hợp)

THAY ĐỔI VỀ CHỨC NĂNG CHUYỂN HOÁ CỦA GAN

Tăng nồng độ của estradiol và progesterone → thay đổi chuyển hoá của ganGiảm hoạt động của : CYP1A2

Tăng hoạt động của: CYP2D6, CYP3A4

Chuyển hoá bởi CYP3A4: Midazolam, Cortisol, Betamethason, NifedipineChuyển hóa qua CYP2D6: Metoprolol, Dextromethorphan

THAY ĐỔI VỀ CHỨC NĂNG CHUYỂN HOÁ CỦA GAN

Chuyển hoá bởi CYP1A2

Caffeine

Chuyển hóa cafein ở PNCT và không có thai

Cột đen: Không có thai Cột trắng: PNCT

THAY ĐỔI VỀ CHỨC NĂNG CHUYỂN HOÁ CỦA GAN

Chuyển hoá bởi CYP1A2

Theophylline

Tổng đào thải (qua gan và thận) so với đào thải qua gan của Theophylline

Cột đen: đào thải qua gan Cột chấm: qua thận

THAY ĐỔI VỀ CHỨC NĂNG CHUYỂN HOÁ CỦA GAN

Chuyển hoá bởi CYP2C9

Phenytoin

Glyburide

Phenytoin tổng và phenytoin tự do ở PNCT và bình thường

THAY ĐỔI VỀ CHỨC NĂNG CHUYỂN HOÁ CỦA GAN

Phản ứng liên hợp hóa glucuronidation: tăng đào thải

Lamotrigine

Estradiol

THAY ĐỔI VỀ CHỨC NĂNG CHUYỂN HOÁ CỦA GAN

NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC TRONG THAI KỲ

Các yếu tố cần cân nhắc trong thai kỳ khi sử dụng thuốc

- Khả năng gây dị dạng thai nhi

- Ảnh hưởng đến sự phát triển thai kỳ

→ Một số trường hợp, phụ nữ có thai không được điều trị trong thai kỳ để tránh các tác hại có thể xảy ra trên thai nhi

→ Liều sử dụng ko được đánh giá kỹ, áp dụng liều của người không mang thai

mà không cân nhắc các thay đổi về sinh lý ảnh hưởng đến dược động và dược lực của thuốc trên phụ nữ có thai

AMPICILLIN/AMOXICILLIN

AMPICILLIN

Hấp thu: không có khác biệt về mức độ hấp thu nhưng đỉnh nồng độ thấp hơn

Phân phối: tăng thể tích phân bố của ampicillin

Đào thải: tăng đào thải 50% → giảm nồng độ trong huyết tương

AMOXICILLIN

Hấp thu: giảm AUCs và đỉnh nồng độ trong máu

Chuyển hoá: thời gian bán thải ngắn hơn

Đào thải: tăng đào thải amoxicillin qua thận 50% → cần bổ sung liều thường xuyên (mỗi 4 giờ)

QUÁ TRÌNH HẤP THU

- Trong những tháng đầu thai kỳ, buồn nôn và nôn mửa có thể làm giảm số lượng thuốc hấp thu đường uống

- Sự giảm tiết acid, tăng tiết chất nhầy làm tăng pH dịch vị →

- Tăng mức độ ion hoá của các thuốc có bản chất là acid yếu (aspirin) → giảm hấp thu

- Tăng sự hấp thu của các thuốc bản chất là base yếu (caffeine) do các

phân tử ở trạng thái không phân cực

- Tăng thời gian làm rỗng dạ dày có thể làm ảnh hưởng đến sự hấp thu và sinh khả dụng của thuốc

QUÁ TRÌNH HẤP THU

- Tăng cung lượng tim và máu lưu thông đến ruột cũng có thể làm tăng sự hấp thu của thuốc

→ Tuy nhiên sự tổng hợp của các dữ liệu nghiên cứu cho thấy sự thay đổi trên

sự hấp thu và sinh khả dụng của thuốc đường uống ở phụ nữ có thai là không đáng kể nhất là với liều lặp lại

QUÁ TRÌNH PHÂN PHỐI

- Sự gia tăng cung lượng tim bắt đầu ở giai đoạn sớm của thai kỳ và tăng thể tích dịch ngoại bào lên đến ~42% ở tuần thứ 38 làm tăng thể tích phân

bố Vd của các thuốc có cấu trúc thân nước và giảm nồng độ huyết tương

- Sự tăng mô mỡ ~4kg làm tăng Vd của các thuốc có cấu trúc thân mỡ

- Sự gắn kết protein huyết tương (alpha 1-acid glycoprotein và albumin)

giảm trong thai kỳ → tăng nồng độ thuốc tự do trong máu, tăng quá trình khuếch tán đến mô, tăng sự đào thải thuốc

- Nồng độ albumin giảm 1% ở tuần 8, 10% ở tuần 20, 13% ở tuần 32

- Phenytoin, Tacrolimus có khoảng trị liệu hẹp, sự thay đổi tỷ lệ gắn kết protein và đào thải

có thể gây thay đổi giữa khoảng trị liệu và độc tính