[Vi] Bào Chế Và Sinh Dược Học (Tập 2) (2021).Pdf

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI Bộ MÔN BÀO CHẾ Chủ biên GS TS Phạm Thị Minh Huệ ÀO CHÉ VÀ SINH DƯỢC HỌC Tập 2 (SÁCH ĐÀO TẠO DƯỢC Sĩ ĐẠI HỌC) NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC HÀ NỘI 2021 CHỦ BIÊN GS TS PHẠM THỊ MINH HUỆ[.]

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

CHỦ BIÊN:

GS.TS PHẠM THỊ MINH HUỆ

THAM GIA BIÊN SOẠN:

GS.TS Phạm Thị Minh HuệGS.TS Võ Xuân Minh

PGS.TS Vù Thị Thu Giang PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng

TS Nguyễn Trần Linh

LỜI NÓI ĐÀU

Sách “Bào chế và Sinh dược học” tập 2 được biên soạn trên cơ sở các kiến thức

cơ bản, cập nhật các kiên thức mới nhất về bào chế và sinh dược học bào chế, đáp ứng mục tiêu và nội dung chương trình học phần Bào chế và sinh dược học 2 có thời lượng 3 tín chi với 29 tiêt lý thuyết, thuộc môn học Bào chế và sinh dược học với mục tiêu:

_ Trìnb bày được “b hưởng của các thành phần trong dạng thuốc đến sự hình thanh, độ ôn định và sinh khả dụng của dạng thuốc

THnh bày được kỹ thuậ! bào cbế’ ảnb bưởns của một số thông số kỹ thuật đến yêu cẩu chất lượng của dạng thuốc

- Vạn dụng được các kiên thức trong bảo quản, giới thiệu, lựa chọn, hướng dẫn sử dụng thuốc an toàn, hiệu quả

5°“Bào ct'ề và Sinfí dược học” tập 2 được biên soạn tiếp theo cuốn “Bào chế

và Sinh dược học” tập 1, gồm 5 chương: Thuốc mềm dùng trên da và thuốc dán thấm qua da; Thuôc đặt; Thuốc bột, cốm và pellet; Thuốc viên nén; Thuốc nang Mỗi chương được trình bày thông nhất gồm mục tiêu học tập và các nội dung chính: Đại cương; Thành phân; Kỹ thuật bào chế; Yêu cầu chất lượng và Một số ví dụ cong thức thuốc

Sách được biên soạn với mục đích làm tài liệu dạy - học cho cán bộ giảng dạy và sưih viên đại học Dược; cập nhật kiến thức cần thiết cho các dược sĩ, đồng thơi CÓ thể dùng làm tài liệu tham khảo cho các cán bộ trong và ngoài ngành Dược

, Cbú?g tôi xin cbân thànb cảm 011 các giảng viên Bộ môn Bào chế đã đóng góp

nhiêu ý kiên trong quá trình biên soạn; cảm ơn trường Đại học Dược Hà Nội, Nha xuất

bản Y học đã tạo điều kiện xuất bản cuốn sách này

Mặc dù đã có nhiều cố gắng, tuy nhiên không tránh khỏi còn nhiều thiếu sót Chúng tôi mong nhận được các ý kiến góp ý từ người đọc, sinh viên và các bạn đồng nghiệp đe cuôn sách ngày càng có chất lượng tốt hơn

Tập thể tác giả

ỈU i

MỤC LỤC

Lời nói đầu 3

Chương 1 THUỐC MÈM DÙNG TRÊN DA VÀ THUỐC DÁN THÁM QUA DA 11

PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng; TS Nguyễn Trần Lỉnh I ĐẠI CƯƠNG : 11

1.1 Khái niệm 11

1.2 Đặc điểm sinh lý của da « 11

1.3 Ưu, nhược điểm của thuốc mềm dùng trên da và thuốc dán thấm qua da 14

1.4 Phân loại i 15

II THÀNH PHÀN CỦA THUỐC MỀM DÙNG TRÊN DA VÀ THUÓC DÁN THÁM QUA DA 18

2.1 Dược chất 18

2.2 Tá dược bào chế thuốc mềm dùng trên da.À 19

2.3 Tá dược cho thuốc dán thấm qua da 40

2.4 Bao bì 42

III KỸ THUẬT BÀO CHÉ THUỐC MỀM DÙNG TRÊN DA VÀ THUỐC DÁN THÁM QUA DA : 43

3.1 Kỹ thuật bào chế thuốc mềm dùng trên da 43

3.2 Kỳ thuật bào chế thuốc dán thấm qua da 54

IV YÊU CÀU CHÁT LƯỢNG THUỐC MỀM DÙNG TRÊN DA VÀ THUỐC DÁN THÁM QUA DA 57

4.1 Chi tiêu chất lượng thuốc mềm dùng trên da 57

4.2 Chi tiêu chất lượng thuốc dán thấm qua da 58

V MỘT SỔ VÍ Dự CÒNG THỨC THUỐC 60

5.1 Thuốc mỡ 60

5.2 Kem 61

5.3 Gel 63

5.4 Bột nhão 63

5.5 Thuốc dán thấm qua da 63

Chương 2 THUÓC ĐẶT 65

PGS TS Vũ Thị Thu Giang I ĐẠI CƯƠNG 65

1.1 Khái niệm 65

1.2 Phân loại thuốc đặt 66

1.3 Đặc điểm sinh lý của trực ừàng, âm đạo và niệu đạo 68

1.4 ưu, nhược điểm của thuốc đặt ĩ • 72

II THÀNH PHÀN CỦA THUỐC ĐẶT 74

2.1 Dược chất 74

2.2 Tá dược 77

2.3 Bao bì 86

III KỸ THUẬT BÀO CHẾ 86

3.1 Phương pháp đun chảy đổ khuôn 87

3.2 Phương pháp dập viên 93

IV YÊU CÀU CHÁT LƯỢNG THUỐC ĐẶT 94

4.1 Tính chất 94

4.2 Độ đồng đều khối lượng 94

4.3 Độ đồng đều hàm lượng 95

4.4 Độ rã 95

4.5 Định lượng dược chất trong viên 96

4.6 Giải phóng dược chất 96

4.7 Một số chi tiêu đánh giá đặc tính vật lý 97

4.8 Nghiên cứu in vivo 99

V MỘT SỐ VÍ DỤ CÔNG THỨC THUÓC ĐẶT 99

5.1 Thuốc trực tràng 99

5.2 Thuốc đặt âm đạo 100

5.3 Thuốc đặt niệu đạo 101

Chưong 3 THUỐC BỘT - CÓM - PELLET 102

TS Nguyễn Trần Linh Phần 1 THUỐC BỘT 102

I ĐẠI CƯƠNG 102

1.1 Khái niệm 102

1.2 Phân loại 103

1.3 Ưu, nhược điểm 105

II THÀNH PHẦN Ị06 2.1 Dược chất Ị06 2.2 Tá dược lỊg 2.3 Bao bì ỊỊỌ

IU KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC BỘT 120

3.1 Chuẩn bị 120

3.2 Nguyên tắc bào chế thuốc bột 125

1 3.3 Bào chế một số bột kép đặc biệt 127

3.4 Đóng gói và bảo quàn thuốc bột 132

IV YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUÓC BỘT 133

V MỘT SỐ VÍ DỤ CÔNG THỨC THƯÓC BỘT 134

5.1 Thuốc bột pha hỗn dịch uống azithromycin 134

5.2 Thuốc bột dùng trên da (dusting powder) 135

5.3 Thuốc bột Oresol (Tồ chức Y tế Thế giới) 135

Phần 2.THUỐC CỐM 135

I ĐẠI CƯƠNG 135

n THÀNH PHẢN 136

III KỸ THUẬT BÀO CHÉ 136

IV YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUÓC CÓM 137

V MỘT SÔ VÍ DỤ CÔNG THỨC THUỐC CÓM 138

Phần 3.PELLET 139

I KHÁI NIỆM .139

II ƯU, NHƯỢC ĐIỂM CỦA PELLET 139

2.1 ưu điềm 139

2.2 Nhược điểm 140

ni TÁ Dược DỪNG TRONG BÀO CHẾ PELLET 140

IV KỸ THUẬT BÀO CHẾ PELLET 141

V YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG PELLET 143

Chương 4 THUỐC VIÊN NÉN 144

GS.TS Phạm Thị Minh Huệ, GS.TS Vò Xuân Minh I ĐẠI CƯƠNG 144

1.1 Khái niệm và quá ưình phát triển 144

1.2 ưu - nhược điểm 145

1.3 Phân loại 145

1.4 Đặc điểm sinh lý của đường dùng thuốc viên nén 148

II THÀNH PHẦN CỦA VIÊN NÉN 152

2.1 Dược chất 152

2.2 Tá dược „1 152

2.3 Bao bì 178

III KỸ THUẬT BÀO CHẾ 179

3.1 Kỳ thuật bào chế viên nén '• 179

3.2 Kỳ thuật bao viên 189

IV YÊU CÀU CHÁT LƯỢNG VIÊN NÉN 194

4.1 Độ rã .: À : 194

4.2 Độ hoà tan 4 195

4.3 Độ mài mòn 196

4.4 Độ cứng/ lực gây vỡ viên (breaking force) 197

V MỘT só VÍ DỤ CÔNG THỨC VIÊN NÉN 198

Chương 5 THUỐC NANG 205

GS.TS Phạm Thị Mình Huệ I ĐẠI CƯƠNG 205

1.1 Khái niệm 205

1.2 Phân loại 206

1.3 Ưu, nhược điểm của thuốc nang 207

n THÀNH PHÀN VÀ KỸ THUẬT BÀO CHẾ 207

2.1 Nang cứng 207

2.2 Nang mềm 223

III YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUỐC NANG 234

3.1 Độ đồng đều về khối lượng 234

3.2 Độ rã 234

3.3 Độ hoà tan 234

rv MỘT SỐ VÍ DỤ CÔNG THỨC THUỐC NANG 235

4.1 Thuốc nang cứng 235

4.2 Thuốc nang mềm 236

Phụ lục 239

Tài liệu tham khảo 242

Biopharmaceutical classification system - Hệ thống phân loại sinh dược !

Butyl hydroxy toluenBritish pharmacopoeia - Dược điển AnhCelulose acetat phthalat

Celulose acetat trimellitatCarboxy methyl celuloseDược chất

Dầu trong nướcDược điền Việt NamDimethyl acetamidDimethyl formamidDynamic mechanical thermal analysis - Phân tích cơ nhiệt độngDifferential scanning calorimetry - Năng lượng quét vi saiDry powder inhaler - Thuốc bột để hít

Ethyl celuloseEuropean pharmacopoeia - Dược điển châu ẲuUnited States Federal Food, Drug, and Cosmetic Act - Đạo luật thực phẩm, dược phẩm và mỹ phẩm Hoa Kỳ

FDT Fast disintegrating tablets/ fast dissolving tablets - Viên rã nhanh/ viên

hòa tan nhanhGMP

International unit - Đơn vị quốc tếKhối lượng

Hệ số phân bố dầu - nướcMicrocrystalline celulose - Celulose vi tinh thểMethyl celulose

Minimum film - forming temperature - Nhiệt độ tạo film tối thiểuNước trong dầu

Natri carboxy methyl celuloseOrodispersible/ orally disintegrating tablets - Viên phân tán trong miệngPolyethylen glycol

Polyethylen terephthalatPropylen glycol

Polydispersity index - Chi số phân tánAlcol polyvinylic/ Polyvinyl alcoholPolyvinyl acetat phthalat

Polyvinyl cloridPolyvinyl pyrolidonSinh dược họcSinh khả dụngTriethanolaminGlass transition temperature - Nhiệt độ chuyển dạng thủy tinhUnited States pharmacopeia - Dược điển Mỹ

1 Trình bày được khải niệm; ưu, nhược điểm; phân loại các thuốc mềm dùng trên da

và thuốc dán thẩm qua da.

2 Phân tích được vai trò, ảnh hưởng của các thành phần trong thuốc mềm dùng trên

da và thuôc dán thấm qua da đên sự hình thành, độ ôn định và sình khả dụng cùa thuốc.

3 Trình bày được trình tự bào chế và phân tích được ảnh hưởng của một số thông số

kỹ thuật bào chế đến yêu cầu chất lượng của thuốc mềm dùng trên da và thuốc dán thấm qua da.

4 Nêu được một số yêu cầu chất lượng chỉnh và nguyên tắc đảnh giả cùa các chế phẩm thuốc mềm dùng trên da và thuốc dán thấm qua da.

I ĐẠI CƯƠNG

1.1. Khái niệm

Theo Dược Điển Việt Nam V, dạng thuốc mềm dùng trên da và niêm mạc là dạng thuốc có thể chất mềm, đồng nhất dùng để bôi lên da và niêm mạc nhăm gây tác dụng tại chỗ hoặc đưa dược chất thấm qua da và niêm mạc, làm tron hoặc bảo vệ

Thuốc dán thấm qua da (transdermal patch) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng dược chất, được dán trên vùng da nguyên vẹn nhằm gây tác dụng tai chồ hoặc đưa dược chất thấm qua da vào hệ tuần hoàn để tác dụng toàn thân Trong đó,

hệ trị liệu qua da (transdermal therapeutic system) thường được thiết kế để giải phóng dược chất ở tốc độ xác định nhằm đạt được nồng độ dược chất tương đối hằng định trong máu khi dán liên tục trên da theo thời gian mà nhà sản xuất khuyến cáo

Da người là tổ chức nhiều lớp có một số chức năng chính sau: J

- Chức năng bảo vệ da và cơ thể khỏi tác động của vi sinh vật, các tia từ ngoai, nhiệt và các hóa chât Chính do vai trò bảo vệ da khỏi tác động của hóa chất nên khả năng hấp thu dược chất của thuốc mềm dùng trên da và thuốc dán thấm qua da cũng bị hạn chể

- Chức năng cơ học làm cho da trở nên dẻo dai và linh động

Hiểu về cấu trúc sinh lý của da sẽ giúp nhà bào chế đưa ra các giải pháp đàm bảo

an toàn và hiệu quả cho các thuốc mềm dùng trên da và thuốc dán thấm qua da

Da người được cấu tạo với ba lớp chính là thượng bì, hạ bì và lớp mô dưới da(hình 1.1):

- - Lớp sừng

" - Lớp tể bào hạt

“-Lớp tế bào gái 3- Lớp nền Mao mạch ống dẫn mồ hôi Tuyến bã nhờn Tuyến mồ hôi Cơ

Chân lông Tĩnh mạch Động mạch Lớp mỡ

Bê dày của lớp sừng không giống nhau trên các vị trí khác nhau của cơ thể (9-800 pm) do đó mức độ hấp thu thuốc qua da sẽ khác nhau khi bôi hoặc dán tại các vùng da khác nhau Ví dụ bề dày của lớp sừng ở khu vực trán và nách tương đối mỏng nên thuốc

dê thâm qua, trong khi đó thuốc sẽ khó thấm qua các khu vực da có lớp sừng dày như ở lòng bàn chân hoặc mắt cá chân

Bên cạnh đó, bề dày của lớp sừng trên cùng một vùng da (ví dụ da mặt ) phụ thuộc vào tuổi tác Đặc biệt, lớp sừng rất mỏng hoặc chưa hình thành ở da em bé, vì thế cần thận trọng khi dùng thuốc trên da cho người bệnh là trẻ em

Các tác động vào lớp sừng như loại bỏ lớp sừng (bạt sừng), tăng mức độ hydrat hỏa lớp sừng đều làm mức độ và tốc độ thấm/ hấp thu của dược chất tăng lên đáng kể.

bị chuyển hóa bước một qua gan

Các tổ chức khác ở lớp hạ bỉ gồm có:

- Nang lông gắn với các tuyến chứa các chất thân dầu nên dược chất thân dầu có thể đi qua nang lông vào thẳng hạ bì Tuy nhiên, do chỉ có khoảng 40 - 70 nang lông/cm2 (chiếm 1 - 2% diện tích bề mặt da) nên sự hấp thu thuốc qua đường này hầu như không đáng kê ở người Da động vật thí nghiệm như chuột có tới 4000 nang lông/1 cm2 nên thuốc hấp thu qua đường nang lông tốt hơn da người

- Tuyến mồ hôi với số lượng khoảng 250 tuyến mồ hôi/1 cm2

1.2.3 Lóp mô dưới da

Lớp này nằm dưới cùng của da gằm hai tồ chức chính là hệ thống mạch máu và lớp

mỡ Các thuốc tác dụng toàn thân cần thấm được tới hệ thống mạch máu tại lớp này để đi vào vòng tuần hoàn chung

Khi đưa thuốc lên trên bề mặt da, dược chất được giải phóng ra khỏi cốt tá dược của thuốc và thấm qua da vào các tổ chức của da theo ba đường (chủ yếu theo cơ chế khuêch tán thụ động) là: 1/ Đi qua kẽ giừa các tế bào (intercellular route); 2/ đi xuyên qua các tế bào (intracellular route) và 3/ đi qua tuyến mồ hôi, bã nhờn và nang lông (hình 1.2) Hai quá trình khuếch tán gồm đi qua kẽ giữa các tế bào và xuyên qua các tế bào đóng vai trò chính trong vận chuyển thuốc qua da

Cơ chê khuêch tán dược chât xuyên qua các tế bào sẽ bắt đầu với quá trình thâm nhập cùa phân từ dược chất vào lớp nội bào thân nước bên trong tế bào vảy Sau đó dược chát được khuêch tán từ trong nội bào thân nước ra khoảng gian bào rất thân dầu giừa các

te bao Quá trình khuêch tán của dược chât tiêp tục với hai bước là vào nội bào và ra ngoài khoảng gian bào đên khi dược chất tới được lớp nền (stratum basale)

Trong khi đó quá trình vận chuyển qua kẽ giữa các tể bào đòi hỏi dược chất phân

bô vào lóp lipid kép giữa các tê bào vây, sau đó tiếp tục khuếch tán trên quãng đường lipid kép “quanh co” này để xuống phía dưới

QUA TUYẾN MỔ HÔI

BÃ NHƠN, NANG LÔNG

Dược chát Bôn kốt vớt lớp «ừng

XUYỀN QUA CÁC TẾ BÀO QUA KÉ GIỮA CẢC TẾ BÀO

™^nhAp Thâm nhập vào

vào té bào vảy lớp bpidkỉtébào

Dược chát blchuyẻn hóa

- Chân lông

Mạch máu

Hấp thu vào mách

Thâm nhập vào lớp haI DI

Thômnhộp ĨÍÍÍBu Ị Khuốchtânqua thượngbl » ĩờpữiưựngbl ■

Thâm nhập vào lúp thượng bl

Tưyénmồhot

Hình 1.2 Các con đường thuốc thấm qua da

Thành phân chính của lớp lipid kép tại lớp sừng gồm chủ yếu ceramid, acid béo, triglycerid, và cholesterol/ cholesterol sulfat, trong đó lượng phospholipid lại chiếm ti lệ rât nhỏ Dưới sự tác động của các chuỗi ceramid mạch dài, các lớp lipid kép và các tế bào vảy sẽ liên kêt với nhau chặt chẽ hon để hình thành bức tường bảo vệ cho da Trong khi

đo keratin sẽ xen vào giữa các chuỗi liên kết này để đóng vai trò như lớp vữa liên kết Do tính chát này nên lớp sừng có thể lưu giữ một phần dược chất và vì vậy thường được để bào chế các sản phẩm bảo vệ da, tác dụng tại chỗ

Sau quá trình vận chuyên xuống phần dưới của lớp biểu bì, dược chất có thể đi vào vòng tuân hoàn đê gây tác dụng toàn thân, cũng có thể bị thải trừ, liên kết với keratin hoặc

bị chuyển hóa bởi enzym

1.3 Ưu, nhược điểm của thuốc mềm dùng trên da và thuốc dán thấm qua da

1.3.1 ưu điểm

Thuôc mêm và thuôc dán là dạng thuốc phù hợp với nhiều dược chất có khối lượng phan tư < 500 Da, log p 1-4 đê gây tác dụng tại chỗ (ví dụ thuốc điều trị bệnh nấm da, viêm da dị ứng da đau cơ, đau khớp ) hoặc để gây tác dụng toàn thân (ví dụ các thuốc

bô sung hormon )

Thuốc dán thấm qua đa là dạng thuốc thích hợp với những dược chất có liều hiệu quả < 10 mg/ngày, thời gian bán thải ngắn và đùng nhiều lần trong ngày, có tác dụng tại chỗ (đau cơ, khớp) hoặc tác dụng toàn thân (giãn mạch vành, chống say tàu xe, giảm đau trung ương, bổ sung nội tiết tố ).

5 Thuốc mềm dễ sử dụng, dễ tạo được lớp thuốc mỏng, bám dính, frên bề mặt da/ niêm mạc khi thao tác xoa thuốc băng ngón tay

Miếng dán bám dính tốt trên da/ niêm mạc nhưng cũng dề dàng loại bỏ nếu xuất hiện tác dụng không mong khi dùng thuốc

Với thuốc mềm/ miếng dán tác dụng tại chỗ, dược chất được thấm trực tiếp vào mô đích (vùng da/ niêm mạc bị bệnh hoặc các tổ chức dưới da như cơ, khớp), tránh phơi nhiễm toàn thân với thuốc, giảm tác dụng không mong muốn của thuốc với người bệnh (ví dụ, thuốc mềm chứa corticosteroid hoặc thuốc chống viêm không steroid giúp tránh hoặc giàm bớt tác dụng không mong muốn so với khi dùng đường uống )

Với thuốc mềm/ miếng dán thấm qua da để gây tác dụng toàn thân, dược chất được hấp thu trực tiếp vào tuần hoàn, không bị chuyển hoá bước một qua gan, đồng thời tránh được ảnh hưởng của pH dịch vị, enzym tiêu hoá và thức ăn đen thuốc cũng như ành hưởng của thuốc đến dạ dày như khi dùng thuốc đó qua đường uống

Miếng dán thấm qua da có thể duy trì được nồng độ dược chất tương đối hằng định trong phạm vi điều trị trong thời gian dài (12 giờ/ 24 giờ hoặc lâu hơn tuỳ sàn phẩm thuốc), nên dùng thích hợp trong điều trị các bệnh tim mạch, giảm đau trung ương, hen, cai nghiện thuốc lá, bổ sung nội tiết tố

1.3.2 Nhược điểm

Thuốc mềm chủ yếu là dạng thuốc không phân liều, cần thận trọng khi sử dụng.Thuốc mềm bôi trên đa có thể trơn nhờn (thuốc mỡ, kem có dạng nhũ tương nước/ dầu), khó rửa sạch bằng nước

Thao tác bôi thuốc mềm bằng ngón tay có thể gây nhiễm chéo

Độ ổn định của thuốc mềm có thể kém hơn dạng thuốc rắn

Chỉ có một số ít dược chất có đặc tính lý, hoá và đặc điểm điều trị phù hợp mới có thể bào chế thuốc dán thấm qua da

Thuốc dán thấm qua da cũng có thể gây kích ứng da, niêm mạc khi sừ dụng dài ngày

Thuôc mờ là thuôc mêm với thành phần thường chứa ít hơn 20% nước và các chất bay hơi, hơn 50% hydrocarbon, sáp hoặc các loại polyol.

Thuoc mỡ tra măt là những chế phẩm thuốc mỡ dùng cho mắt, chứa một hoặc nhiều dược chat hoa tan hoặc phân tán trong tá dược, được xếp vào nhóm các chế phẩm vô khuan Ta dược dùng cho thuôc mỡ tra mắt phải không bị phân hủy khi tiệt khuẩn bằng nhiệt và phải thấm được nước mắt

ono/ là thuôc ra,êm cỏ thề chất mịn màng sử dụng tá dược là một nhũ tương (có trên 20/0 pha nước), cỏ thê là nhũ tương dầu/nước (kem nước, có thể rửa sạch bằng nước) hoặc nhu tương nước/dâu (kem dâu, trơn nhờn) Dược chất có thể hoà tan trong pha dầu hoặc hoa tan trong pha nước hoặc phân tán dưới dạng tiểu phân mịn trong tá dược nhũ tương

Gel: Gel bôi da và niêm mạc là những chế phẩm thể chất mềm, sử dụng tá dược tạo gel thích hợp Gel gôm hai loại là gel thân nước (hydrogel) và gel thân dầu (organogel

hoặc oleogel) Ngoài ra còn có dạng emulgel với pha ngoại là một gel thân nước và thành

phân tá dược là một nhũ tương dằu/nước

Bột nhão là dạng bào chê mềm có thể chất sệt, và chứa ti lệ cao tiểu phân rắn (20%- 50%) có kích thước mịn, thường được sử dụng trên da, niêm mạc với vai trò giữ ẩm, làm săn se, bảo vệ da

1.4 ỉ 2 Theo trạng thải phân tản

CÓ thê coi dạng thuôc mềm dùng trên da và thuốc dán thấm qua da là những hệ phân tán đông thê hoặc dị thê, trong đó chất phân tán là một hoặc hỗn hợp dược chất, còn môi trường phân tán là một hoặc hỗn hợp tá dược Như vậy, có thể phân chia ra:

- Hệ phân tản đông thế: Dược chất được hoà tan trong tá dược thân dầu (ví dụ: cao xoa Sao vàng) hoặc thân nước, như gel lidocain hydroclorid 3%

- Hệ phân tản dị thê: Có thành phần gồm dược chất và tá dược không hoà tan vào nhau Có thể chia thành ba nhóm:

+ Kiêu hôn dịch: Dược chất rắn đã nghiền, xay mịn được phân tán đều trong tá dược, ví dụ: thuốc mỡ kẽm oxyd 10%, thuốc mỡ tetracyclin 1%

+ Kiêu nhũ tương: Dược chất thể lỏng hoặc hoà tan trong một tá dược hoặc một dung môi trung gian, được nhũ hoá vào một tá dược không đồng tan Loại này chiếm tỳ

lệ lớn hiện nay, cả lĩnh vực thuốc, mỹ phẩm

+ Kiêu nhiêu hệ phân tán: Bản thân tá dược có thể là một nhũ tương, và dược chât

ờ dạng tiểu phân rắn, mịn được phân tán trong tá dược hoặc cũng có thể dược chất gồm nhiêu loại với độ tan trong tá dược, dung môi khác nhau hoặc do có thể xảy ra tương kỵ nêu cùng hoà tan trong dung môi lúc đó sẽ hình thành dạng thuốc có cấu trúc phức tạp hơn, chăng hạn: hỗn dịch - nhũ tương, dung dịch - hỗn dịch, hoặc dung dịch - hỗn dịch - nhũ tương

1.4.1.3 Theo mục đích sử dụng, điều trị

Theo Dược điển Mỳ 43, chuyên luận về các dạng thuốc: “Các sàn phẩm thuốc mềm dùng trên da và thuốc dán thấm qua da” chia thành hai nhóm gồm các thuốc gây tác dụng tại chỗ và các thuốc gây tác dụng toàn thân Vị trí tác dụng tại chỗ gồm tại bề mặt vị trí đưa thuốc (ví dụ lớp sừng), lớp mô ngay dưới lớp sừng (ví dụ lớp thượng bì và/hoặc hạ bì) và lớp mô dưới da (ví dụ cơ hoặc khớp) Tác dụng toàn thân của thuốc xảy ra sau khi thuốc hấp thu qua da vào vòng tuần hoàn (hình 1.3)

Vào vòng tuần hoàn

Chổng nhiẻm khuán

Chổng đổ mồ hỏl Hồi phục tổc

I

V

Mạch máu

GTN Scopolamin

Oonldin

Estradiol Fentanyl Nlcotín

Thuốc dán thấm qua da có hai dạng thiết kế chính là:

- Miếng dán dạng cot (matrix)

Dược chất được hòa tan hoặc phân tán trực tiếp trong lớp cốt và nền dính (hình 1.4a) hoặc trong lớp cốt tách riêng với lớp nền dính (hình 1.4b) Dược chất giải phóng khỏi miếng dán được kiểm soát bởi loại và tỉ lệ của cốt mang thuốc hoặc nền dính

- Miếng dán dạng khoang chứa (reservoir)

Miếng dán dạng này có một khoang chứa dược chất ở dạng lòng có thê là dung dịch hoặc hồn dịch thuốc Lớp khoang chứa nằm tách riêng với lóp nền dính bằng lớp màng kiểm soát giải phóng Dược chất giải phóng khỏi miếng dán loại này thường theo động

- Lớp đế • _ i I— Cốt dược chất/nền dính

'■"x— Lớp bảo vệ

: - Lớp đế

— Lớp cổt dược chát Lớp nền dính

"V- Lớp bào vệ

Hình 1.4 Thiết kế của một số thuốc dán thấm qua da

1.4.2.2 Theo trạng thái phân tản

Tùy theo độ tan của dược chất trong cốt hoặc khoang chứa, miếng dán cũng có thể tồn tại ở dạng cấu trúc hóa lý như dung dịch hoặc hỗn dịch

1.4.2.3 Theo mục đích sử dụng, điều trị

Miếng dán được bào chế với mục đích tác dụng toàn thân (ví dụ như giảm đau trung ương, bổ sung hormon hoặc điều trị Alzheimer, Parkinson) hoặc tác dụng tại chỗ (ví dụ như các miếng dán giảm đau chứa methyl salicylat)

II THÀNH PHÀN CỦA THUỐC MÈM DÙNG TRÊN DA VÀ THUỐC DÁN THÁM

QUA DA

2.1 Dược chất

Để thuận lợi cho thiết kế thuốc mềm và thuốc dán, một số tính chất hóa lý cơ bản của dược chất như hệ số phân bố dầu - nước, hằng số phân ly, độ tan, khối lượng phân tử nên được tìm hiểu hoặc xác định trước

2.1.1 Hệ số phân bố dầu - nước

Giá trị logarit của hệ sổ phân bố dầu - nước (log P) lý tưởng để thiết kế thuốc qua

da là khoảng từ 1-4 Ví dụ: Giá trị log p của một số dược chất bào chế dạng thuốc dùng qua da như nitroglycerin (1,0); lidocain (2,1); rivastigmin (2,3); fentanyl (3,9); diclofenac (3,9) Hệ sô phân bố dầu - nước của dược chất có ý nghĩa quan trọng bời vì nó liên quan trực tiêp tới năng lượng để dược chất đi từ pha này sang pha khác cũng như sự phân bố giữa hai pha dầu - nước trong kem, sự phân bố giữa hỗn hợp tá dược và lớp sừng

2.1.2 Độ tan của dược chất

Độ tan của một dược chất quyết định mức độ và tốc độ giải phóng của nó ra khỏi tá dược Do đó ảnh hưởng tới mức độ và tôc độ thấm/ hấp thu thuốc qua da Để làm tăng độ

tan và tốc độ tan của dược chất ít tan trong thuốc qua da có thể áp dụng một số biện pháp như giảm kích thước tiểu phân trong thuốc có cấu trúc hỗn dịch tới mức tối đa, dùng các chất diện hoạt hoặc dùng các đồng dung môi.

2.1.3 Hệ sổ khuếch tản

Cơ chế chính của sự hấp thu thuốc qua da là sự khuếch tán thụ động, vì vậy trong

đa số các trường hợp, hăng số tốc độ thấm/ hấp thu thuốc qua da là hàm số của hệ số phân

bố và hệ số khuếch tán Hệ số khuếch tán thể hiện khả năng của các phân từ chuyển vận

từ vùng có nồng độ cao sang vùng có nồng thấp, do đó xác định khà năng đâm xuyên qua lớp sừng của dược chất, về mặt kỹ thuật bào chế, có thể sừ dụng các dung môi trung gian, các tá dược khác nhau, dạng dược chất phù hợp (dạng muối, dạng acid hoặc dạng base)

- Ưu diêm: Dê bắt dính da và hấp thu tốt lên da Một số trong nhóm này có khả năng hút nước nên thấm sâu

Dầu thực vật: Hầu hết các dầu thực vật có thể chất lòng, sánh ờ nhiệt độ thường rất

dê bị ôi khét và không dùng riêng làm tá dược thuốc mềm Thường dùng phối hợp với các tá dược mêm hoặc răn đê đieu chinh thê chât, tăng tính thấm, để dề nghiền mịn dược chất rắn và làm pha dầu trong các tá dược nhũ tương Tá dược điển hình cho nhóm này là dâu cá, dầu lạc, dầu vừng, dầu thầu dầu, dầu dừa

Hiện nay dâu dừa được sừ dụng nhiều trong bào chế thuốc và mỹ phẩm Dầu dừa chứa triglycerid, các loại acid béo chủ đạo là acid lauric, acid myristic Bên cạnh đó dầu dừa được dùng nhiêu để bào chế xà phòng gội đầu do có đặc điểm là dễ dàng chuyển từ dạng răn sang chảy lỏng và dàn đều khi dung.

Mỡ động vật- Hiện nay ít dùng do rất dễ bị ôi khét.

Sáp: Có nguồn gốc động, thực vật, thể chất dẻo hoặc rắn, cấu tạo chủ yếu bằng este của các acid béo cao no và không no với các alcol béo cao và alcol thom

So với các dầu; mở, sáp vững bền, ít bị biến chất, ôi khét hom Hay được phối hợp với các tá dược khác trong dạng thuốc mềm nhằm mục đích điều chinh thể chất, tăng độ chảy, tăng khả năng hút nước và các chất lòng phân cực khác Một số loại sáp hay dùng như:

- Sáp ong: Có hai loại là sáp trắng (white wax) hoặc sáp vàng (yellow wax)

Là hôn hợp 75% este của alcol mạch thẳng hở (C24 - C36) và acid béo mạch hở (khoảng C36) Acid tự do chiếm khoảng 14%, carbohydrat khoảng 12%

Vai trò chính của tá dược này là tăng độ ổn định của kem nước/dầu, điều chinh thể chât đảm bảo đồng nhất của mỡ, kem Lượng sử dụng trong công thức thuốc mềm khoảng 5-20% Tá dược này không ổn định với các tác nhân oxy hóa Tá dược này cũng hay được kết hợp với paraíĩn để bào chế tá dược nhũ hóa

- Lanolin:

Còn gọi là lanolin tinh khiết hay lanolin khan (anhydrous lanolin), là nguyên liệu

có thể chất như sáp, lấy từ lông cừu

Lanolin được câu tạo chủ yếu bởi hỗn hợp các este, polyeste của một số acid béo đặc biệt với các alcol béo cao và các alcol khối lượng phân từ cao (chủ yếu là alcol có nhân sterol) Tá dược này chứa không ít hom 98% este, với tỉ lệ alcol béo: acid béo khoảng 1:1 Ngoài ra lanolin cũng chứa ít hom 0,25% nước và có thể thêm khoảng 0,02% chất chông oxy hóa phù hợp Theo Dược điển châu Âu, chất chống oxy hóa là BHT được đưa vào với lượng khoảng 200 ppm

Lanolin thường được sử dụng với vai trò là chất nhũ hóa và làm mềm Tá dược này cũng có vai trò là chất mang thân dầu trong thuốc mỡ hoặc kem có cấu trúc nhũ tưomg nước/dẩu Khi trộn lanolin với dầu thực vật hoặc parafin để bào chế kem sẽ hỗ trợ quá trình thâm thuốc qua da Mặc dù thân dầu, nhưng lanolin có thể trộn đồng nhất, không tách lớp với gấp đôi lượng nước để bào chế nhũ tưomg ổn định Chế phẩm ngoài da sử dụng lanolin có đặc điểm nổi trội trong khả năng làm mềm, giữ ẩm và dịu da Nồng độ lanolin thường sử dụng khoảng 5 đến 10% trong công thức

Kêt hợp lanolin tinh khiết với khoảng 25 - 30% nước tinh khiết thu được lanolin ngậm nước (hydrous lanolin)

b Các dẫn chất của dầu, mỡ, sáp

- Các dẫn chất hydrogen hoá: ‘J

Đe khắc phục các nhược điểm dễ bị biến chất, ôi khét và khả năng nhũ hoá kém của các dầu, mờ, sáp thiên nhiên, đồng thời chủ động tạo ra những tá dược cỏ thể chất thích hợp cho thuốc mềm, người ta đã hydrogen hoả dầu, mỡ, sáp

Tuỳ theo nguyên liệu sử dụng, và mức độ hydrogen hoá sẽ thu được các sản phẩm

có thê chât mềm hoặc rắn và có các chi sổ đặc trưng cụ thể khác nhau Nhưng nói chung, dâu, mỡ, sáp sau khi hydrogen hoá đêu bên vững hơn, không bị biến chất, ôi khét trong quá trình bảo quản và có khả năng nhũ hoá mạnh hơn các chất béo thiên nhiên

Quá trình hydrogen hoá có thể làm bão hoà một phần hoặc toàn bộ các dây nối đôi cùa các acid béo không no tạo ra nhừng sản phẩm mới có thể chất rắn hơn, nhiệt độ chày cao hơn và vững bền hơn, chẳng hạn như chuyển đổi acid linoleic không no thành acid oleic no Cũng có thể xảy ra hiện tượng đồng phân hoá do sự chuyển vị của các dây nối đôi hoặc sự chuyển vị không gian Ví dụ: Chuyển acid oleic dạng lòng thành acid elaidic thê rắn và là đồng phân trans của acid oleic Cũng có thể tạo ra một lượng nhỏ các mono

và diglycerid có khà năng nhũ hoá với các chất lỏng phân cực

Đê làm tá dược thuốc mềm, hay dùng dầu lạc, dầu hướng dương, dầu đậu tương, dâu hạt bông và lanolin hydrogen hoá

- Các dẫn chat polyethylen glycol (polyoxyethylen) hoá:

Các dân chât polyethylen glycol cùa glycerid thu được bằng phản ứng của đầu, mỡ, sáp với các polyethylen glycol có khối lượng phân tử trung bình trong khoảng 200 - 400 Tuỳ theo nguyên liệu sử dụng, sản phẩm thu được sẽ ở thể lỏng, mềm hoặc rắn Các dẫn chât này tan được trong ethanol ở nhiệt độ cao, không tan trong glycerin, ethylen glycol, propylen glycol, không hoà tan nhưng có thể phân tán trong nước Do có đặc tính thân nước, có khả năng thấm cao, thích hợp với tất cả các loại da và niêm mạc nên các chất này có thê dùng làm tá dược trong các chế phẩm thuốc mềm thay cho tất cả các loại tá dược thân dầu khi yêu cầu chế phẩm có tính thấm cao Ví dụ lanolin polyethylen glycol hoá có tác dụng làm dịu da và hay được dùng làm tá dược nhũ hoá trong các loại kem kiểu nhũ tương nước/dầu

Acid oleic: Thường thu được băng cách thuỷ phân mỡ hoặc dầu béo động hoặc thực vật và tách riêng các acid béo thể lỏng băng cách ép Acid oleic có thế chất sánh như dầu, màu vàng, có mùi vị đặc biệt, để ra không khí sẽ bị sẫm màu dần.

Acid oleic thường dùng làm pha dầu trong các nhũ tương và đặc biệt có tác dụng làm tăng tính thâm qua da của nhiều dược chất, nhất là khi phối hợp với propylen glycol

Este của acid béo:

Gôm một sô các este cùa acid béo với alcol, hay được dùng làm pha dầu và cải thiện tính thấm của dược chất

+ Este với alcol isopropylic: Hay gặp nhất là isopropyl myristat và palmitat Isopropyl myristat là chât lỏng trong, không màu, không mùi, không tan trong nước, glycenn và propylen glycol, đồng tan với các dầu thực vật và dầu khoáng, với vaselin, lanolin và các alcol béo

+ Este với glycerol: Là những chất cấu tạo bời hồn hợp các mono, di và tri glycerid cua nhieu acid béo, trong đó monoglycerid của một acid béo chiếm tỷ lệ chủ yếu nên thường quy ước gọi hỗn hợp bằng tên của chất đó

Tính chât chung của các chất này là không tan trong nước, dễ tan trong các dung môi hữu cơ, có khả năng nhũ hoá đối với các chất lỏng phân cực Vì vậy, hay được dùng làm tá dược nhũ hoá trong thuốc mềm

Tá dược hay gặp nhat trong nhóm này là glyceryl monostearat, glyceryl behenat, glyceryl laurat, glyceryl monooleat Trong đó glyceryl monostearat được dùng phổ biến trong ca thuôc dùng trên da và mỹ phẩm Glyceryl monostearat hay được phối hợp với một sô nhóm tá dược khác như:

Glyceryl monostearat phôi hợp với chất diện hoạt không ion hoá, chẳng hạn như: Tween 80 (Gelot 64) Tá dược này thích hợp với nhiều loại dược chất anion, cation và không ion hoá, đồng thời không phụ thuộc vào pH môi trường

Glyceryl monostearat phôi hợp với xà phòng kali stearat (tên quy ước là galabase) hoặc glyceryl monostearat với natri lauryl sulfat (gelacid) Hỗn hợp tá dược - nhũ hoá này thích hợp cho kem có pH dưới 7,8 nhưng tương kỵ với các dược chất cation

+ Este với polyethylen glycol là các dẫn chất dễ tan trong nước Ví dụ: Cremophor

EL là hôn hợp các hợp chất thân nước và thân dầu Phần thân nước chiếm khoảng 17%

và phân thân dâu chứa chù yếu este của acid ricinoleic và một ít dầu thầu dầu tự do chiếm khoảng 83%

Các alcoỉ béo cao:

Thường được phân lập từ các sáp Phân lớn ở thể rắn, khi đun chảy có thể đồng tan hoặc trộn đều với các dầu béo động, thực vật, dầu parafin, lanolin, mơ lợn Các ẳlcol

béo bền vững, không bị biến chất, ôi khét, có thể chất mịn màng, khi làm tá dược, có tác dụng dịu đối với da và niêm mạc.

Tuy bàn chất các alcol béo chỉ là những chất nhũ hoá rất yếu (tạo nhũ tương kiểu N/D) nhưng chúng có thể làm tăng mạnh khả năng nhũ hoá, hút nước của nhiều tá dược khác như vaselin Vì vậy, hay được dùng làm hỗn hợp tá dược để điều chinh thể chất, tăng độ cứng, độ mịn màng, khà năng nhũ hoá và tác dụng làm dịu của các tá dược khác Các alcol béo rất thường được dùng phối hợp với các chất nhũ hoá diện hoạt tạo nhũ tương D/N nhăm làm ổn định nhũ tương

Ví dụ điển hình của nhóm tá dược này là alcol cetylic (CHa(CH2)i4CH2OH), alcol stearylic (CH3(CH2)ióCH2OH) và alcol cetostearylic (hỗn hợp của alcol cetylic (20 -35%)

Khi sử dụng lượng lớn alcol béo với các chất nhũ hóa thân nước sẽ làm tăng độ nhớt cho công thức và cải thiện thể chất cho kem

c Hydrocarbon

Tá dược hydrocarbon hay được dùng nhất để làm tá dược thuốc mềm và trong mỳ phẩm Các tá dược thuộc hệ này thu được bằng cách tinh chế dư phẩm của quá trình chưng cât dâu mỏ Các sản phẩm này có thể ở thể lỏng, mềm hoặc rắn, không tan ưong nước, ít tan trong alcol, dễ tan trong các dung môi hữu cơ, có thể trộn lẫn với bất cứ tỷ lệ nào với dâu, mờ, sáp động thực vật, trừ dầu thầu dầu Tá dược này bền vững, không bị biến chất,

ôi khét, không bị vi khuẩn, nấm mốc phá huỷ Các tá dược này trơ về mặt hoá học vì vậy không tương kị với dược chất, không bị tác dụng bởi các acid, kiềm, chất oxy hoá - khừ Hydrocarbon đễ kiếm, giá thành rẻ

Tá dược hydrocarbon thường chứa một số thành phần chính: vaselin (paraíìn mềm); dâu parafin (dâu khoáng); parafin rắn; và sáp vi tinh thể

+ Vaselin: Còn có tên khác là petrolatum (USP) hay parafin mềm (BP) Vaselin là hồn hợp các hydrocarbon thể chất mềm với nhiệt độ nóng chảy khoảng 38 đến 60°C Vaselin có thê được sử dụng một mình làm tá dược thuốc mỡ mà không cần các tá dược

hộ trợ khác Có hai loại là vaselin ưắng và vaselin vàng Vaselin chủ yếu được sử dụng

đê làm mêm da do khả năng thâm qua da kém Bên cạnh đó, vaselin có khả năng hoà tan nhiêu loại dược chât như: Tinh dâu, menthol, long não và có thể trộn đều với nhiều loại dược chât khác nhau Tuy nhiên, vaselin có chỉ số nước thấp (8-10) nên khó phối hợp với các dung dịch nước hoặc dược chất lỏng phân cực khác VỚI tỷ lệ lớn hơn 5%

Đê tăng khả năng nhũ hoá của vaselin, thường phối hợp vaselin với lanolin, alcoỉ cua lanolin, cholesterol, sáp ong, spermaceti, các alcol béo cao như alcol cetylic, alcol cetostearylic hoặc các Span Các hôn hợp trên thích hợp sử dụng cho công thức thuốc

mỡ kháng sinh hoặc mờ tra mắt

Vaselin nhìn chung tương đối ổn định Tuy nhiên, nguy cơ kém ồn định có thể xảy

ra do tạp Ương nguyên liệu Các tạp này sẽ bị oxy hóa bởi ánh sáng dẫn đến chuyển màu, hoặc tạo mùi khó chịu Để hạn chế oxy hóa có thể bổ sung cảc chất chống oxy hóa thân dâu như butyl hydroxy anisol, butyl hydroxy toluen Trong các chế phẩm vô khuẩn, có thể tiệt khuẩn vaselin bằng nhiệt khô

+ Dầu parafin: Còn có tên khác là đầu khoáng (mineral oil, ƯSP), hoặc parafin lỏng (liquid parafin, BP) Dau parafin là hỗn hợp các hydrocarbon bão hòa mạch hở (C14- C18) và mạch vòng được tinh chế từ dầu mỏ Dầu parafin hay được dùng phối hợp với một số tá dược khác như vaselin nhằm mục đích điều chỉnh thể chất hoặc để dề nghiền mịn các dược chất rắn trước khi phối hợp với tá dược trong phương pháp phân tán Được dùng làm pha dâu trong các thuốc mềm nhũ tương và mỹ phẩm Lượng sử dụng trong thuốc mềm từ 0,1 - 95%

+ Parafin răn: Còn được gọi là sáp parafin hoặc sáp cứng (hard wax) Parafin rắn

là một hỗn hợp các hydrocarbon bão hòa có thể chất rắn được lấy từ dầu mỏ Parafin răn không màu hoặc giống như sáp trắng với nhiệt độ nóng chảy khoảng 47 đến 65°C Tá dược này sử dụng trong công thức nhằm cải thiện đặc tính lưu biến cùa thuốc mềm, do làm tăng nhiệt độ nóng chảy và độ cứng của công thức Thường dùng paraíín rắn để điều chỉnh thể chất thuốc mềm với các tá dược cùng nhóm, tỷ lệ thay đổi từ 1 - 5%

Nhìn chung parafin rắn ổn định, thậm chí dưới tác động lặp lại của quá trình đun nóng, đông lạnh

Ngoài các tá dược chính thuộc nhóm hydrocarbon no như trên, trong thực tế, nhất

là trong lĩnh vực sản xuất cao xoa, mỹ phẩm, người ta còn dùng một số các tá dược khác như: ozokerit, ceresin

+ Sáp vi tinh the (microcrystalline wax): Là hỗn hợp rắn các alkan bão hòa (mạch dài và mạch nhanh) với chiều dài mạch carbon là C41-C57 Tá dược này được sừ dụng để tăng độ nhớt của mỡ và kem Một trong những ưu điểm của sáp vi tinh thể là cải thiện độ

ổn định vật lý cho những công thức chứa parafin lỏng

Tá dược silicon có một số ưu điểm sau:

+ Ổn định về mặt lý hoá: Độ nhớt không bị thay đổi theo nhiệt độ, không bị oxy hoá ngay cà ở nhiệt độ cao và bền vững đối với phần lớn các thuốc thừ hoá học, trừ clor

+ Ốn định về mặt vi sinh: Không bị vi khuẩn, nấm mốc phát triển.

+ Tương đối an toàn với da và niêm mạc: Tạo thành một lớp bao bọc làm cho da

và niêm mạc trở thành kị nước, không thấm nước nhưng không ảnh hưởng tới quá trình

hô hấp của da

+ Không có khả năng thấm qua da

+ Có thể trộn đều với nhiều tá dược thân dầu như vaselin, lanolin, các sáp, alcol béo cao, nhưng không trộn đều với các dầu mỡ động thực vật và dầu paraíin,

Do có đặc điểm như vậy, các silicon được dùng làm tá dược trong các thuốc mềm gây tác dụng ở bề mặt da Đặc biệt hay được dùng để bào chế các thuốc mềm bảo vệ da hoặc niêm mạc, chống tác dụng của hoá chất, tia từ ngoại và các tác nhân gây kích ứng

và làm hại da Đe chế các thuốc mềm này, thường dùng các silicon có độ nhớt trong khoảng từ 350 đến 1000 cps, tỉ lệ khoảng 30% phối hợp với vaselin

Mặt khác, do có tính chất bền vững đặc biệt, các silicon được dùng phối hợp với các tá dược khan trong các công thức thuốc mềm chứa dược chất không bền vững, dễ bị thuỷ phân, chẳng hạn như các kháng sinh Ngoài ra, các silicon được dùng làm pha dầu trong các nhũ tương Nhưng cần chú ý là không dùng silicon làm tá dược cho thuốc mỡ tra mắt vì có thể gây kích ứng niêm mạc mắt

'Trong một công thức thuốc mềm, các loại tá dược thân dầu hay được kết hợp với nhau để điều chinh thể chất, tăng khả năng hút nước, tăng thấm cho dược chất hoặc dễ dàng phối hợp với dược chất

2.2.1.2 Tá dược thân nước

-r 'J a Polyethylen glycol

Polyethylen glycol (PEG) là sàn phẩm trùng hiệp cao phân tử của ethylen oxyd, có công thức chung:

HOCH2-(CH2OCH2)n-CH2OHTuỳ theo mức độ trùng hiệp (n), có các PEG với phân tử lượng khác nhau, tính chất, thể chất khác nhau, về thể chất: Các PEG 200,300 và 400 thể lỏng, sánh, PEG 600,

1000 và 1500 giống như sáp và PEG từ 2000 trở lên thể chất rắn

Các PEG có khả năng hoà tan nhiều dược chất ít tan do đó cải thiện được độ tan và tốc độ hoà tan cũng như khả năng giải phóng của nhiều dược chất ít tan

Khác với một số tá dược thân nước khác, các tá dược PEG bền vững, có thể bảo quản lâu, không bị thuỷ phân Bàn thân các PEG cũng có tác dụng sát khuẩn vì vậy ít bị

vi khuẩn và nấm mốc làm hỏng

Tuy nhiên, PEG có thể gây tương kỵ với một sổ hoạt chất Chẳng hạn như PEG làm giảm hoạt tính của một số chất kháng khuẩn như các phenol, các hợp chất amoni bậc bốn,

paraben Mặt khác, một sô tạp chât có trong PEG, nhất là các ion kim loại có thể làm tăng quá trình oxy hoá khử một sô dược chất dễ bị oxy hoá khử, làm giảm hoặc không còn tác dụng của các dược chất này.

Mặc dù PEG có khả năng giải phỏng hoạt chất nhanh, nhưng không có khả năng thâm qua da lành nên ít dùng làm tá dược cho thuốc mềm cần hấp thu, thấm sâu, mà chi dùng làm các tá dược thuôc mềm có tác dụng tại chỗ Ngoài ra, do có tính háo ẩm mạnh,

tá dược PEG có thê làm cho da bị khô khi bôi thuốc trong thời gian dài Vì vậy, không dùng thuôc mem chê với tá dược PEG cho những người da khô hoặc các bệnh chàm, vảy nen Tuy nhiên, đê khắc phục nhược điểm này, người ta có thể phối hợp tá dược PEG với 10% lanolin hoặc 5% alcol cetylic

Đê làm tá dược thuốc mêm, thường dùng các dẫn chất celulose thân nưởc, trương

nở trong nước như: Methyl celulose (MC), carboxymethyl celulose (CMC), natri carboxy methyl celulose (Na CMC), hydroxy propyl methyl celulose (HPMC), hydroxy propyl celulose (HPC), hydroxy ethyl celulose (HEC)

Dần chất celulose có ưu điểm là khá bền vững, có thể tiệt khuẩn mà không bị biến đổi thể chất và có thể điều chỉnh pH bằng các dung dịch đệm Vì vậy, có thể dùng làm tá dược cho các thuốc tra mắt

Tuy nhiên, các tá dược này dễ bị nhiễm khuẩn, vì vậy thường cho thêm các chất bảo quàn trong thành phần Mặt khác, cũng cần chú ỷ rằng dẫn chất celulose có thể gây tương kỵ với một số dược chất như: Phenol, clocresol, resorcin, tanin, natri clorid, bạc nitrat, các muối kim loại nặng

Dần chất celulose có thể tạo phức với paraben, làm giảm hoạt tính của một số chất kháng khuẩn như natri sulfadimidin, nitrofurazon, mercurocrom, thimerosal

Nồng độ methyl celulose và CMC thường dùng từ 2 - 5%, Na CMC từ 2 - 7%

Hình 1.5 Cấu trúc hóa học cúa a) hydroxy propyl methyl celulose;

b) natri carboxy methyl celulose

c Dân chất polysacarìd nguồn gốc tự nhiên

Bao gồm các gel chế từ tinh bột, tinh bột biến tính, thạch, alginat Hiện nay, có hai polyme điển hình được sử dụng chủ yếu là: J,

Carrageenan được lấy từ rong biển đỏ với ba loại carrageenan khác nhau là V, 1-và K-carrageenan Trong đó K-carrageenan có khả năng tạo gel tốt nhất Khoảng nồng

độ sử dụng của tá dược này là 0,3 -1% kl/kl - I M '

Acid alginic/natri alginat cũng được lấy từ rong biển Độ nhớt của gel này sẽ được tăng lên băng cách thêm ion calci vào để hình thành liên kết tĩnh điện với acid alginic, Nồng độ dùng từ 5% đến 10%

d Poly(acid acrylic) (carbomer, Carbopol)

Poly(acid acrylic) là polyme tổng hợp từ quá trình trùng hợp của acid acrylic và quá trình liên kêt chéo với sacarose allyl hoặc ether allyl của pentaerythritol Trong môi trường nước, poly(acid acrylic) sẽ tồn tại ở trạng thái kết tập và có độ nhớt thấp (pH khoảng 3) Neu tiến hành trung hòa hệ tá dược này với tác nhân kiềm như triethanolamin, hoặc natri hydroxyd thỉ độ nhớt của hệ tăng lên Nồng độ sử dụng của tá dược này khoảng 0,5-2%

Hình 1.6 Cấu trúc hóa học của poly(acid acrylic)

H t 1

u r

H c

c ĩ - o

n

e Magnes ì nhôm sìlicat

Tá dược này là phức hợp polyme của magnesi, nhôm, silicon, oxy và nước Magnesi nhôm silicat có màu trắng, không mùi, không vị, dạng bột mịn hoặc vảy có kích thước 20 -120 pm Tá dược này không tan trong nước, cồn và các dung môi hữu cơ; nhưng cỏ khả năng trương nở đê tăng thể tích gấp nhiều lần so với thể tích ban đầu để hình thành hệ phân tán keo Magnesi nhôm silicat được sử dụng để điều chỉnh độ nhớt của gel thân nước với nông độ 2-10% Độ nhớt của hệ tăng khi tăng nhiệt độ và thêm các chất điện ly Tá dược này nhìn chung khá ôn định, tuy nhiên có thể làm giảm giải phóng của một số dược chât như diclofenac, diazepam do hiện tượng hấp phụ dược chất

2.2.1.3 Tá dược khác

* Chất diện hoạt

Trong thanh phân thuôc mêm, các chât diện hoạt được sừ dụng với một số mục đích như:

- Làm thay đổi độ tan, thay đổi hệ số phân bố của dược chất với tá dược cũng như giữa tá dược với các lớp của da.

- Làm thay đổi độ nhớt của thuốc (chủ yếu là giảm) do vậy làm tăng tốc độ khuếch tán dược chất

- Làm giảm sức căng bề mặt ở giới hạn các pha vì thế có khả năng tăng tính thấm của dược chất, thuốc mềm được dàn đều trên bề mặt của da với bề đày đồng nhất Tác dụng của chất diện hoạt phụ thuộc vào bản chất, lượng sừ dụng và giá tri HLB của nó Tuy nhiên, cũng có một số trường hợp, chất diện hoạt làm giảm hấp thu qua da, đôi khi gây ra kích ứng nơi bôi thuốc Có bốn loại chất diện hoạt được sử dụng trong thuốc qua

da gồm: chất diện hoạt anion, cation, không ion hóa và chất diện hoạt lường tính

* Dung môi

Nước tinh khiết là dung môi chính của pha nước để bào chế gel, kem Trong một

số công thức kem, pH của pha nước được điều chỉnh bằng các hệ đệm thích hợp nhằm duy trì độ tan hoặc nâng cao độ ồn định hóa học và tính thấm của dược chất Tuy nhiên cần tối ưu hóa pH của công thức vì pH cùa pha nước ảnh hưởng trực tiếp đến mức độ ion hóa của các polyme qua đỏ làm thay đổi mức độ trương nở của polyme và độ nhớt cùa khối thuốc mềm Một số hệ đệm pho biến hay được sừ dụng như đệm acetat (1-2%), đệm citrat (1-5%) hoặc đệm phosphat (0,8-2%)

Ngoài nước và hệ đệm, một số đồng dung môi khác cũng hay được sử dụng trong thuốc mềm nhằm cải thiện độ tan và tính thấm của dược chất như propylen glycol, glycerin hoặc nhóm các alkyl methyl sulfoxyd Những dung môi này háo nước, tác động lên hàng rào của da bằng cách làm trương nở tầng nền của lớp thượng bì và thay thế nước trong tầng nền, tạo điều kiện cho dược chất dễ thấm qua

Một số dung môi điển hình nhóm alkyl methyl sulfoxyd là: Dimethyl sulfoxyd (DMSO); N,N-dimethyl acetamid (DMA); N,N-dimethyl formamid (DMF)

* Tá dược tăng thấm/ hấp thu qua da

Các tá dược giúp làm tăng thấm/ hấp thu dược chất qua da gọi chung là các chât làm tăng thấm (enhancer, promotor) do tác động vào lớp sừng thông qua quá trình hydrat hoá, làm mềm lớp sừng, hoặc làm mỏng lớp sừng (bạt sừng) hoặc do tác động vào tính chất hóa lý của dược chất như thay đổi hệ số khuếch tán, độ tan

Các chất được sừ dụng làm tăng hấp thu qua da trong công thức phải đảm bảo một

số yêu cầu sau:

Không độc, không kích ứng da và niêm mạc

Phải tương đối trơ về các mặt (lý, hoá, vi sinh vật), không có tác dụng dược lý riêng.Làm tăng hấp thu với nồng độ tương đối thấp

Không gây ra các tương kỵ hoặc tương tác với dược chất hoặc các thành phần khác

' Có thể phân nhóm các chất làm tăng hấp thu qua da như sau:

Bảng 1.1 Các nhóm chất tăng thấm/ hấp thu của dược chất

f 1 Sulíoxyd Dimethyl sulfoxyd ú’

Decyl methyl sulfoxyd

2 Alcol Các alcol: Ethanol, propanol, butanol, alcol benzylic

Các alcol béo: Caprylic, lauric, cetylic, cetostearylic

3 Acid béo Mạch thẳng: Oleic, stearic, caprylic, lauric, myristic, valeric, heptanoic

6 Các chất diện hoạt Anion: Natri laurat, natri lauryl sulfat

Cation: Benzalkonium clorid, cetyltrimethyl amoni bromid Không ion hoá: Tween (20, 40, 60, 80), poloxamer (188, 407), Brij 30, Span (20, 40, 60, 80, 85), Myrj 52, Miglyol 840.

Muối mật: Natri cholat, natri taurocholat Lecithin

7 Terpen và một số

tinh dầu

Hydrocarbon: d-Limonen, a-pinen

Alcol: a-Terpineol, terpinen-4-ol

Ceton: Menthol, piperiton, carvon

Oxyd: Cyclohexen, limonen 1, Ị Tinh dầu: Hồi, khuynh diệp

8 Acid hữu cơ Acid salicylic và các salicylat (methyl, ethyl, dẫn chất propyl glycol),

acid sucinic, citric

- Chất chống oxy hóa: Các chất chổng oxy hóa được kết hợp vào công thức thuốc mềm để ngăn chặn hoặc giảm quá trình oxy hóa của cả dược chất và tá dược Tùy theo

độ tan có hai nhóm chât chống oxy hóa chính được sử dụng trong công thức là nhóm chất chông oxy hóa thân dầu và nhóm chất chống oxy hóa thân nước.

- Chât điêu hương, điều vị: Nhóm tá dược này được đưa vào các thuốc mềm sử dụng ở niêm mạc khoang miệng nhằm che dấu mùi vị khó chịu của dược chất

2.2.2 Hỗn hợp tá dược

Một công thức thuôc mềm dùng trên da thường phối hợp nhiều loại tá dược với nhau nhăm cải thiện độ hòa tan cùa dược chất, kiểm soát giải phóng, quá trình thấm, lưu giữ của dược chât trên dạ, cải thiện cảm quan, và thể chất để tàng mức đáp ứng với người dùng hoặc nâng cao độ ổn định của thuốc

Khi thiêt kê, xây dựng công thức, cần chú ý tới mục tiêu điều trị, yêu cầu về mức

độ giải phóng và hâp thu, căn cứ vào bản chất của dược chất, các chất phụ sử dụng mà chọn hôn hợp tá dược và dạng thuôc cho phù hợp Các hỗn hợp tá dược dùng cho bào chế thuốc mềm cần đạt các yêu cầu sau:

- Phải có khả năng tạo với các dược chất thành hỗn hợp đồng đều

- Phải không có tác dụng dược lý riêng và không cản trở dược chất phát huy tác dụng

- Phải có pH trung tính hoặc acid nhẹ, gần giống với pH của da

- Không cản ưở các hoạt động sinh lý bình thường cùa da, không làm khô và khống gây kích ứng da

— Phai giai phóng dược chât với mức độ và tốc độ mong muốn

- Phải bền vững về mặt lý hóa, và vi sinh

- It gây bân da và quần áo, dễ rửa sạch

- Ngoai ra, còn tùy theo mục đích sử dụng của thuốc mềm (bảo vệ da, gây tác dụng tại chô, yêu câu vê mức độ thấm ), tình trạng của da và niêm mạc nơi dùng thuốc, hồn hợp tá dược phải đáp ứng thêm những yêu cầu đặc biệt, chẳng hạn như:

+ Nếu dùng để bào ché thuốc bảo vệ da, ngoài các yêu cầu chung, hỗn hợp tá dược con phai là những chât không có khả năng thấm nhưng có khả năng che chở, bảo vệ cao

và rất ít hòa tan hoặc thấm đối với các dược chất độc hại hoặc gây kích ứng như các acid, kiêm, các dung môi hữu cơ

+ Đê bào chế thuốc tác dụng điều trị tại các tổ chức tương đối sâu của da như nội

bì, hạ bì hoặc có tác dụng toàn thân, hỗn họp tá dược phải cỏ khả năng thấm cao, giải phóng nhanh hoạt chất

+ Dùng cho thuốc mềm vô khuẩn (mờ kháng sinh, mỡ tra mắt), hồn hợp tá dược phải ổn định để có khả năng tiệt khuẩn ở nhiệt độ cao

+ Với các thuốc mềm dùng bôi lên niêm mạc ướt hoặc để làm săn se (ví dụ dùng

đê chữa bệnh chàm tiết dịch), hỗn hợp tá dược phải có khà năng hút mạnh

Các nhóm hỗn hợp tá dược chính gồm:

2.2.2.1 Hon hợp tả dược bào chế thuốc mờ (ointment)

a Hon hợp tả dược thân dầu (Oleaginous bases)

Thành phẩn hồn hợp tá dược này gồm các hydrocarbon như vaselin, dầu parafin, parafin rắn và sáp vi tinh thể ở ti lệ khác nhau Đặc điểm từng tá dược này đã được nêu ưong mục tá dược 2.2.1.1.,

Hỗn hợp này có đặc điểm là không hút nước nên khó rừa, và cũng khó bôi lên các

bề mặt da hoặc niêm mạc ướt do tiết dịch Hỗn hợp hydrocarbon có khả năng bám dính trên da rất tôt và có khả năng hình thành màng mỏng tại vị trí bôi do đỏ hay được sử dụng

Tuy nhiên hỗn hợp này có một số hạn chế như:

+ Khả năng thấm rất kém, giải phóng hoạt chất chậm và không hoàn toàn

., , + Không có khả năng hút các chất lỏng phân cực

+ Càn frờ hoạt động sinh lý bình thường cùa da

4- Kỵ nước, vì vậy gây bẩn, khó rửa sạch

b Hôn hợp tả dược nhũ hóa (Emulsifying bases)

Thành phần hỗn hợp tá dược nhũ hóa gồm có dầu và chất nhũ hóa Hỗn hợp tá dược này có thể hấp thụ lượng nước lớn và do đó tùy thuộc vào bản chất của chất nhũ hóa, sè tạo ra nhũ tương nước trong dầu hoặc dầu trong nước sau khi đồng nhất Đặc điểm từng

tá dược thân dầu đã được trình bày trong mục 2.2.1.1

Trường họp 1: Hỗn họp tá dược nhũ hỏa chứa chất nhũ hóa thân dầu có khả năng hút nước hoặc các chất lòng phân cực để tạo thành nhũ tương kiểu nước trong dầu (N/D) Hỗn hợp tá dược này còn được gọi là hỗn hợp tá dược hấp thụ (Absorption bases)

Ưu điểm:

- Khá bền vững, có thể hút nước và các chất lỏng phân cực

— Có thê phôi họp với nhiêu loại được chât kỵ nước cũng như các dung dịch dược chấL

- Giải phóng hoạt chất tương đối nhanh so với nhóm tá dược thân dầu

Một số hỗn hợp điển hình:

- Hồn hợp của lanolin và các dẫn chất của lanolin với vaselin:

Ví dụ: Tá dược hấp thụ dùng cho thuốc mờ tra mắt có thành phần như sau:

ở những vùng khí hậu nhiệt đới

- Hỗn hợp vaselin với cholesterol và các sterol khác:

Ví dụ: Vaselin phối hợp với 1 - 5% cholesterol tạo thành hỗn hợp tá dược với tên gọi

là Eucerin, có thể hút được 200% nước và có thể dùng làm tá dược cho thuốc mờ tra mắtTrường hợp 2: Hỗn hợp tá dược nhũ hóa chứa chất nhũ hóa thân nước có khả năng hút nước hoặc các chất lỏng phân cực để tạo thành nhũ tương kiểu dầu trong nước (D/N)

và có thể dễ dàng rửa sạch khỏi bề mặt da (Water-removable bases) so với hỗn hợp tá dược thân dầu

Có ba loại hỗn hợp tá dược nhũ hóa sừ dụng chất nhũ hóa thân nước là:

- Mỡ nhũ hóa (emulsifying ointment)

- Mỡ nhũ hóa cetrimid (cetrimid emulsifying ointment)

- Mỡ nhũ hóa Cetomacrogol (Cetomacrogol emulsifying ointment)

Mỗi loại này sẽ chứa các thành phần sau:

Parafin lỏng

Vaselin trắng

Sáp nhũ hóa anion, cation hoặc không ion hóa

20% (kl/kl)50% (kl/kl)30% (kVkl)

Thành phần quan ưọng ưong hỗn hợp tá dược này chính là sáp nhũ hóa:

Ví dụ điển hình cho nhóm tá dược này là sáp nhũ hóa Cetomacrogol BP

c Hon hợp tá dược tan trong nước (Water-soluble bases)

Tá dược điển hình cho nhóm này là tá dược polyethylen glycol (PEG hoặc Macrogol, Carbowax) Đặc điểm của tá dược này đã được trình bày trong mục tá dược thân nước 2.2.1.2

Để làm tá dược thuốc mềm, thường phổi hợp các loại PEG có khối lượng phần tử khác nhau Ví dụ: PEG 4000 và PEG 400

22.2.2 Hỗn hợp tá dược bào chế gel (gel)

a Hồn hợp tả dược bào chế gel thân nước (hydrogel)

- Ưu điểm:

+ Có thê hoà tan hoặc trộn đều với nước và nhiều chất lỏng phân cực

+ Giải phóng hoạt chất nhanh, nhất là với các chất dễ tan trong nước

+ Thể chất tương đối ổn định, ít thay đổi theo điều kiện thời tiết

+ Không càn trở các hoạt động bình thường của da

+ Không trơn nhờn, dễ rửa sạch bằng nước

- Nhược điểm: )■ Ir-1

+ Kém bền vừng, dễ bị nấm mốc và vi khuẩn xâm nhập, vì vậy thường phải thêm các chât bảo quàn như natri benzoat, paraben, dẫn chất thuỷ ngân hữu cơ với nồng độ thích hợp

+ Dạng thuôc dê bị khô cứng, nứt mặt trong quá trình bảo quàn vì vậy frong thành phân thường đưa thêm các chất háo ầm như glycerin, sorbitol, propylen glycol với nồng

Căn cứ theo bản chất của mạng lưới ba chiều do tá dược tạo gel tạo ra mà có hai nhóm gel chính sử dụng trong dược phẩm là: (1) nhóm các polyme thân nước và (2) nhổm các chât răn vô cơ phân tán trong nước

* Gel được bào chế từ nhỏm các polyme thân nước:

Loại gel này được bào chế bằng cách phân tán các polyme thân nước vào trong pha nước Sau khi được hòa tan trong nước, các phân từ polyme sẽ tự sắp xếp lại để tạo tính chât giống như hệ keo Có hai loại gel chính:

+ Gel loại 1:

Với loại gel này, tương tác giữa các chuỗi polyme là liên kết yếu, ví dụ liên kết hydro, liên kết tĩnh điện hoặc Van der Waals Do là liên kết yếu nên khi tác động lực cơ học như lắc, trộn thì chế phẩm sẽ ít nhớt và dễ dàng chảy hơn Động học lưu biến cùa dạng này là giả dẻo (pseudopỉasíìc hay shear-thinning) Sau khi bỏ lực tác động, liên kết giữa các phân từ lại được hồi phục và độ nhớt công thức lại trở lại trạng thái cân bằng Quá trình tương tác của các chuỗi polyme với nhau được thề hiện trong hình 1.7 Theo

đó, câu trúc gel được quyêt định bời các vùng liên kết (junction zone) của các chuỗi polyme liên kết với nhau

Hỉnh 1.7 Hình ảnh mô tả tương tác giữa các chuỗi polyme của gel loại 1

Đa phần các gel sử dụng ữong bào chế dược phẩm thuộc gel loại 1 Gel loại này được bào chế từ tá dược thân nước như dẫn chất celulose, polysacarid và poly(acid acrylic) Đặc điểm các tá dược này đã được trình bày trong mục 2.2.1.2.

Một sổ ví dụ cho từng nhóm như sau:

Gel từ dẫn chất celulose:

Ví dụ:

Methyl celulose

Glycerin

Dung dịch thuỷ ngân phenyl borat 2%

Nước tinh khiết vừa đủ

hoặc:

5,0 g10,0 g0,5 g

100 ml

Natri carboxy methyl celulose

Sorbitol

6,0 g12,0 g

Nước tinh khiết vừa đủ

Gel từ dẫn chất polysacarid nguồn gốc tự nhiên :

!>„ Gel từ các dẫn chất của poly(acid acrylic):

Ví dụ một công thức tá dược poly(acid acrylic) (Carbopol) như sau:

Carbopol i

Mono, di hoặc triethanolamin

Glycerin hoặc propylen glycol

+ Gel loại 2: •

Với gel loại 2, tương tác giữa các chuỗi polyme là liên kết cộng hóa trị và tương tác này được quyết định bởi các liên kết chéo (cross-link) giữa các chuỗi cạnh nhau

Hình 1.8 Hình ảnh mô tà mạng liên kết polyme-polyme của gel loại 2

Ví dụ cho loại gel này là gel poly(hydroxy ethyl methacrylat) được hình thành từ quá trình kết hợp của monome (hydroxy ethyl methacrylat) và phân từ liên kết chéo là

Loại gel 2 này có một số ưu điểm về tính chất lý hóa như:

Có khả năng hấp thụ khoảng 100 lần lượng nước so với khối lượng ban đầu trong khi vẫn giừ được cấu trúc ba chiều

Có độ bền gel cao* I

Do hai ưu điểm này, gel loại 2 được sử dụng trong lâm sàng để bao phủ các vết thương hở hoặc làm kính áp tròng Ngoài ra, loại gel này còn được dùng để kiểm soát giải phóng thuốc

* Gel được bào chế từ chất rắn vô cơ phân tán trong nước: '

Gel được hỉnh thành sau quá trình keo tụ (flocculation) của các tiểu phân răn vô cơ phân tán trong nước Đặc điểm của đại diện nhóm tá dược hình thành hệ gel này đã được trình bày trong mục 2.2.1.2

Neu quá trình keo tụ mở rộng ra toàn hệ phân tán sẽ tạo thành một mạng lưới các tiểu phân rắn liên tục Trong mạng lưới này, môi trường phân tán lỏng sè được lồng vào khoảng trống giữa các tiểu phân pha phân tán rắn Bản chất của tương tác giữa các tiểu phân trong mạng lưới này là lực Van der Waals ví dụ: Gel nhôm hydroxyd (ƯSP)

Ngoài ra, bàn chất của lực tương tác có thể là lực tĩnh điện, ví dụ: kaolin, bentonit

và magnesi nhôm silicat Các tiểu phân này sẽ sắp xếp thành cấu trúc tinh thể dạng đĩa với vùng mang điện âm nằm ở phía mặt của khối tinh thể và vùng mang điện dương (do

các ion nhôm và magnesi) nằm ở mặt cạnh của khối tinh thể Tương tác của các vùng này với nhau sẽ tạo ra mạng lưới gel với lực liên kết yếu giữa các tiểu phân Các liên kết này

sẽ dễ dàng bị bẻ gẫy khi bị tác động cơ học (ví dụ khi lắc chế phẩm trước) qua đỏ làm cho gel trở nên lỏng hơn Nấu lực tác động được loại bỏ, các tiểu phân sẽ tự liên kết lại

b Hỗn hợp tả dược bào chế gel thân dầu

Gel thân dầu còn gọi lại organogel hoặc oleogel Organogel cỏ thể chất mềm, không kết tinh và biên dạng nhớt - đàn hồi thuận nghịch với nhiệt độ về mặt cấu trúc, organogel gồm có dung môi không phân cực lồng ữong mạng cấu trúc ba chiều của các tá dược tạo

Các tá dược tạo gel thân dầu thường là sterol, sorbitan monostearat (Span 60), sorbitan mono palmitat (Span 40), và dẫn chất cholesteryl anthraquinon Trong khi dung môi không phân cực có thể sử dụng là dầu thực vật như dầu hướng dương, dầu cám gạo, dâu vừng , acid béo, dâu parafin hoặc dung môi hữu cơ Để bào chế hiệu quả organogel, các chất diện hoạt thân nước như Tween 20, Tween 80 cũng có thể thêm vào cong thức với vai trò như chất hiệp đồng tạo gel (co-gelator), cải thiện hiệu suất nạp, độ tan và tính thấm của dược chất

Organogel được tạo thành nhờ lực tương tác vật lý, chẳng hạn lực Van der Waals hoặc lực liên kêt hydro giữa dung môi không phân cực và tá dược tạo gel Gel thân dầu tương đôi ôn định, không cần thêm chất giữ ẩm và bảo quản như gel thân nước Organogel khi sử dụng ngoài da có ưu điểm tạo thành lớp màng phim mỏng trải đều trên bề mặt da Bên cạnh ưu điểm dễ bào chế, organogel còn có ưu điểm cải thiện thấm dược chất qua

2.2.23 Hỗn hợp tả dược bào chế kem (cream)

Hôn hợp tá dược này có cấu trúc hóa lý dạng nhũ tương và có một số ưu, nhược

+ Giải phóng hoạt chất tương đối nhanh

+ Dê bám thanh lớp mỏng trên da và niêm mạc, không cản trở hoạt động sinh lý bình thường của da (loại nhũ tương D/N)

+ Mịn màng về thể chất, hình thức đẹp

+, Có khả năng thấm sâu - ' í,.,'

Nhược điểm: < ■ i’ I ■ I Ố1 : í / , ' , ì •

-+ Độ bền nhiệt động kém, dễ bị tách lớp do ảnh hường của nhiều yểu tố như: Nhiệt

độ môi trường, độ ẩm không khí, vi khuẩn và nấm mốc

' + Cân phải có chất bảo quản vì dễ bị vi khuẩn và nấm mốc phát triển.

4- Loại nhũ tương D/N dễ rửa sạch bằng nước, nhưng loại N/D khó rửa sạch

Đê bào chế hồn hợp tá dược kem, cần dùng các tá dược đóng vai trò pha dầu, các

tá dược pha nước và các chất nhũ hoá Đặc điểm của từng nhóm tá dược này đã được trình bày trong mục tá dược 2.2.1

Hai dạng hỗn hợp tá dược kem gồm:

a Hôn hợp tá dược bào chế kem có cấu trúc nhũ tương N/D

Gồm pha nội thân nước, pha ngoại (pha liên tục) thân dầu Trong thành phần có các chất nhũ hóa tạo nhũ tương N/D như: Lanolin, este sorbitan (Span), monoglycerid và

b Hôn hợp tả dược bào chế kem có cấu trúc nhũ tương D/N

Alcol cetylicLanolin khan.<■ Vaselin

Nước tinh khiết

Dầu thầu dầu

Nước tinh khiết

+ Kem:

Alcol stearylic '

Vaselin

25,00 g25,00 gNatri lauryl sulfat

2.3 Tá dược cho thuốc dán thấm qua da

Thuốc dán thấm qua da thường có bốn lớp chính là lớp đế, lớp chứa dược chất, lớp nền dính và màng bảo vệ

2.3.1 Lớp đế (backing layer)

Lớp đế là tấm mỏng dùng để trải lớp chứa thuốc, cấu tạo từ các vật liệu không tham tùy theo bản chất của lớp nền dính mà nó bao phủ Lớp này không tương kị với lớp chứa dược chất, ngoài vai trò mang thuốc, bảo vệ dược chất tránh tác động của ngoại môi, và ngăn cản quá trình bay hơi của dung môi từ hệ trị liệu (ví dụ ethanol) trước khi sừ dụng.Tùy vào thiết kế và kích thước của miếng dán, có nhiều loại nguyên liệu khác nhau

có thể được dùng làm lớp đế Nếu miếng dán có kích thước tương đối nhò, nên chọn vật liệu làm lớp đế có tính giữ nước như polyethylen và polyeste, vì khi đó da sẽ dễ được hydrat hóa và sẽ cải thiện giải phóng dược chất ra khòi hệ

Với miếng dán có kích thước lớn và thời gian sừ dụng dài, nên chọn lớp đế có khả năng thoát hơi nước như polyvinyl clorid vì khi đó sẽ ít nguy cơ kích ứng da Một yêu câu nữa của lớp đế là có khả năng kéo dãn và linh hoạt với vận động

2.3.2 Lớp chứa dược chất (matrix/reservoir)

Lớp chứa dược chất có cấu tạo dưới dạng hệ cốt (matrix) hoặc khoang chứa (reservoir) Ờ hệ cốt, dược chất được hòa tan hoặc phân tán đồng nhất dưới dạng tiểu phân trong cốt polyme (như polyme methacrylat, alcol polyvinylic, polyvinyl pyrolidon,