Bào chế và Sinh dược học (Tập 1 - 2007) - ĐH Y Dược TP. HCM

Phẩn mục tiêu xác định rõ các vấn đề sinh viên phải thực hiện được sau khi học, phần nội dung cung cấp các kiến thức cơ bản liên quan đến dạng thuốc, kỹ thuật bào chế, tiêu chuẩn chất lư

BỘ Y TẾ

VỤ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO

BÀO CHẼ

VÀ SINH DƯỢC HỌC

MÃ SỐ: Đ.20 Z.04TẬP 1

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC Chi nhánh Thành phố Hổ Chí Minh

CHỦ BIÊN:

PGS.TS. Lê Quan Nghiệm

TS Huỳnh Văn Hóa

BIÊN SOẠN:

1 Lê Quan Nghiệm

2 Huỳnh Vân Hóa

3 Lê Văn Lăng

4 Trương Văn Tuấn

© Bản quyền Thuộc Bộ Y tế (Vụ khoa học và Đào tạo)

LỜI NÓI ĐẦU

Thực hiện Nghị định 43/2000/NĐ -CP ngày 30/8/2000 của Chính phủ quy định chi tiết và hướng dẫn triển khai Luật Giáo dục, Bộ Giáo dục & Đào tạo và Bộ

Y tế đã phê duyệt, ban hành chương trình khung cho đào tạo Dược sĩ đại học Bộ

Y tế tô chức thẩm định sách và tài liệu dạy - học các môn cơ sở và chuyên môn theo chương trình mới nhằm từng bưôc xây dựng bộ sách giáo khoa chuẩn trong công tác đào tạo Dược sĩ đại học của Ngành Y tế

Bào chế học là môn học nghiên cứu về cơ sở lý thuyết và kỹ thuật thực hành

vê pha chế, sản xuất, kiểm tra chất lượng, đóng gói, bảo quản các dạng thuốc và các chế phẩm bào chế Từ khi môn Sinh dược học ra đời, Bào chế học đã có những bước phát triển mạnh mẽ Môn Sinh dược học bào chế nghiên cứu ảnh hưồng của các yếu tố lý, hóa của dược chất, của tá dược, kỹ thuật bào chế, dạng thuốc đến tác đụng của thuốc, từ đó hướng đến việc bào chế ra các dạng thuốc có hoạt tính trị liệu tôt nhất và ít tác dụng không mong muôn nhất

Sách Bào chế và Sinh dược học được biên soạn cấn cứ vào mục tiêu, yêu cầu đào tạo, khôi lượng thời gian của môn Bào chế - Sinh dược học trong chương trình đào tạo Dược sĩ đại học hệ chính qui

Cuốn sách này gồm 2 tập Tập I có 5 chương: Chương 1 giới thiệu sơ lược về Bào chế và Sinh dược học, 4 chương tiếp theo trình bày các dạng thuốc thuộc hệ phân tán đồng thể Tập II có 9 chương: từ chương 6 đến chương 12 tiếp tục trình bày về các dạng thuốc thuộc hệ phân tán dị thể Chương 13 giởi thiệu một vài dạng thuốc mối và chương cuỗì cùng nêu một số hình thức tương kỵ và cách khắc phục trong pha chế Trong mỗi chương ngoài kỹ thuật bào chế còn trình bày thêm một số kỹ thuật cơ bản khác có liên quan đến việc bào chế các dạng thuốc này.Trong từng bài, cấu trúc gồm: mục tiêu, nội dung, tài liệu đọc thêm, các câu hỏi tự lượng giá Phẩn mục tiêu xác định rõ các vấn đề sinh viên phải thực hiện được sau khi học, phần nội dung cung cấp các kiến thức cơ bản liên quan đến dạng thuốc, kỹ thuật bào chế, tiêu chuẩn chất lượng cũng như các thông tin về sinh dược học của dạng thuốc đó

- Đê học tập có kết quả, sinh viên phải:

- Xác định rõ mục tiêu từng chương, từng bài

- Thực hiện được các yêu cầu mà mục tiêu đã đề ra

- Sau khi học, cần tự kiểm tra kiến thức bằng cách trả lời các câu hỏi tự lượng giá

- Liên kết với phần thực hành để ứng dụng các kiến thức đã học trong bào chế các dạng thuốc

Để dễ dàng tiếp thu bài học cũng như để hiểu biết toàn diện và chi tiết hơn, sinh viên phải dự giờ giảng và đọc thêm tài liệu có liên quan được giới thiệu trong phần cuổì mỗi bài, mỗi chương hoặc tài liệu tham khảo của môn học.

Sách Bào chế và Sinh dược học được các giảng viên của Bộ môn Bào chế - Khoa Dược - Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh biên soạn và đã được Hội đồng chuyên môn thẩm định để làm tài liệu dạy - học chính thức của Ngành Y tế trong giai đoạn hiện nay

Vụ Khoa học và Đào tạo xin chân thành cảm ơn các giảng viên Bộ môn Bào chế - Khoa Dược - Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh đã biên soạn cuốn sách này

Do mới xuất bản lần đầu nên có thể còn nhiều thiếu sót, chúng tôi mong nhận được ý kiến đóng góp của đồng nghiệp và sinh viên để cuốn sách ngày càng hoàn thiện hơn

VỤ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TẾ

MỤC LỤC

Lời nói đấu 3

Chương 1: Phần mở đầu 7

Bài 1: Đại cương về Bào chế học (TS Huỳnh Văn Hóa) 7

Bài 2: Đại cương về Sinh dược học (PGS.TS Lê Quan Nghiệm) 16

Chương 2: Dung dịch thuốc (PGS.TS Lê Quan Nghiệm) 31

Bài 1: Đại cương về sự hòa tan hoàn toàn 31

Bài 2: Kỹ thuật lọc 46

Bài 3: Dung dịch thuốc 53

Bài 4: Siro thuốc 65

Bài 5: Potio thuốc 71

Bài 6: Nước thơm 74

Chiíơng 3: Thuốc tiêm (ThS Lê Văn Lăng) 89

Bài 1: Thuổc tiêm 89

Bài 2: Bao bì đựng thuốc tiêm 148

Bài 3: Các phương pháp tiệt khuẩn 160

Chương 4: Thuốc nhỏ mắt (PGS.TS Trương Vãn Tuấn) 190

Chương 5: Các dạng thuôc bào chế bằng phương pháp hòa tan chiêt xuất (TS Nguyễn Thị Chung - ThS Lê Thị Thu Vân - ThS Trần Anh Vũ) 221

Bài 1: Đại cương về hòa tan chiết xuất 221

Bài 2: Các phương pháp hòa tan chiết xuất 230

Bài 3: Một số kỹ thuật liên quan đến bào chế cấc dạng thuốc bằng phương pháp hoà tan chiết xuất (ép, lắng, gạn, lọc, ly tâm) 239

Bài 4: Cao thuốc và dịch chiết đậm đặc 247

Bài 5: Cồn thuốc, rượu thuốc và thuốc chế phẩm mới 257

Tài liệu tham khảo 282

Đáp án cho câu hỏi tự kiểm tra 283

Thuật ngữ của một số dạng bào chế 291

Một số chữ viết tắt bằng tiếng Latin dùng trong đơn thuếc .291

Chương 1 ĐẠI CƯƠNG VỀ BÀO CHẾ HỌC VÀ SINH DƯỢC HỌC

Bài 1

DẠI CƯƠNG VÉ BÀO CHÊ HỌC

MỤCT1ẺU

1 Trình bày được mục tiêu, đối tượng nghiên cứu của môn Bào chê'học.

2 Nêu được định nghĩa, các thành phần của một dạng thuốc và một số quan niệm liên quan đến thuốc.

3 Phản loại dược thuốc theo đường sử dụng và theo hệ phân tán.

4 Trinh bày được ý nghĩa của từng giai đoạn trong quá trình nghiên cứu và sản xuất một thuốc mới.

NỘI DUNG

1 Vài nét về lịch sử phát triển của môn Bào chế

Trên thê giới, từ thời nguyên thủy, con người đã biết đùng cây cỏ, khoáng vật quanh mình để chữa bệnh Trong các tài liệu cể cách đây khoảng 3000 nốm,

đã có những sách ghi chép về kỹ thuật bào chế các dạng thuốc, ví dụ trong kinh

“Vedas” của Ân Độ hay trong “Bản thảo cương mục” của Trung Quốc đã mô tả các dạng thuốc bột, viên tròn, cao thuốc Khoảng 400 năm trước công nguyên, Hypocrat đã đưa khoa học vào thực hành y dược dựa trên cơ sở thực nghiệm và đã biên soạn nhiều sách y dược có giá trị Tuy nhiên, Bào chế học chỉ được coi là bắt dầu với sự cống hiến của Caludius Galenus (131 • 210 sau công nguyên), ông đã

đê lại hơn 400 tác phẩm về y dược trong đó có nhiều sách viết về phân loại thuốc, công thức thuốc, cách pha chế một số dạng thuốc Vì vậy, ông được coi là người sáng lặp ra môn Bào chế học và tên ông đã được đặt tên cho môn học này là Dược học Galien (Pharmacie galénique)

Từ thế kỷ XIX, cùng với sự phát triển của các ngành khoa học liên quan như Vật lý, Hóa học, Sinh học , ngành Dược nói chung và Bào chế học nói riêng đã phát triển mạnh mẽ, một số dạng thuốc mới đã ra đời như thuốc tiêm, viên nén, nang mềm Ngành công nghiệp dược phẩm ra đời và thuốc được sản xuất trên quy mô lớn vói các máy móc ngày càng hiện đại

Từ những nám 60, người ta nhận thấy các thuốc tuy cùng một dạng thuốc có chứa hàm lượng dược chất như nhau nhưng sự đáp ứng sinh học lại không giông

nhau Sự ra đời Sinh dược học đã đánh dấu một giai đoạn mới chuyển từ Bào chế học truyền thông sang Bào chế học hiện đại Môn Sinh dược học bào chế ra đời nghiên cứu nguyên nhân của nhũng hiện tượng không tương đương này và đà nhấn mạnh đến vai trò của tá dược, kỹ thuật bào chế, bao bỉ đối với tính sinh khả

dụng của thuốc Nhiều thuốc mới có tính sinh khả dụng được thay đổi như thuốc

có tác dụng kéo dài, thuốc giải phóng dược chất có kiểm soát, thuốc giải phóng dược chất theo chương trình Bào chế học hiện đại đang có xu hướng đi vào những dạng thuốc siêu nhỏ như vi nang, liposom trong cồ gắng nhằm đưa thuốc thẳng tới nơi tàc dụng

Ó nước ta, nền y học đã có từ rất sổm Thời vua Hùng, tổ tiên ta đã biết sử dụng cây cỏ để làm thuốc chữa bệnh Đời Trần đã thành lập Thải y viện ở kinh đô

để dạy nghề làm thuốc và chữa bệnh Đến thế kỷ XIV, Tuệ Tĩnh đã viết cuốn

“Nam dược thần hiệu” và đưa ra luận điểm “Nam dược trị nam nhản” Vào thế kỷ XVII có Hãi Thượng Lãn ồng vói bộ sách tfY tông tâm lĩnh” nói về y lý và thuổc nam Dưới thời Pháp thuộc, trường Y -Dược Đông dương đã có bộ môn Bào chế (1935) Trong cuộc kháng chiến chông Pháp và tiếp theo cuộc kháng chiến chống

Mỹ, ngành bào chế đã có những đóng góp vào hai cuộc kháng chiến qua việc xây dựng mạng lưổi pha chế, sản xuất thuốc rộng khắp để đảm bảo nhu cầu thuốc cho phục vụ chiến đấu và chữa bệnh cho nhân dân

Sau ngày thông nhất đất nước, ngành công nghiệp dược phẩm nước ta có điều kiện thuận lợi để phát triển Từ năm 1996, các nhà máy sản xuất dược phẩm trong nuớc bắt đầu triển khai áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” hay GMP (Good Manufacturing Practices) của hiệp hội các nước Đông Nam Á (ASEAN) và tiếp theo từ năm 2005 là GMP của Tổ chức Y tế thế giỏi (WHO) nhằm đưa công nghiệp dược Việt Nam từng bước phát triển, nâng cao chất lượng thuốc trong nước, tạo điều kiện cho thuôc Việt Nam hòa nhập thị trường thuốc của khu vực và thế giới

2 Đại cương vể Bào chế học

2.1 Định nghĩa Bào chế học

Là môn học nghiên cứu về cơ sở lý luận và kỹ thuật thực hành về pha chế, sản xuất, kiểm tra chất lượng, đóng gói, bảo quản các dạng thuốc và các chế phẩm bào chế Theo A Le Hir, Bào chế học khồng những là khoa học mà còn là nghệ thuật trong bào chế, bảo quản và trình bày các dược phẩm

2.2 Mục tiêu của Bào chê học

- Tìm cho mỗi dược chất một dạng thuốc thích hợp nhất để điểu trị một bệnh xác định

- Nghiên cứu hoạt tính trị liệu, độc tính, và độ ổn định của thuốc

2.3 Đôi tuựng của Bào chế học

- Nghiên cứu cơ sở lý luận về các dạng thuốc

- Nghiên cứu các tá dược (hay chất phụ), các kỹ thuật và thiết bị sử dụng trong bào chê các dạng thuốc.

Trong thực tế, các nguyên liệu làm thuốc ít khì được đưa vào sử dụng trực tiếp mà thường phải qua chế biến, pha chế, đóng gói thành các dạng thuốc thì mới

có thể đưa vào sử dụng cho người bệnh Kỹ thuật bào chế ảnh hưởng có tính quyết định đến chất lượng của thuốc.

2.4 Mối liên quan giữa Bào ché học và các môn học khác

Trong suốt quá trình nghiên cứu và triển khai một thuốc mới, phải giải quyết nhiều vâ'n đề liên quan đến đưòng sử dụng thuốc, dạng bào chế, tá dược và các bao bì đóng gói, quy trình sản xuất, kiểm tra chất lượng, các điều kiện bảo quản Công việc này chỉ có thể được thực hiện tốt khi có sự hiểu biết tốì đa về các môn khoa học khác như:

- Toán: để áp dụng trong tính toán, trong tối ưu hóa công thức

- Vật lý, hóa học, hóa lý: để lựa chọn dược chất, tá dược, bao bì, kỹ thuật bào chế

- Vi sinh, ký sinh: để biết cơ chế tác động của các thuốc kháng sinh, kháng nấm hay để ngăn ngừa sự nhiễm vi sinh trong pha chế, sản xuất

- Hóa dược, dược lý: để phối hợp dược chất trong công thức thuốc

- Sinh dược học, dược động học để nghiên cứu về sô' phận của thuốc trong cơ thể

- Quy chế dược: để áp dụng trong pha chế, bảo quản hay trong thiết kế bao bì

- Dược liệu: để nghiên cứu các chế phẩm thuốc từ dược liệu

- Phân tích, kiểm nghiệm thuốc: để kiểm tra chất lượng của nguyên liệu hay của dạng thuỗc

Hiện nay, người dược sĩ trong bào chế và sản xuất thuốc còn phải có những kiến thức về “Thực hành tốt sản xuất thuốc” và về quản lý chất lượng thuốc trong

xí nghiệp Tóm lại, cần phải có kiến thức vững về các môn khoa học khác trong chương trình để có thể vận dụng tốt vào việc học tập môn Bào chê học

3 Một số khái niệm

3.1 Thuốc hay duợc phẩm

Là những sản phẩm có nguồn gốc động vật, thực vật, khoáng vật, hóa học hay sinh tổng hợp được bào chế để sử dụng cho người nhằm mục đích phòng bệnh, chữa bệnh, phục hồi, điều chỉnh chức năng của cơ thể, làm giảm triệu chứng bệnh, chẩn đoán bệnh, phục hồi hoặc nâng cao sức khoẻ, làm mất cảm giác một bộ phận hay toàn thân, làm ảnh hưỏng quá trình sinh đẻ hay làm thay đối hình dáng cơ thể Một sô' sản phẩm sau đây được coi là thuốc như: vật liệu nha khoa, bông băng, chỉ khâu y tế, sản phẩm còn ỏ lại trong cơ thể tạm thời hay lâu dài

3.2 Dạng thuốc (hay dạng bào chế hoàn chính)

Là dạng trình bày của dược phẩm nhằm đưa dược chất vào cơ thể đề điều trị một bệnh xác định Dạng thuốc bao gồm dạng bào chế và các thành phần của nó là: bao bì đóng gói, nhãn thuốc và tờ hướng dẫn sử dụng thuốc Dạng bào chế gồm dược chất và tá dược

- Dược chất (hay hoạt chất): Có tác dụng dược lý nhưng chưa qua chế biến hoặc bào chế, chưa được sử dụng trực tiếp cho người bệnh Một dạng bào chế có thế chứa một hoặc nhiều dược chất nhằm tạo tác dụng hiệp lực hoặc để khắc phục tác dụng phụ của dược chát chính

- Tá dược (hay chết phụ): Là những chất không có tác dụng dược lý cụ thể nhưng được cho thêm vào công thức nhằm tạo thuận lợi cho việc bào chế

và sử dụng dạng thuốc hoặc để cải thiện hiệu quả của dược chất hoặc để bảo đảm tính ổn định và giúp bảo quản dạng thuốc Tùy theo dạng thuốc, tá dược có các chức năng khác nhau và được gọi tên khác nhau như

tá dược độn, tá dược rã, chất ổn định hay chất bảo quản cần lưu ý đặc

biệt ảnh hưởng của tá dược đến tính sinh khả dụng của thuốc.

- Bao bì: gồm có bao bì cấp I (hay bao bì sơ cấp) là bao bì tiếp xúc trực tiếp

với dạng bào chế và bao bì cấp II (hay bao bì thứ cấp) là bao bì để bảo vệ

hai thành phần đã nêu trên, Bao bì đóng vai trò trong việc bảo vệ, trình

bày, nhận dạng và thông tin về thuốc.

3.5 Thuốc generic (Thuốc gôc)

Phân biệt 2 khái niệm:

- Dược chất generic là dược chất đà hết thời gian bảo hộ sỏ hữu trí tuệ và mang tên gốc của dược chết (tên chung quốc tể INN - International non proprietary name).

- Chế phẩm generic là chế phẩm được bào chế từ dược chất generic, có thể mang tên gốc hoặc mang tên biệt dược do nhà sản xuất đặt ra nhưng không trùng tên với biệt dược của nhà phát minh ra dược chất generic Ví

dụ thuốc Amoxicilin 250 mg dạng viên nang là chế phẩm generic do mang tên gốc của dược chat

3.6 Duợc diến

Là bộ tiêu chuẩn nhà nước về chất lượng và phương pháp kiểm nghiệm đôì với thuốc và nguyên liệu làm thuốc Dược điển cũng quy định thành phần, cách pha chế và kiểm nghiệm một số dạng thuốc và chế phẩm Dược điển được bo sung định kỳ và tái bản

4 Phân loại các dạng thuốc

Sau đây là 4 cách phân loại chính

4.1 Theo dường đua thuốc vào cơ thế (Xem Bảng 1.1)

Bảng 1.1 Các dạng thuốc theo đường đưa thuốc vào cơ thể.

Uống Viên nén *, viên nang, siro, hỗn dịch nưác,

Tiêm Thuốc tiẻm, thuốc tìểm truyền

Trực tràng Thuốc đặt trực tràng, thuốc mỡ

âm đạo Viên nén (đặt âm đạo), dung dịch nước

Mắt Thuốc nhỏ mắt, .

Tai - Mũi -Họng Dung dịch nuởc, thuốc phun mù

Qua da Thuốc md, thuốc dán, dung dịch

* Chữ in nghiêng chỉ các dạng thuốc phổ biến

4.2 Theo thế chất

- Các dạng thuôc lỏng: dung dịch thuỗc, sừô, ống uống, thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt

- Các dạng thuốc mềm: thuốc mỡ, crem bôi da

- Các dạng thuốc rắn: thuốc bột, viên nén, viên nang

- Thuốc sản xuất theo công thức của nhà sản xuất (các biệt dược)

4.4 Theo cấu trúc của hệ phân tán

Hệ phân tán tán là một hệ trong đó một hay nhiều chất đưọc phân tán vào một châ't khác Các dạng thuốc thực chất là những hệ phân tán khốc nhau Bảng 1.2 phân loại các dạng thuốc theo mức độ phân tán của dược chất trong hệ

Bảng1.2 Phân loại các dạng thuốc theo hệ phân tán.

Hệ phân tán Đổng thể (phân tử)

5 Một sõ quan niệm liên quan đến thuốc

- Thuốc được sử dụng đê điều trị một bệnh xác định, vì vậy thuốc không được tạo ra bất kỳ một nguy cơ nào cho bệnh nhân, nói cách khác thuốc phải đảm bảo chất lượng

- Thuốc được xem là đảm bảo chất lượng khi thuốc;

Chứa đúng lượng dược chất ghi trên nhãn,

Đảm bảo hàm lượng đến từng đơn vị sản phẩm,

- Khi đến tay người sử dụng, thuốc phải bao gồm đầy đủ : dạng bào chế, bao bì, tò hướng dẫn sử dụng thuốc và nhãn thuốc (được dán hay in trên bao bì)

- Thuốc phải được bảo quản, sử dụng như chỉ dẫn ghi trên bao bì hay trên

tò hưóng dẫn sử dụng thuốc

6 Tóm tắc quá trình nghiên cứu và sản xuất một thuốc mới

Mục đích của giai đoạn nghiên cứu là tìm ra một công thức bào chế tốt nhất, từ đó đi đến bào chê một lô thuốc chuẩn gốc (prototype) thật xác định để thử lâm sàng Nếu đạt kết quả tốt sẽ tiến hành làm hồ sơ đăng ký sản xuất thuốc (Sơ đồ 1.1)

Nghiên cứu

Hồ sơ đăng kỳ

Sản xuất

Sơ đồ 1.1. Quá trình nghiên cứu một thuốc mói

Mục đích của giai đoạn sản xuất là sản xuất ra ở quy mô công nghiệp các thuôc có chất lượng giông y như chất lượng của lô thuốc chuẩn gốc dùng để thử lâm sàng và để đăng ký thuốc Để đạt được điều này cần phải áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn của Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) Sơ đồ 1.2 minh họa môì quan hệ hữu cơ giữa giai đoạn nghiên cứu và giai đoạn sản xuất đồng thời nêu lên vai trò của GMP trong đảm bảo chất lượng thuốc

NGHIÊN CỨU - XÂY DỰNG CÔNG THỨC

M

sơ đổ 1.2 Vai trò của GMP và mối quan hệ giữa giai đoạn nghiên cứu và giai đoạn sản xuất.

TÀI LIỆU ĐỌC THÊM

1 A Le Hir, Abrégé de Pharmacie galénique, R.F., Editions de Santé ■ Paris, 2001, p.1-38

2 Bộ môn Bào chế, Kỹ thuật bào chế và Sinh dược học các dạng thuốc,

Trường Đại học Dược Hà Nội, NXB Y học, tập I, 2002, trang 5-9

CÂU HỎI ÔN TẬP

Chọn cãu trả lời đúng /sai

5 Bào chế chỉ quan tâm đến các kỹ thuật bào chế các dạng thuốc

6 Kỹ thuật bào chế ảnh hưởng rất quyết định đến chất lượng của thuốc

7 Nghiên cứu bảo quản các dạng thuốc không thuộc phạm vi của môn Bào chế học

Chọn câu trả lời đúng nhất

8 Mục đích của giai đoạn sản xuất thuốc là:

A Sản xuất ra ở qui mô công nghiệp các thuốc có chất lượng cao

B Sản xuất ra thuốc có chất lượng phù hợp với tiêu chuẩn chất lượng xây dựng

c Sản xuất ra thuốc có chất lượng phù hợp vỏi tiêu chuẩn chất lượng đãng ký

D Sản xuất ra ở qui mô công nghiệp các thuốc có chất lượng đồng đều

E Sản xuất ra ở qui mô công nghiệp các thuốc có chất lưọng thỏa mãn nhu cầu điều trị

10 Hộp thuốc có in chữ GMP, điều đó có nghĩa là:

A Thuốc đó có hiệu quả cao hơn thuốc khác tương tự mà trên hộp chưa có

D Thuốc đạt tiêu chuẩn xuất khẩu

E Các thuốc sản xuất tại nhà máy đó đều đạt tiêu chuẩn GMP

11 Thuốc đạt chất lượng tức:

A Thuốc đạt các yêu cầu của Bộ Y tế

B Thuốc đạt các tiêu chuẩn GMP

c Thuốc đạt các tiêu chuẩn ISO 9000

D Thuốc đạt các tiêu chuần như xây dựng

E Thuốc đạt các tiêu chuẩn như đăng ký

Bài 2 OẠI CITONG VÊ SINH Dime HỌC

1 Cơ sở hinh thành môn SDH

Từ lâu người ta đã lưu ý đến nhiều trương hợp sử dụng các loại dược phẩm giống nhau, đó là cùng loại dạng thuốc, cùng hàm lượng dược chất, cùng đạt các tiêu chuẩn kiểm nghiệm, cùng đường sử dụng nhưng lại có kết quả trị liệu khác nhau trong các trường hợp như:

- Biệt dược của hai nhà sản xuất khác nhau về tá dược, kỹ thuật sảnxuất

- Sản phẩm từ những lõ sản xuất khắc nhau về điểu kiện sản xuất

- Đôì tượng sử dụng và điểu kiện sử dụng khác nhau

Ví dụ:

- Viên nén digoxin cùng hàm lượng 0, 25mg nhưng khi uống có trường hợp không thể hiện tác dụng do nồng độ thuốc trong máu chỉ đạt 0,5ng/ml và cũng có trường hợp bị ngộ độc do nồng độ thuốc trong máu lên đến 2ng/ml

- Trường hợp viên nang vởi hoạt chất phenytoin khi thay tá dược độn là calcium sulfat dihydrat bằng lactose đã gây ngộ độc hàng loạt cho bệnh nhân do nồng độ phenytoin trong máu vượt quá giói hạn an toàn, gây ngộ độc

Như vậy, các nguyên nhân gây ra sự khác biệt trong điều trị có thể do thay đổi đặc tính lý hóa của dược chất, do loại tá dược, do dạng bào chế, do kỹ thuật bào chế, do điêu kiện sử dụng hoặc do đặc điểm cơ địa bệnh nhan

Từ thực tế đó, các nhà nghiên cứu đà đật vấn để ngoài hoạt tính của dược chất, có nhiều yếu tô khác nhau ảnh hưởng đến tác dụng điều trị của thuốc Nhận định này đã tạo cơ sở hình thành môn SDH vào những năm đầu của thập kỷ 60, SDH ra đòi nhằm mục tiêu nghiên cứu các yếu tô" ảnh hưởng đến tác động trị liệu cúa thuốc, đồng thời khái niệm tính sinh khả dụng của thuốc cũng được dùng làm tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả sinh học của các chế phẩm Tính sinh khả dụng của thuốc có thể được xác định ngay ỏ các giai đoạn nghiên cứu, bào chế, tiền lâm sàng, lâm sàng do đó rất quan trọng và có ý nghĩa trong đánh gìá, đảm bảo chất lượng của thuốc.

2 Khái niệm, đối tượng và ý nghĩa của nghiên cứu SDH

2.1 Khái niệm

2.1.1 Theo Wagner (1961): SDH là môn khoa học của ngành dược có nhiệm vụ

nghiên cứu ảnh hưởng của các thành phần và cách bào chế của một dạng thuôc đến tác dụng điều trị của nó

2.1.2 Theo S.G Proudfoot: sau khi dùng thuốc, kết quả sự đưa hoạt chất vào tuần

hoàn chung phụ thuộc các quá trình:

- Sự phóng thích và hòa tan dược chất vào môi trường dịch thể tại nơi hấp thu

- Sự vận chuyển dược chất hòa tan qua màng sinh học vào tuần hoàn chung.SDH nghiên cứu các yếu tô" ảnh hưởng đến các quá trình trên và sự sử dụng cấc hiểu biết này để đạt được hiệu quả trị liệu mong muôn

2.1.3 Theo Leon Shargel, Andrew B.C.Wu: SDH nghiên cứu tương quan giữa tính

chất lý hóa của dược chất, dạng thuốc và đường sử dụng đến tốc độ và mức độ hấp thu thuôc vào cơ thê

Cụ thể, SDH nghiên cứu các yếu tô" ảnh hưởng đến:

- Sự bảo vệ hoạt châ"t trong dạng thuốc

- Sự phóng thích dược chất từ dạng thuốc

- Tốc độ hòa tan của dược chất ố nơi hấp thu

- Sự hấp thu của dược chất vào cơ thể

Tóm lại, SDH là một môn khoa học nghiên cứu sự liên quan giữa tác dụng sinh học của thuốc và tính chất lý hóa của dạng bào chế

Khài niệm này bao hàm:

- SDH là một môn khoa học có đô"i tượng và mục tiêu nghiên cứu riêng

- Thuật ngữ “tính chất lý hóa của dạng bào chể’ bao gồm đặc điểm lý hóa của cả hệ thống phức tạp gồm hoạt chất, tá dược, cấu trúc và sự hình thành dạng thuốc dưới tác động của kỹ thuật, công nghệ, trang thiết bị

- Tác dụng sinh học của thuốc là kết quả tổng hợp của các yếu tố* dược chất, dạng thuốc, đường sử dụng thuốc và các yếu tó sinh lý, bệnh lý của cơ thể ngưòi dùng thuốc.

2.2 Đỏi tuựng của SDH

Thực tế có thể phân thành hai nhóm yếu tố có ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của thuốc:

- Các yếu tổ' dược học như tính chất lý hóa của dược chất, dạng thuốc, công thức bào chế, kỹ thuật bào chế, điều kiện bao gói bảo quản

SDH bào chế nghiên cứu các yếu tố dược học ảnh hưởng đến SKD của thuốc

- Các yếu tô' sinh học như đường sử dụng, đặc điểm sinh lý, tình trạng bệnh

lý, các thuôc sử dụng chung, liều dùng, thời gian dùng, chế độ ãn uống SDH lâm sàng nghiên cứu các yếu tố sinh học ảnh hưởng đến SKD của thuốc.Các yếu tô' này có liên quan chật chẽ, tác động lẫn nhau là đôì tượng nghiên cứu của SDH

2.3 Ý nghĩa của nghiên cún SDH

- SDH nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tô' lý hóa, kỹ thuật bào chế, sinh

lý cơ thể đến tác dụng của thuốc nhằm hướng đến việc tạo ra dạng thuốc tô't nhất, cách dùng thuốc có hiệu quả nhất, ít tác dụng không mong muôn nhất

- SDH là cơ sở để phát triển dược phẩm với những tính nầng và đặc điểm mối đáp ứng nhu cầu đa dạng và nâng cao hiệu quả điều trị, như các dạng thuốc phóng thích kéo dài, các hệ thôhg trị liệu đưa thuốc đến mục tiêu

- SDH giúp người thầy thuốc có cơ sở để kê đơn dùng thuốc đúng đắn nhất, biết phối hợp thuốc một cách khoa học, kể cả phối hợp với chế độ àn uôhg, lựa chọn thuốc, cho liều phù hợp với từng bệnh nhân

3 Tính sinh khả dụng của thuốc

Hiệu quả trị liệu của thuốc thường phụ thuộc vào nồng độ dược chất đạt được và duy trì được tại nơi tác động, đối vói dược chất có tác động toàn thân thường có cân bằng động giữa nồng độ thuốc tại nơi tác động và nồng độ thuốc (dạng tự do) trong huyết tương, do đó nồng độ thuốc trong huyết tương được dùng như chỉ thị có ý nghĩa liên quan đến tác động sinh học của thuốc

Nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được ỏ một thời điểm phụ thuộc vào các yếu tô':

- Lượng dược chất hấp thu từ liều dùng

- Tốc độ hấp thu dược chất

- Mức độ và tốc độ phân bô' dược chất giữa hệ tuần hoàn và các mô, dịch thể khác

- Tô'c độ thải trừ thuốc khỏi cơ thể

Các yếu tó như “mức độ hấp thu dược chất’", “tốc độ hấp thu dược chất” thay đổi tùy thuộc vào dạng thuốc, đường sử dụng, có ảnh hưởng quyết định đôi với nồng độ thuốc trong huyết tương, do đó ảnh hưỏng quyêt định đến tác động sinh học của thuốc.

Trên cơ sỏ đó SKD phản ánh tốc độ hấp thu, mức độ hấp thu của thuốc được dùng như một tiêu chuẩn để đánh giá hiệu quả trị liệu của thuốc

3.1 Khái niệm SKD

Sinh khả dụng của dạng thuốc là thuộc tính chỉ mức độ hay tỉ lệ phần trăm dược chất nguyên vẹn được hấp thu và tốc độ hấp thu vào tuần hoàn chung sau khi dùng dạng thuốc đó

Định nghĩa đầu tiên này không phù hợp với các prodrug (tiền dược), các trường hợp chất chuyển hóa có tác động sinh học, các hệ thông trị liệu phóng thích dược chất tại mục tiêu, các dạng tác dụng tại chỗ, do đó được điều chỉnh như sau:

- SKD của thuốc là đặc tính chỉ tốc độ và mức độ của thành phần hoạt tính, gốc hoạt tính và chất chuyển hóa có hoạt tính được hấp thu vào tuần hoàn chung và sẵn sàng à nơi tác động

- Đôi với dược chất không nhằm hấp thu vào máu, SKD được đo lường bằng các tiêu chí phản ánh tốc độ và mức độ mà thành phần có hoạt tính hoặc nhóm hoạt tính sẵn sàng ở nơi tác động

Phần liều thuốc được hấp thu nguyên vẹn gọi là liều khả dụng.

SKD của thuốc được xác định bằng các thông số’ dược động học:

- Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương (cmax): phản ánh mức độ hấp thu

- Diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc theo thòi gian AUC (area under the curve): phản ánh mức độ hấp thu

- Thời gian nồng độ thuốc đạt tôì đa (troax): phản ánh tốc độ hấp thu

Như vậy thuốc tiêm tĩnh mạch được xem là có SKD 100%, các đường sử dụng khác như uống, đặt dưỏi lưỡi, đặt trực tràng có SKD thấp hơn,

Các dạng thuốc khác nhau cũng có SKD khác nhau

Có 2 loại SKD của thuốc: SKD tuyệt đối và SKD tương đôì

3.2 SKD tuyệt đối

SKD tuyệt đôi là tỉ lệ thuốc nguyên vẹn so vối liều dùng được hấp thu

SKD tuyệt đổì được tính bằng công thức:

(AUCT)ab8

F = X 100

(AUCT)rv

F: SKD tuyệt đối (%)

(AUCT)ab8: diện tích dưới đường cong toàn thể của dạng thử

(đơn vị pg/l.h; pg/ml.h ; pg.h.ml1 )

(AUC t)iv: diện tích dưới đường cong toàn thể của dạng tiêm tình mạch

Nếu dùng khác liều công thức được điểu chỉnh:

(AUCT)abs X D[VF= - X100

(AUC t)test

F ' = - X 100

(AU C t) STANDARD

F’: SKD tương đốì (%)

(AƯCt)test : diện tích dưới đường cong toàn thể của dạng thử

(AƯCt)standard: diện tích dưới đưòng cong toàn thể của dạng làm chuẩn.Nếu dùng khác liều công thức được điều chỉnh:

(AU CT)TEST X D standardF’ = - X 100

(AUCT)STANDARD X D test

^STANDARD : là liều của dạng chuẩn

D test : là liều của dạng thử

4 Đồ thị nồng độ thuốc trong huyết tương theo thòi gian (đồ thị nồng độ thuốc trong máu)

Đồ thị này được thiết lập bằng cách định lượng dược chất trong huyết tương định kỳ theo thời gian sau khi dùng một liều thuốc

Hình 1.1: Đổ thị nồng độ thuốc trong máu tiêu biểu sau khi dùng một liều thuốc duy nhất (a) Trường hợp tiêm tĩnh mạch

(b) Trường hợp dùng thuốc từ một đường hấp thu

MEC (mininum effective concentration): nồng độ tối thiểu có hiệu lực

MTC (mininum toxic concentration): nồng độ tôì thiểu gây độc

Cmax: nồng độ thuốc đạt được tôi đa Cmax dùng để đánh giá cường độ tác động

Khoảng trị liệu (therapeutic range): khoảng cách giữa MTC và MEC.

Thuốc có hiệu quả trị liệu và an toàn khi đạt nồng độ trong khoảng này

Cường độ tác động(intensity): khoảng cách giữa MEC và Cmax

ti: Lúc bắt đầu có tâc dụng trị liệu

Cn: Nồng độ thuôc ở thời điểm lấy mẫu cuối cùng (t)

Ke: Hằng sô' tốc độ thải trừ của dược chất

Vậy: AUC0_=X í ‘ J + ~

Đơn vị AUC: ụg/1 ,h; pg/ml h; ng/ml.h ; pg h ml1

5 Các khái niệm tương đương

5.1 Tương đương duợc học (tương đương bào chễ)

Là các chê phẩm cùng dạng bào chế, cùng hàm lượng và loại dược chất, cùng đường sử dụng, được sản xuất tuân theo GMP và đạt các tiêu chuẩn chất lượng qui định, có thể khác nhau về tá dược, hình dạng, tuổi thọ, cơ chế phóng thích, nhàn

Các thuốc tương đương bào chế có thể có hiệu quả trị liệu giông nhau hoặc khác nhau

5.2 Thay thêduợc học

Là các dược phẩm có gốc hoạt tính giông nhau như vậy có thể:

- Khác nhau ỏ dạng muôi, ester, phức Ví dụ: tetracyclin clorhidrat và tetracyclin phosphate

- Khác nhau về dạng thuốc.Ví dụ: viên nén và viên nang

- Khác nhau về hàm lượng Ví dụ: viên paracetamol 325mg và 500mg

- Khác nhau về hệ thống Ví dụ: dạng phóng thích kéo dài và dạng phóng thích tức thời

5.3 Tương dương sinh học

Là các chế phẩm tương đương dược học hoặc thay thế dược học có SKD giông nhau, như vậy là hai chế phẩm có tmax, cmax, AUC không khác nhau có ý nghĩa thông kê (mức khâc biệt được chấp nhận không quá 20%)

Chế phẩm tương đương sinh học có thể được xem là có hiệu quả trị liệu tương đương

Trường hợp mức độ hấp thu (AUC, Cmax) không khác nhau; sự khác nhau

về tốc độ hấp thu (tmax) do cố ý, được ghi trong nhãn, không quan trọng với việc đạt nồng độ trị liệu trong cơ thể trường hợp bệnh mạn tính và được xem không có

ý nghĩa lâm sàng, vẫn được chấp nhận tương đương sinh học

5.4 Tương đương trị liệu

Là các chế phẩm chứa cùng loại, cùng hàm lượng hoạt chất, cho kết quả trị liệu và có phản ứng phụ tiềm ẩn như nhau theo điểu kiện được ghi trên nhãn, có thể khác nhau về màu, mùi, hình dạng, tuổi thọ, nhãn

Để so sánh tương đương trị liệu, hai chế phẩm phải tương đương sinh học

5.5 Thay thế trị liệu

Là các dược phẩm chứa hoạt chất khác nhau được chỉ định cho mục tiêu trị liệu

và lâm sàng.giông nhau (ví dụ: các dược phẩm cùng nhóm dược lý như ibuprofen và aspirin)

6 Các pha động học của thuốc trong cd thể

6.1 Pha sinh duợc học

Bao gồm các quá trình từ khi dùng thuốc đến khi dược châ't được hấp thu vào cơ thê Tùy dạng thuốc và đường sử dụng, pha SDH có thể gồm các quá trình khác nhau

Ví dụ: với viên nén pha SDH gồm:

- Quá trình rã (giải phóng dược chất)

- Quá trình hòa tan

Bao gồm các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ

Môn dược động học nghiên cứu các quá trình của pha dược động học

6.3 Pha dược Ịụt học

Bao gồm các quá trình thuốc kết hợp với thụ thể dược lý để gây tác động sinh học và thu được hiệu quả điều trị Môn Dược lực học nghiên cứu các động thái này

7 Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD của thuốc

7.1 Các yếu tốduợc học

Các yêu tô' ảnh hưởng đến các quá trình phóng thích, hoà tan, hấp thu ở pha sinh dược học đểu có ảnh hưởng đến SKD của thuốc

7.1.1 Câc đặc tinh lý hóa của dược chất

- Kích thước tiểu phân chất rắn (KTTP)

Kích thước tiểu phân có liên quan đến diện tích bể mặt chất rắn, do đó ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan

Phương trình tốc độ hòa tan trong cơ thể (Nerst — Bruner)

D: hệ số khuếch tán của phân tử thuốc trong môi trường dịch thể

A: diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường dịch thể

h: bề dày lóp khuếch tán xung quanh tiểu phân chất tan

Cs: nồng độ bão hòa của thuốc trong môi trường dịch thể

C: nồng độ thuốc trong khối dịch thể ở một thời điểm

Kích thưốc tiểu phân lởn thì diện tích bể mặt nhỏ Ví dụ: vói griseofulvin, khi giảm KTTP từ 10pm đến 2,7pm làm tăng gần gấp đôi lượng thuốc được hấp thu ở người (Atkinson và cs 1962), do đó liều 250mg griseofulvin bột siêu mịn (ultra micronisée) cho nồng độ thuốc trong máu tương đương liều 500mg bột mịn (micronisée)

Tương tự với nhiều loại dược chất khác như hydrocortison, dexamethason

- Dạng kết tinh và dạng vô định hình

Hình 1.3 Nồng độ trong huyết tương của griseoíulvin sau khi dùng liều duy nhất

của dạng bột mịn (micronisée) và siêu mịn (ultra micronisée)

A: griseoíulvin siêu mịn 500mg.

B: griseoíulvỉn siêu mịn 250mg.

C: griseoíulvin bột mịn 500mg.

Dạng vô định hình có độ tan cao hơn dạng kết tinh, có thể ảnh hưởng đến SKD Ví dụ: novobiocin, chloramphenicol, insulin kẽm

Với insulin kẽm, có thể kết hợp 3 phần dạng vô định hình và 7 phần dạng kết tinh để điều chế chế phẩm có tác dụng kéo dài (30 giờ)

- Các dạng đa hình

Dược chất có thể có nhiều dạng kết tinh khác nhau, có độ tan, tốc độ tan khác nhau Ví dụ chloramphenicol có nồng độ dạng b trong máu cao gấp 10 lần dạng a

- Dạng hydrat hoá

Thường dạng khan tan nhanh hơn dạng ngậm nưốc (hydrat) Ví dụ ampicilin cho lượng thuốc trong huyết tương cao hơn dạng ampicilin trihydrat

- Hệ sô phân bố dầu - nước

Là tỉ lệ tan trong dầu so vói tan trong nước của dược chất Dược chất có tính tan trong dầu cao so với tan trong nước và với một tỉ lệ phù hợp dễ được hấp thu qua màng do màng tế bào có cấu tạo chủ yếu là lipid

- Khả nàng ion hóa của phân tử

Các dạng ion hóa dễ tan trong nưởc, không tan trong lipid, nên sự hấp thu qua màng rất kém

- Cảu trúc muôi và este

Cấu trúc muôi dễ ion hóa làm dược chát dễ tan trong nước nhưng khó hấp thu.Cấu trúc este dễ bị thuỷ phân hoặc khó hòa tan, làm ảnh hưởng đến SKD của thuốc

7.1.2 Sự tạo phức và hấp thu dược chất

Các tác nhân trong công thức bào chế, trong môi trường sinh học có thể tạo phức hoặc hấp phụ dược chất, do đó có thể làm chậm hoặc làm giảm tỉ lệ hấp thu

7.1.3 Các yếu tố thuộc dạng bào chế và kỹ thuật bào chế

Mỗi dạng bào chế có đặc điểm riêng về thành phần công thức, cấu trúc, kỷ thuật bào chế , các khác biệt này có ảnh hưỏng đến SKD của thuốc SKD của thuốc có khuynh hướng giảm theo thứ tự sau:

dung dịch nước > hỗn dịch nước > nang thuốc > viên nén > viên bao.

Ngoài ra trang thiết bị cũng ảnh hưởng đến cấu trúc lý hóa của dạng thuốc,

do đó ảnh hưởng đến SKD

7.2 Các yếu tố sinh học

Các yếu tõ sinh học có ảnh hưởng quan trọng đến SKD của thuốc, do đó hết sức lưu ý khi sử dụng thuốc Các yếu tô" tiêu biểu gồm có: yếu tỗ sinh lý và bệnh lý

7.2.1 Các yếu tố sinh lý

Đường sử dụng thuốc: đặc biệt đường uống, mặc dù tiện lợi trong sử dụng nhưng có ảnh hưởng hết sức phức tạp trên sinh khả dụng của thuốc do sự khác biệt vê điều kiện sinh lý, môi trường, thức àn trong ống tiêu hóa

- Tuổi: sự khác biệt về sinh lý giữa sơ sinh, trẻ em, người trưởng thành, ngưòi già làm thay đổi đặc tính hấp thu, chuyền hóa, bài tiết của thuốc

có ảnh hưởng quan trọng đến sinh khả dụng của thuốc

- Chủng tộc

- Tình trạng có thai

- Thể trọng

7.2.2 Các yếu tố bệnh lý

Giữa các cơ thể khoẻ mạnh đã có sự đáp ứng khác nhau đôì với thuốc, ở các

cơ thể bị bệnh sự khác biệt càng rô nét hơn

Cần lưu ý các bệnh lý có ảnh hưởng đến sự hấp thu, chuyển hoá, thải trừ của thuốc Ví dụ: sự suy giảm chức năng gan thận, sự chuyên hoá, bài tiết, các thuốc dùng chung, đặc biệt khi sử dụng các thuốc có khoảng trị liệu hẹp, phải có chế độ giám sát tri liệu đôì với từng cá nhân bệnh nhân

TÀI LIỆU ĐỌC THÊM

Lê Quan Nghiệm, Sinh dược học và các hệ thông tri liệu kiểm soát sự phóng thích dược chát - Phần I: Sinh dược học, 2005

Leon Shargel, Andre B.C.WU., “Applied biopharmaceutics and pharmacokinetics”,

Pharmaceutic The science of dosage form design - Part two: Biopharmaceutics

(M.E Aulton ed.), 1998, p.129 -190

CÂU HỎI ÒN TẬP

Điển vào cho trống

1 Ba quá trình của pha sinh dược học của dạng thuốc rắn là:

6 Công thức tính sinh khả dụng tuyệt đôi:

7 Công thức tính sinh khả dụng tương đôi:

8 Ba pha động học của thuốc trong cơ thể là:

A B c

Chọn câu trả lời đúng sai

9 Một dạng thuốc trình bày đẹp chắc chắn có tác dụng tốt

10 Sinh dược học chuyển bào chế qui ước thành bào chế hiện đại

11 Bào chế học hiện đại quan tâm đánh giá sinh khả dụng của thuốc

12 Tá dược là chất trơ

13 Thuốc có sinh khả dụng cao có hiệu quả trị liệu cao

14 Sinh khả dụng của thuốc có thể được xác định bằng thông sô' dược động duy nhất là Cmax

15 Dược chất dễ ion hóa thì dễ hấp thu qua màng

16 Thuốc có khoản trị liệu hẹp thì dùng càng an toàn

17 Tương đương dược học thì sẽ tương đương sinh học

18 Dựa vào hệ số phân ho’ dầu / nước có thể dự đoán khả năng hấp thu của dược chất

19 Với dược chất khó tan cùng 1 liều thuốc nếu kích thưóc tiểu phân khác nhau thì sinh khả dụng có thể khác nhau

20 Dạng vô định hình có năng lượng liên kết cao hơn dạng kết tinh

21 Với cùng một dược chất dạng ngậm nước dễ tan hơn dạng khan

Chọn câu trả lời đúng nhâ't

22 Thuật ngữ “sinh khả dụng của thuốc” đề cập đến tỉ lệ thuốc đến

A-ruột non B- dạ dày

C- tuần hoàn chung D- gan E- thận

23 Các thông sô dược động để đánh giá sinh khả dụng của thuôc là:

A- nồng độ tôì đa, thòi gian bán thải, hằng sô' tốc độ thải trừ

B- thòi gian bán thải, thời gian đạt nồng độ tôì đa, hằng sô" tốc độ hấp thuC- nồng độ tối đa, thòi gian đạt nồng độ tối đa, diện tích dưới đường cong toàn thể

D- nồng độ trung bình trong huyết tương, diện tích dưới đường cong, thời gian bán thải

E- hằng sô' tốc độ hấp thu, diện tích dưới đường cong, hằng sô' tốc độ thải trừ

E- sự biến đổi sinh học

24 Nồng độ tôi đa trong huyết tương tương ứng:

A- thời điểm có tác động dược lý tốì đa

B- thời điểm có sự hấp thu và thải trừ tương đương

C- thời điểm có nồng độ tôì đa của dược chất trong nưổc tiểu

D- thòi gian cần thiết để hầu hết dược chát được hấp thu từ hệ tràng vịE- thời điểm thuốc bắt đầu bị chuyển hóa

25 Thời gian đạt nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương là chỉ thị tương đối của:

A- sự hấp thu B- sự phân bô'

C- sự chuyển hóa D- sự thải trừ

26 Diện tích dưới đường cong đại diện cho:

A- sô'lượng thuốc được thanh thải bởi thận

B- thời gian bán thải của thuốc

C- số lượng thuốc nguyên vẹn được bài tiết

D- sồ'lượng thuốc hâ'p thu

E- sô' lượng thuốc trong dạng thuốc

27 Sự khác nhau về sình khả dụng thường thấy đốì với thuốc sử dụng theo đường

A- dưới da B- tiêm tĩnh mạch

C- uống D- đật dưới lưỡi E’ tiêm bắp thịt

28 Tìm sinh khả dụng tuyệt đôì của viên nang vớí liều lOOmg có AUC là

20 mg /dl h và dạng tiêm tĩnh mạch với liều lOOmg có AUC là 25mg/dl.h

A- 20% B- 40%

29 Tính sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén theo dữ liệu sau

30 Tính sinh khả dụng tương đốì của viên nén theo dữ liệu sau

31 Hai dược phẩm chứa cùng loại hoạt chất có diện tích dưới đường cong bằng nhau:

B Cung cấp lượng dược chất như nhau cho cơ thể nhưng không nhất thiết

là tương đương sinh học

c Là tương đương sinh học theo định nghĩa

D Là tương đương sinh học khi đáp ứng tiêu chuẩn của dược điển

E Là tương đương sinh học khi cả hai đáp ứng tiêu chuẩn độ hòa tan

32 Thuốc dùng theo đường nào không liên quan đến quá trình hấp thu

I- uôhg II’ tiêm bắp III • tiêm tĩnh mạch

A chỉ I B chỉ III

c chỉ I, II D chỉ II, III E cả I, II, III

33 Các dạng thuốc được xếp thứ tự có sinh khả dụng kém dần

A Dung dịch nước, viên nang, viên nén, bột, viên bao, hỗn dịch

B Viên nang, viên nén, viên bao, bột, hỗn dịch, dung dịch nước

c Dung dịch nưác, hỗn dịch, bột, viên nang, viên nén, viên bao

D Hỗn dịch, dung dịch nưóc, bột, viên nang, viên bao, viên nén

E Dung dịch nước, hỗn dịch, viên nang, bột, viên bao, viên nén

Chương 2 DUNG DỊCH THUỐC

Bài 1

DẠI CƯƠNG VỂ Sự HÓA TAN VÀ KỸ THUẬT HÒA TAN HOÀN TOÀN

MỤC TIẺU

1 Trinh bầy được các khái niệm: hòa tan, độ tan, hệ số tan, nồng độ dung dịch.

2 Tính được nồng độ dược chất trong dung dịch và ngược lại tính được lượng dược chất khi biết nồng độ.

3 Giải thích được tính hòa tan của các chất trong dung môi.

4 Kê được các yếu tô'ảnh hưởng đến độ tan và tốc độ hòa tan, nguyên tắc vận dụng các yếu tố này trong pha chế.

5 Nêu được nguyên tắc, phạm vi ứng dụng, ưu nhược điểm của các phương pháp hòa tan đặc biệt.

NỘI DUNG

1 Đại cương vế sự hòa tan

1.1 Khái niệm hòa tan, chất tan, dung mói, dung dịch

1.1.1 Hòa tan: là quá trình phân tán đến mức phân tử hoặc ion chất tan trong dung môi để tạo thành hỗn hợp một tướng lỏng duy nhất và đồng nhất gọi là dung dịch

1.1.2 Chất tan: là chất bị phân tán, chất tan có thể ỏ trạng thái rắn, lỏng hoặc khí

và được xác định do;

- Có sự thay đổi trạng thái sau khi hòa tan (rắn, khí)

- Có mức độ tan giới hạn (rắn, lỏng và khí)

- Có tỉ lệ ít hơn (lỏng)

1.1.3 Dung mõi: là môi trường phân tản, dung môi có thể là một chất lỏng hoặc

một hỗn hợp nhiều chất lỏng hoàn toàn đồng tan vối nhau

Đôi khi khó phân biệt chất tan và dung môi

1.1.4 Dung dịch: là sản phẩm của quá trình hoà tan, là hổn hợp đồng nhất về lý hóa của hai hay nhiều thành phần hay nói cách khác là hệ phân tán ở mức phân tử.Theo quan niệm này, hệ phân tán kiểu dung dịch có thể ở thê khí, thể rắn hoặc thể lỏng.

Tuy nhiên dung dịch ỏ thể lỏng quan trọng và tiêu biểu nhất nên theo quy ước thuật ngữ dung dịch dùng để chỉ dung dịch ỏ thể lỏng

Nếu chất bị phân tán ở mức ion hoặc phân tủ kích thước nhỏ ta có dung dịch thật

Nếu chất bị phân tán là chất cao phân tử hoặc sự hòa tan tạo ra các micelle (tập hợp phân tử) dung dịch thu được là dung dịch keo hoặc dung dịch giả

1.2 Cách biếu thị sự hòa tan

Bảng 2.1 Cách gọi qui ước về độ tan của một chất (DĐVN, USP )

Cách gọi Lượng dung môi cẩn thiết đê’ hòa tan 1g chất tan (ml)

Rất dẻ tan Không quá 1 ml

1.3 Sự tương tác dung mõi - chất tan

1.3.1 Đặc tính dung môi

Sự nghiên cứu đặc tính của dung môi và chất tan cho phép giải thích, dự đoán độ tan của một chất và lựa chọn dung môi thích hợp đối với chất tan cụ thể.Tính chất của dung môi phụ thuộc vào cấu tạo hóa học và bản chất sự tương tác giữa các phân tử dung môi Lực tương tác có thể là:

- Lực tĩnh điện do các phân tử lưỡng cực hoặc lưỡng cực cảm ứng của dung môi

- Lực liên kết qua cầu hydro

- Liên kết lưỡng cực là lực liên kết mạnh xảy ra khi trong phân tử có sự phân cực Ví dụ: nước, HC1

Mức độ phân cực của phân tủ được đánh giá bằng trị sô moment lưỡng cực p (bảng 2.2)

Bảng 2.2: Momen lưỡng cực của một số chất.

- Liên kết do sự phân cực cảm ứng là lực liên kết yếu xảy ra.giữa các phân

tử không phân cực nhưng có sự phân cực tạm thòi do sự dao động liên tục của điện tử

- Liên kết do cầu hydro là lực hấp dẫn xảy ra giữa 2 phân tử phân cực, một phân tử có hydro và phân tử kia có các nguyên tử như flo, oxỵ hoặc nitơ

Ví dụ: nốì hydro trong nước

Ọ-H Ọ-H Ọ-H

: Liên kết hydro

Liên kết hydro là một liên kết không mạnh nhưng có ảnh hưởng quan trọng đến tính chất của các chất, đặc biệt tính hòa tan.

Cần cứ vào tính chất cấu tạo và bản chất sự liên kết phân tử, dung môi được chia làm 3 loại:

- Dung môi phân cực: dung môi hình thành từ các phân tử phân cực mạnh

và có cầu nôì hydro Ví dụ: nước, ethanol

- Dung môi bán phân cực: dung môi hình thành từ phân tử phân cực mạnh nhưng không có cầu nôi hydro Ví dụ: aceton, pentanol

- Dung môi không phân cực: dung môi hình thành từ phân tử không phân cực hoặc phân cực yếu Ví dụ: benzen, dầu thực vật, dầu khoáng

1.3.2 Tương tác dung mồi - chất tan

Động lực thúc đẩy sự hòa tan của một chất trong dung môi là sự tương tác giữa các phân tử chất tan và phân tử dung môi

Điều kiện cần thiết để một chất tan được trong dung môi là lực hút giữa các phân tử dung môi với phân tử hoặc ion chất tan phải mạnh hơn lực hút giữa các phân tử cùng loại Sự chênh lệch càng lớn quá trình tan càng dễ dàng xảy ra

Sự tương tác giữa phân tử hoặc các ion chất tan và phân tử dung môi gọi là hiện tượng solvat hóa (hydrat hóa nếu dung môi là nước) Kết quả của hiện tượng solvat là sự tạo thành những tập hợp phân tử (solvat) trong đó các ion hoặc phân

tử chất tan được bao bọc bởi một lớp vỏ các phân tử dung môi Các solvat tạo thành sẽ khuếch tán vào trong dung môi

Lực tương tác cũng có thể là lực tĩnh điện (do điện tích của các ion hoặc

phân tử chất tan với các phân tử mang điện tích của dung môi) hoặc tương tác qua cầu nôi hydro

Tùy loại dung môi các tương tác khác nhau:

Đối với dung môi phân cực

- Phân tử lưổng cực của dung môi tương tác với ion chất tan (nước và các muối vô cơ)

- Phân tử lưỡng cực của dung môi tương tác vôi các phân tử lưỡng cực của chất tan (nước và cồn), hoặc với phân tử lưỡng cực cảm ứng của chất tan (cồn và iod)

Các tương tác này rết mạnh mẽ thúc đẩy quâ trình solvat hóa và giữ các solvat ở mức năng lượng thấp Như vậy, dung môi phân cực hòa tan các chất điện

ly, các chất phân cực mạnh Khả năng hòa tan do tính phân cực được đánh giá bằng hằng sci điện môi (bảng 2.3)

Bảng 2.3 Hằng số điện môi của một số dung môi

H—o H-O’ H-ơ H-Ó

Tuy nhiên khi trọng lượng phân tử của phân tử alcol càng lớn (R lốn) sự phân cực càng kém, khả năng cạnh tranh với phân tử nước càng yếu đi, alcol càng

ít hòa tan vào nước

Do liên kết hydro, các hợp chất có nhóm hydroxyl càng nhiều khả nâng tan trong nước càng cao

Ví dụ: các hợp chất đường, gôm, các glycozit, các polyethylenglycol tan nhiều trong nước

Sự hòa tan của các ether, aldehyd, ceton, acid và anhydrìd trong nước và các dung môi phân cực khác cũng do sự hình thành của các phức hợp qua cầu hydro

Đốì với dung môi không phân cực

Dưng môi không phân cực có hằng sô' điện môi nhỏ, không thể phá vờ liên kết ion hoặc cộng hóa trị của chất tan để tạo thành hợp chất ion hoặc phức hợp solvat, do đó các dung môi không phân cực không hòa tan được các loại hợp chất phân cực

Nói chung dung môi không phân cực hòa tan được các chất không phân cực khảc vì các chất này cũng có nối phân tử yếu, lực liên kết thường do sự phân cực cốm ứng.

Ví dụ:

- Các hydrocarbon tan vào nhau

- Ether dầu hỏa hòa tan đầu thực vật, mỡ

Một số' quy tắc chung để nhận định tính hòa tan của các chất như sau:

- Các chất có tính chất tương tự thì tan vào nhau

- Cấu trúc càng tương tự sự hòa tan càng lốn

Như vậy:

- Saccarose có nhiều nhóm -OH dễ tan trong nước (H-OH)

- Lưu huỳnh dễ tan trong sulfur carbon (CS2)

- Phenol hầu như không tan trong ether dầu hỏa nhưng rất tan trong glycerin (C6H5-OH và CH2OH-CHOH-CH2OH)

Các nhóm -OH, -CHO, -CHOH, -CH2OH, -COOH, -NO2, -CO, -NH2, -SO3H làm gia tãng độ tan của các hợp chất hữu cơ trong nưốc, ngược lại các gốc hydrocarbon có sô* carbon càng nhiều càng làm giảm độ hòa tan trong dung môi phân cực

- Nhửng hợp chất cao phân tử thường không tan hoặc chỉ tan rất ít

- Chất có điểm chảy cao thường có độ tan thấp (do tương tác phân tử cùng loại mạnh khó tạo phức hợp giữa chất tan và dung môi)

- Các dung môi thường có thể đồng tan vổi nhau theo bất cứ tỉ lệ nào nếu cùng 1 loại phân cực hoặc không phân cực (ví dụ: alcol, glycerin và nưổc đồng tan theo bất cứ tỉ lệ nào)

Để làm tăng khả năng hòa tan người ta thường dùng hỗn hợp dung môi.Trong nhiều trường hợp khả nâng hòa tan của hỗn hợp 2 dung môi đồng tan không phải là cộng hợp mà có thể thay đổi hẳn do tính phân cực của chúng bị thay đổi

Độ tan của các chất thay đổi tùy cấu trúc hóa học được giới thiệu trong bảng 2.4

Bảng 2.4 Độ tan của một số hợp chất hữu cơ trong nước

Benzen C6 H 6 1430

2 Kỹ thuật hòa tan và các yếu tố ảnh hưỏng đến sự hòa tan

Trong kỹ thuật hòa tan để điều chế dung dịch thuốc cần nắm vững các yếu

tố ảnh hưởng đến độ hòa tan, tốc độ hòa tan và vận dụng hợp lý các yếu tố này

2.1 Yếu tô ảnh huúng đến độ tan

2.1.1 Bản chất hóa học của chất tan và dung môi

Là yếu tô' quyết định độ tan của một chất trong dung môi

Trong pha chế phải lựa chọn dung môi phù hợp với dược chất hoặc kết hợp với các yếu tổ’ ảnh hưởng khác để làm tăng độ tan của dược chất

Đối với mỗi dạng thuốc đôi khi không thể thay đổi dung môi ta phải thay dược chất bằng dẫn chất dễ tan để điều chế dung dịch Ví dụ:

- Thay quinin cỉorhydrat bằng quinin diclorhydrat có độ tan cao hơn

- Thay calcium gluconat bằng calcium glucoheptonat

- Thay camphor không tan trong nước bằng dẫn chất camphor sulfonat natri tan trong nước

- Ó 100UC phenacetin tan trong nưóc gấp 20 lần ỏ nhiệt độ thường.

Một sô chất có độ tan gần như không đổi khi nhiệt độ tăng (ví dụ: NaCl).Một sô' chất khác, có độ tan giảm khi nhiệt độ tăng Ví dụ:

Calcium glycerophosphat tan trong 20 phần nước ở nhiệt độ thường nhưng hoàn toàn không tan trong nước sôi

Các chất tương tự có thê kể calcium citrat, methylcellulose

Đôi khi ảnh hương của nhiệt độ thay đổi bất thường (đường conẹ của độ tan theo nhiệt độ không liên tục) do quá trình táng nhiệt độ làm chuyên dạng của chát tan

Hình 2.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ tan

Ví dụ: Na2SO4.10H2O có độ tan táng theo nhiệt độ đến 32,4°c ở 32,4ƠC dạng hydrat chuyển thành muối khan Na2SO4 có độ tan giảm khi nhiệt độ tăng (hình 1) Trong pha chê việc sử dụng nhiệt độ cao cho phép điều chế các dung dịch có nồng

độ cao hơn nồng độ bảo hòa (ở điều kiện thường), tuy nhiên cần lưu ý nguy cơ bị tủa trở lại khi bảo quản ở nhiệt độ thường nếu không có các biện pháp đặc biệt kèm theo

2.1.3 YếutốpH

pH ảnh hưởng quan trọng đến độ tan của dược chất khi sự hòa tan liên quan đến sự ion hóa

Ví dụ:

- Các alcaloid dễ tan trong nước acid hóa

- Phenol dễ tan trong nưốc kiềm hóa

- Cấc chất lưỡng tính: protein, acid amin bị tủa ở pH đẳng điện.

Trong thực hành sự vận dụng yếu tô' pH để làm tăng độ tan phải được xem xét trong môì quan hệ với sự bển vững của dược chất và yêu cầu của dạng thuốc

Tính châ't kết tinh có ảnh hưởng rõ rệt đến độ tan

- Cấu trúc vô định hình dễ tan hơn dạng kết tinh

- Dạng tinh thể ít ổn định dễ tan hơn

Ví dụ:

Dạng vô định hình của novobiocin, griseofulvin, phenobarbital, cortison acetat, chloramphenicol có độ tan lớn hơn dạng kết tinh

2.1.5 Sự hiện diện của chất khác

Độ tan của một sô' dược chất có thể thay đổi do sự hiện diện của chết khảc

Có những chất làm tăng độ tan các cha't khác do làm trung gian liên kết chất tan và dung môi

Ví dụ:

- Natri salicylat và natri benzoat làm tầng độ tan của cafein trong nưổc

- Antipyrin, uretan làm tầng độ tan của quinin trong nước

Yếu tô' này thường sử dụng trong pha chế để điều chế các dung dịch có nồng

độ cao

Ngược lại có những chất làm giảm độ tan của chất khác, gây tủa (hiện tượng hóa muối)

Ví dụ:

- Độ tan của tinh dầu trong nước sẽ giảm khi thêm NaCl vào

- Độ tan của ether trong nưâc sẽ giảm khi thêm đường vào

Độ tan của dược chất thay đổi khi dùng hỗn hợp dung môi

Ví dụ:

- Nitrocellulose được hòa tan trong hỗn hợp ether và alcol

- Acetophtalat cellulose được hòa tan trong hỗn hợp aceton, alcol, nước