[Vi] Bào Chế Và Sinh Dược Học (Tập 1) (2021).Pdf

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Bộ MÔN BÀO CHÉ BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC TẬP I NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC Hà Nội 2021 CHỦ BIÊN PGS TS Nguyễn Đăng Hoà THAM GIA BIÊN SOẠN• PGS TS Nguyễn Đăng Hoà PGS TS Vũ Thị Thu Gia[.]

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

CHỦ BIÊN

PGS.TS Nguyễn Đăng Hoà

THAM GIA BIÊN SOẠN•

PGS.TS NguyễnĐăng Hoà

PGS.TS VũThị Thu Giang

TS Nguyễn Thị Mai Anh

TS Nguyễn Trằn Linh

TS Trần ThịHải Yến

LỜI NÓI ĐẦU

Bào chê và sinh dược học bào chể (Pharmaceutics & Biopharmaceutics) là môn học chuyên môn cốt lõi trong chương trình đào tạo dược sĩ được thực hiện ở tât cả các trường đại học/khoa dược trongnước và nước ngoài, trong đó có Trường Đại học Dược

Hà Nội

Để có tài liệu dạy - học và thamkhảo cho sinh viên, Bộ môn Bào chê đã biên soạn

bộ giáo trình "Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc" gôm2 tập, sách được

in ở Nhà xuất bàn Y học năm 2005 và được in tái bản nhiều lần sau đó Trong khoảngthời gian 15 năm đà qua kề từ lần in đầu tiên, Bào chế và Sinh dược học bào chê đàkhông ngừng phát triền, dựa trên việc ứng dụngcác thành tựu, tiên bộ của nhiêu ngànhkhoa học & công nghệ khác nhau trong bào chế các dạng thuốc Rât nhiêu chê phàm thuốc mới có độ ồn định cao, có hiệu quảđiều trị tốt, an toàn, thích hợp VỚItừng đườngdùng thuốc, từng tình trạng bệnh và người bệnh đà ra đời, băng các kỳ thuật & công nghệ bào chế hiện đại

Đế cập nhật kiến thức trong dạy học về Bào chế và Sinh dược học bào chê, bătkịp chương trình đào tạo dược cùa các nước trong khu vực và thê giới, các giảng viên của Bộ môn Bào chế biên soạn lại bộgiáo trình "Bào chề và Sinh dược học" Sảch gom

2 tập, có nội dung kiến thức được thiết kế đáp ứngđúng Chương trìnhchi tiêt môn học

"Bào chếvà Sinh dược học" đã được Nhà trường phê duyệtvới thời lượng dạy - học la

6 tín chi

Tập I của giáo trình gồm 7 chương (thời lượng dạy - học 3 tín chi) được sap xêp như sau: Chương đầu là Đại cương về bào chế và sinh dược học; 3 chương tiêp theo được xếptheo hệ phân tán của các dạng thuốc là: Dung dịchthuôc, Nhũ tươn^ thuôc vàHỗn dịch thuốc; 3 chương tiếp theo được xếp theo đườngdùng thuôc là: Thuôc tiêm & thuốc tiêm truyền, Thuốc nhỏ mắt và Thuốc dùng theo đường hô hâp NỘI dung kiên thức được đề cập trong giáo trình là những kiến thức cơ bản nhât vê Bào chê và Sinhdược học bào chế cần thiết cho các dược sĩ, một số kiến thức chuyên sâu sẽ được trình bày trong các chuyên đề sau đại học Để lượng giá học phân này, có bộ câu hỏi trăc nghiệm được biên soạn thành quyên riêng

Mặc dù đã rất cố gắng để biên soạn được giáo trình này, song chăc chăn cònnhiêu thiếu sót Chúng tôi mong nhận được nhiều ýkiến đóng góp từ người đọc đê lân xuât bản sau tài liệu được hoàn thiệnhơn

CÁC TÁC GIẢ

2 Độ ổn định, tuổi thọ và hạn dùng của thuốc 14

1 Quá trình sinh dược học củathuốc trong cơ thể 32

Chương 2: DƯNG DỊCH THUÓC

TS Nguyễn Thị Mai Anh

1 Quy trình chung trong bào chế dung dịchthuốc 99

rv YÊU CÀU CHÁT LƯỢNG CỦA DƯNG DỊCH THUÓC 107

Chương 3: NHŨ TƯƠNG THUÓC 114

PGS.TS Vù Thị Thu Giang

3 Ưu, nhược điểm của thuốc nhũ tương 112

1 Các thành phần cơ bản trong nhũtương thuốc 11 8

2 Các chât nhũ hóa thường dùng trong bào chê nhũ tương thuôc 121

1 Nhừnẹbiểuhiệnkhông ổn định của nhũ tươngthuốc 142

2 Các yêu tô ảnh hường đến sự hình thành và ổnđịnh nhũ tương thuôc 144

2 Yêu cầuchất lượng áp dụng trong nghiên cứu, phát triển nhũ tươngthuôc 152

3 Các chất gây thấm và gây phân tán 161

1 Hỗn dịch kết bông và không kết bông 170

2 Các yếu tố ảnh hường đến độổnđịnh vậtlý của hỗn dịch thuốc 171

2 Yêu cầu chấtlượng áp dụng trong nghiên cứuphát triển sản phẩm 175

Chương 5: THUÓC TIÊM - THU0C TIÊM TRUYÈN 179

T51 Trấn Thị Hài Yen, PGS TS Nguyền Đũng Hoà

ỉ ĐẠI CƯƠNG VÈTHUỐCTIÊM VÀTHUỐCTIÊM TRU YEN 179

4 Những trudiêm và hạn chế của dạng thuốc tiêm 183

2 Những lưu ý khi phối hợp thuốc tiêm và thuốc tiêm truyền 240

3 Một số cóng thức dịch truyền thường dùngtrong lâm sàng 241

4 Một số công thức thuốc tiêm truyền 251

TS Nguyền Thị Mai Anh, PGS.TS Nguyễn ĐăngHoà

I ĐẠI CƯƠNG VỀ THUÓC ĐIÊU TRỊBỆNH MẢT 252

1 Bệnhmắt và đường dùng thuốc trongđiều trị bệnh mắt 252

2 Cácdạng thuốc dùng tại chồtrong điều trị bệnh mắt 254

3 Một số đặc điểm sinh lý của mắt liên quan đến hấp thu dược chất từ 255thuốc nhỏmắt

4 Một số biện pháp làmtăng hiệu quả điềutrị củathuốc nhỏ mắt 259

ĨII KỶ THUẬT BÀO CHÉTHUỐCNHỎ MAT 272

Chương 7: THƯÓC DÙNG QUA ĐƯỜNG HO HAP r r ,

PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa, TS Nguyên Trân Linh

I ĐẠI CƯƠNG VÈ THUỐC DỪNGQUA ĐƯỜNG HÔ HẤP 277

2 Đặc điểm giải phẫu - sinh lý đường hô hấp liên quan đến thuôc dùng

qua đường hô hấp

3 Ưu, nhượcđiểm của thuốc dùng qua đường hô hấp

II THÀNH PHÀN, CẨU TẠO,NGUYÊN TÁC BÀO CHÉ MỘT só DẠNG 285THUOC DUNG QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP

1 Thành phần, cấutạo, nguyên tắc bào chếmột sốdạng thuôc dùng ở 285đường hô hấp trên

2 Thànhphần, cấu tạo, nguyên tắc bào chếmột số dạng thuốc dùng cho 286đườnghô hấp dưới

TÀI LIỆU THAM KHAO

Carboxymethyl celuloseDầu trong nước

Dược điên Việt Nam Europeanpharmacopoeia - Dược điển châu ÂuGood manufacturing practice - Thựchành sản xuất tốt Hight density polyethylene - Polyethylen tỷ ưọng cao Hydrophyte lipophyle balance - Giátrị cânbằng dầu - nước Hydroxy propyl methyl celulose

Low density polyethylene - Polyethylen tỳ trọng thấp Mean absorption time - Thời gian hapthu trung bình Minimun effectiveconcentration Nồng độ tối thiểu có tác dụng Mean residence time- Thờigianlưu trú trung bình

Maximum safe concentraion -Nồng độ toi đaan toàn Nước trongdầu

Natri carboxymethyl celulosePolycarbonat

Polyethylen glycolPolyethylen terephthalatPropylen glycol

Polypropylen Polystyren Polyvinyl cloridPolyvinyl pyrolidonStyren-butadien-acrylonitrilSinh khảdụng

Thời gian đạt nồng độcực đạiUnited States pharmacopeia - Dược điên Mỳ

Chương 1 ĐẠI CƯƠNG VÈ BÀO CHÉ VÀ SINH DƯỢC HỌC

PGS TS Nguyễn Đăng Hoà

3 Hệ thống được về cách phán loại các dạng thuốc.

4 Trình bày’ được thành phần chung về dược chắt và tả dược trong dạng thuốc.

5 Nêu được chức năng và yêu cầu chung cùa bao bì đựng thuốc.

6 Trình bày được ưu nhược diem, thành phần, phân loại và yêu cầu kiểm tra chat lượng bao bì đựng thuôc bảng thuỳ tinh, chât dẻo, cao su, kim loại.

7 Trình bày được quá trình sinh dược học cùa thuốc và khái niệm sinh khả dụng.

8 Phân tích được ảnh hường cùa yếu tổ dược học đến sinh khả dụng, vận dụng trong bào chế và hướng dân sử dụng các dạng thuốc.

9 Phân tích được ảnh hường cùa yếu to sinh học đến sình khá dụng, vận dụng trong bào chế và hướng dân sử dụng các dạng thuốc.

10 Trình bày được nguyên tăc đảnh giả sinh khả dụng và nêu được ý nghĩa của sinh khả dụng.

11 Nêu được một số khái niệm về tương đương và nguyên tắc đảnh giả tương đương

sinh học.

I GIỚI THIỆU Sơ LƯỢC VÈ BÀO CHÉ VÀ SINH DƯỢC HỌC BÀO CHÉ

Lịch sừ ghi nhận từ thời Ai Cập côđại (khoảng 3000 trước Công nguyên), các nhà hiền triết kiêm thầy thuốc đà biếtpha chế thuốc chữa bệnh từ các nguyên liệu động vật, thực vật và khoáng vật Nhiều sản phẩm từ cây cò, động vật, khoáng vật được ghi chép đến nay vẫnđang được sừ dụng, ví dụ như opium, nhựa thơm, cam thảo

Với sự cống hiến của Claudius Galenus (210 - 131 trước Công nguyên), thầythuốc thời đế chế La Mã Ông đã để lại hànẹ trăm tác phẩm về y học, trong đó có sách

về phân loại thuốc và chi tiết về cáchpha chế một số dạng thuốc Từ đó, ôngđược coi là người sáng lập môn Bào chế học và người ta lấy tên ông đặt tên cho môn học

"Pharmacie Galenique"

Từ cuối Thế kỹ thứ xrx đầu Thế kỳ XX, nhờ sự phát triển cùa các ngành khoa học vật lý, hoá học, sinh học , đã thúc đẩy cho Bào chế học phát triên mạnh mẽ Kỳ thuật bào chế thuốc đà được xây dựng trên cơ sở vận dụng thành tựu của nhiêu mônkhoa học liên quan Ngành công nghiệp dược phẩm ra đời với nhiều dạng thuôc được sản xuất công nghiệp nhưthuốc tiêm, viên nén, viên nangmềm

Cách mạng khoa học kỳ thuật không ngừng phát triển, sàn xuât dượcphàm cũng không ngừng phát triền với hệ thống máy, thiết bị dùng trongsản xuât dược phâm ngày càng hiện đại, cho ra thị trường nhiều biệt dược (biệt dược là tên cúa nhà sản xuât đặtcho sản phẩm thuốc của họ) với hình thức trình bày đẹp, hấp dẫn, thay thê dânthuốc pha che theo đơn, giúp cho thầy thuốc và người bệnh có nhiêu lựa chọn thuôc trong điều trị

Tuy nhiên, bắt đầu từ những năm 60 của thế ký 20, người ta nhận thay răng mộtsản phẩm thuốc có hình thức đẹp chưa chắc đà có tác dụng tốt Khởi đâu từ Mỹ, qua thực tế sừ dụng trên lâm sàng, thầy thuốcvà người bệnh đã phát hiện ra nhiềubiệtdược của các nhàsản xuất khác nhau,tuy cùng dạng thuốc, cùng hàm lượngdược chất (tương đương về bào chế), cùng đường dùng thuốc, nhưng đáp ứng điều trị lại không tươngđương nhau, thậm chí khôngcó tác dụng Ví dụ nhưviên nén aspirin 500 mg, viên nang cloramphenicol250 mg

Nghiên cứu định lượng dược chất trong máu sau khi dùng thuốc với các thiết bị phân tích hiện đại, người tanhận thấy: trường hợp thuốc khôngcó tác dụng là do lượngdược chất vào được tuần hoàn máu củanhiềubiệtdược thấp hơn nhiều so với biệtdược gốc (thuốc đầu tiên được cấp phép lưuhành), thậm chí thấp dưới ngưỡng nồng độ dược chất tối thiều cần thiết đểcó tác dụng dược lý

Vậy nguyên nhân của những hiện tượng không tương đương này là gì? Đi sâu vàonghiên cứu sốphận của thuốc trong cơ thể, các nhà bào chếđã chì ra rằng hiệu quà điều trị củathuốc không chỉ phụ thuộc vào hàm lượng dược chất mà còn phụ thuộc vào dạng thuốc, thành phần tá dược đưa vào thuốc, kỹ thuật bào ché, bao bì đựng thuốc, đường dùng thuốc và người dùng thuốc Đó chính là nội dung nghiên cứu của Sinh dược họcbào chế

Sự ra đời của Sinh dược học bào chế đà đánh dấu bước chuyển từ Bào chế quyước (conventional pharmaceutics) sang Bào chế hiện đại (modem pharmaceutics).Trong Bào che hiệntại, chất lượng của dạngthuốc không chỉ được đánh giá về mặt vật

lý, hoá học, vi sinh học mà còn phải đánh giá về khả năng giải phóng và hấp thu dược chấttừ dạng thuốc (đánh giá sinh khả dụng củathuốc)

Như vậy có thê nói: Bào chế học là môn học về các nguyên ỉý khoa học và công nghệ được áp dụng trong xây dựng công thức, pha chế, sàn xuất, đóng gỏi, hào quản

các dạng thuôc (dosage forms), đáp ứng được các tiêu chuãn chât lượng quy định,

thuận tiện, an toàn và hiệu quà khỉ sử dụng cho người dùng thuốc.

Nghiên cứu về bào chế và sinh dượchọc bào chế sẽ giúp người học có kiến thức, hình thành năng lựcvà kỹ năng để thực hànhnghề nghiệp trong các lĩnh vực:

- Nghiên cứuxây dựng công thức (formulations):

+ Trên cơ sở thu thập các thông tin về: tínhchất vật lý, tính chất hoá học, tác dụngdược lý, đặc tính dược động học cùa dược chất; yêu cầu dự định của dạng thuoc về hàmlượng, mô hình giải phóng, vị trí giải phóng dược chất trong đường dung thuốc; đặc diem sinh lý của đường dùng thuốc; đối tượng dùng thuốc đặc biệt như người cao tuồi

và trẻnhò

+ Phân tích, nhận định, lựa chọn loại tá dược, tá dược cụ thể, lượng dùng trongcông thức, đê có thê bào chế rasàn phẩm thuốc đáp ứng được cácyêu cầu nêu trên,dựa vào tính chât vậtlý, hoá học của từng tá dược

+ Phân tích, nhận định, lựa chọn chấtliệu, kiểu dáng bao bì đựng thuốc thích hợpvới thành phân và dạng thuốc dự định bào chế, sao cho không có tương tác thuốc - bao

bì và duytrì được độ ồn định củathuốc đựng trong bao bì

+ Từ phân tích, nhận định, lựa chọn ờ các bước nêu hên sẽ đưa ra công thức banđầu

- Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế (processing) và lựa chọn công thứctốt nhất:

+ Thực hiệnpha chế thuốc theo cônệ thức ban đầu, theo quy trình bào chế chung

áp dụng cho dạng thuôc, với các thông sô kỳ thuật được xác định phù hợp với thành phân công thức và quy mô thí nghiệm

+ Đánh giá chất lượng của sản phẩm bào chế được, đối chiếu với mức chỉ tiêu chất lượng dự kiến cho sản phẩm, từ đó đưa ra nhận định, dự kiến điều chinh về côngthức cũng như thông số kỳ thuật bào chế

+ Tiếp tục thực hiệnbào chế thuốc theo các công thức và quy trình đà điều chỉnh (nên áp dụng quy hoạch thực nghiệm nếu có thề) để đưa ra được công thức tốt nhắttrong sô các công thức đãnghiên cửuvà quytrình bào chế thích hợp

- Nghiên cứu nâng cấp, thẩm định quy trình bào chế ở quy mô pilot, rồi quy mô sản xuât Thực hiện đúng các quy định hiện hành vê thực hành tốtsảnxuất

- Đánh giá sàn phẩm theotiêuchuẩn chất lượng đã công bố (thử nghiệm về vậtlý, hoá học, vi sinh và khả năng giải phóng dược chất ) Nghiên cứu đánh giá độ ổnđịnh, xác định tuôi thọ và đưa ra hạn dùng cùa chế phẩm thuốc Đăng ký xin cấp phéplưu hành

- Thực hiện tồn trữ, bảo quàn và phân phối thuốc theo đúng các quy định hiệnhành đê duy trì và đàm bảo chất lượngthuốc trong lưu thông

- Tư vấn lựa chọn dạng thuốc, đường dùng thuốc, hướng dẫn sừ dụng cho thầythuôc và người dùng thuốcđúng cách, đúng liều, đúng khoảng liều, đàm bảoan toàn, có hiệu quả điều trị cao, hạn chế hoặc phòng tránh được các tác dụng không mong muốn của thuốc

II DẠNG THUỐC

1 Khái niệm dạng thuốc

Dược chất rất hiếm khi được dùng một mình trực tiếp cho người bệnh mà thường được dùng dưới dạng thuốc

Dọng thuổc hay dạng bào chế là sản phẩm cuối cùng cùa quá trình bào chê, trong

dó một hay nhiều dược chất dược phối hợp với một hay nhiêu tá dược thành thuôc,

đỏng gói trong bao bì thích hợp, thuận tiện cho việc chia liêu, sừ dụng và đưa thuôc đên

người bệnh Dọng thuốc phải được kiếm nghiệm đạt các tiêu chuân vê vật lý, hóa học, sinh học áp dụng cho dạng thuốc đó, đồng thời đạt các tiêu chuẩn chát lượng theo yêu

cầu của đường dùng thuốc và chế độ liều (neu có).

Ví dụ: Dược chất paracetamol có thể được bào chế dưới các dạng thuôc: dung dịch, hỗn dịch, viên nén, viên nang, viên sủi bọt, bột sủi bọt dùng đê uống hoặc dạng thuốc đạnđềđặt trực trànghoặc dạng dung dịch đề tiêm truyền

Có một số dạng thuốc đặc biệt (specialized dosage forms) với tên gọi hệ phân phối thuốc (drug delivery systems) là dạng thuốcmà khi sừ dụng cho người bệnh thì tốc

độ, thời gian, vị trígiải phóng dượcchất trong cơ thểđược kiềm soát, làm tăng hiệu quảđiều trị và độ an toàn củathuốc

Ví dụ: Hệ trị liệu qua da chứa nitroglycerin (nitroglycerin transdermal therapeutic system), có biệt dược Nitro-Dur 0,2mg/giờ dùng dán trên da, được chỉ định để phòng nhôi máu cơ tim, duy trì tác dụng trongkhoảng 12 giờ Hệ mang thuốc cài đặt ở mắt cóchứa pilocarpin (ocusert pilocarpin system), có biệt dược Ocusert Pilo-20, được chì định điềutrị hạ nhãn áp trong bệnhglaucoma, duy trì được tác dụng điều tri trong 7 ngày

2 Độ ổn định, tuổi thọ và hạn dùng của thuốc

Độ ổn định của thuốc (drug stability) là khả năng của thuốc bảo quàn trong điều kiện xác định mà van giữ được những đặc tính von có về vạt lý, hoá học, vi sinh học, tác dụng

dược lý và độc tỉnh trong giới hạn được quy định trong tiêu chuẩn chất lượng của thuốc.

Độ ổn định của thuốc không chỉ phụ thuộc vào bàn chất vốn có củathuốc mà còn phụ thuộc rất lớn vào điều kiện bảo quản thuốc như nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng của môitrường bảoquản và bao bì đựng thuốcđó

Hội nghị quôc tê vê hài hoà các thủ tục đăngkỷ dược phẩmdùng chongười thốngnhấtchia ra 5 vùng khí hậu (bảng 1.1)

Bảng 1.1 Các vùng khí hậu quyđịnh đề đánh giá độổn định cùa thuốc

Theo phân loại vùng khí hậu trên, Việt Nam thuộc vùng khí hậu rvb là vùng khí hậu nóng và rât âm Các thuôc lưu hành ờ Việt Nam phải được nghiên cứu độ ổn địnhdài hạn ở điêu kiện nhiệt độ và độ ẩm tương đối củavùng IVb.

Tuổi thọ của thuốc (drug shelf life) là khoáng thời gian tính từ khi thuốc được sản

xuất đên khi còn đáp ứng được các yêu cầu chát lượng theo tiêu chuẩn quy định, trong

điêu kiện báo quán xắc định.

Tuồi thọ cùa một thuốc được xác đinhdựa trên kết quả nghiên cứu đánh giáđộ ổnđịnh cùa ít nhât 3 lô thuôc ở quy mô pilot, được lấy mẫu và bảo quàn trong điều kiệntheo quy định của từng nước, phù hợp với vùng khí hậu hoặc điều kiện bảo quản đặcbiệt đã xác định

Cân lưu ý răng, tuổi thọ cùa cùng mộtsàn phầm thuốc được bảo quản, lưu hành ờcác vùng khí hậu khác nhau không như nhau Ví dụ, một sản phầm thuốc được lưu hành

ở Pháp, thuộc khí hậu vùng II, được xác định có tuồi thọ là 60 tháng nhưng sản phẩm thuôc này khi được lưu hành ở Việt Nam, thuộc khí hậu vùng rvb, sẽ có tuồi thọ ngắnhơn, có thể chỉ bằng khoảng 2/3 thời gian khi lưu hành ở khí hậu vùng II, thậm chí còn ngắn hơn nữa (tuỳ theo từng sảnphẩm thuốc)

Hạn dùng cùa thuoc (expiration date or expiry date) là thời gian sừ dụng ấn định

cho một lô thuốc mà sau thời hạn này thuẳc không được phép sử dụng.

Hạn dùng của thuốc được thể hiện bằng khoảng thời gian tính từ ngày sản xuấtđến ngàyhếthạn hoặc thể hiệnbằngngày, tháng, năm hethạn; trườnghọp hạndung chỉ thềhiệntháng, năm hêt hạn thì hạn dùngđược tính đênngàycuối cùng của tháng hếthạn

Hạn dùng của thuốc do nhà sản xuất công bố căn cứ vào tuổi thọ của thuốc và phải chịu trách nhiệm về chất lượng thuốc theo hạn dùng đã công bé, với điều kiệnthuôc được bảo quản đúng điêu kiện như đã đăng ký với cơ quan quản lý về thuốc Hạn dùng của thuốc phải được ghi trên bao bì của từng đơn vị đóng gói nhỏ nhất Hạn dùngcủathuốc không được dài hơn tuổi thọ của thuốc đà nghiên cứuđược

3 Phân loại các dạng thuốc

Các dạngthuốc có thể đượcphân loại theo nhiều cách

3.1 Theo đường dùng thuốc

Phân loại các dạng thuốc theo đường dùng thuốc là cách phân loại được áp dụngphô biên, gắndạng thuốc vớiđường dùng Với cách phân loại này, thuốc đồng thời phàiđáp ứng các chi tiêu chât lượng của dạng thuôc và các chỉ tiêu chất lượnẹ đáp ứng đượccác đặc điêm sinh lý cùa đường dùng thuốc Dạng thuốc được thiết ke phù hợp theođưòng dùng để tối ưu hoá đáp ứng điều trị, giảm thiểu tối đa tác dụng không mong muốn của thuốc

Với cách phân loại nàycó:

- Các dạngthuốc dùng theo đường tiêu hoá

- Các dạng thuốc dùng theo đường tiêm

- Các dạngthuốcdùng ởđường hô hấp và qua dường hô hấp.

- Cảc dạngthuốc dùng trên da và qua da

- Các dạngthuốcdùng cho mắt, tai

- Các dạngthuốc dùng theođường âm đạo

Khi đưa thuốc vào cơ thề theo các đường dùng trên, tuỳ vào mục đích điểu trị, ngườita chia ra:

- Thuốc tác dụng toàn thân (systemic administration): khi đó dược chất sẽ được hấp thu từ dạng thuốcvàotuần hoànmáu, rồi phân bố đếncác mô trong cơ thê, trong đó

có mô đích tác dụng Như vậy, khi dùng các thuốc tác dụng toàn thân, tất cả mô của cơ thể đều bị phơi nhiễm với thuốc nên có thể gây ra nhiềutác dụng không mong muốnđôi với ngườidùng thuốc

- Thuốctác dụng tại chỗ (local administration): khi đódược chất có tác dụng ngay tại chỗ ờ vùng mô tiếp xúc trực tiếp với thuốc, nên tăng cường được tác dụng tại chỗcủa thuốc, hạn chế phơi nhiễm các mô khác với thuốc, nhờ đỏ có thể tránh được tácdụng không mong muốncủa thuốc đối với người dùng thuốc

3.2 Theo mô hình giải phóng dược chất

Dựa trên mô hỉnh giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc, có thể bào chếcác dạng thuốc đáp ứng các mô hình như minh hoạở lùnh 1.1:

- Dạng thuốc giải phóng ngay (immediate release): Là dạng thuốc được bào chế

sừdụng những tá dược và kỹ thuậtbào chê kinh điên, không cỏ tác động chủ ýđê thayđồi tốc độ giải phóng dược chât ra khỏidạngthuôc

Dạng thuốc giải phóng ngay có đặc trưnglà nồng độ dược chất được hâp thu vào tuần hoàn máu tăng lên rất nhanh sau đó giảm đi tuỳ thuộc vào mức độ chuyển hoá vàthải trừ thuốcrakhỏi cơ thề

Đó là các dạng thuốcquyước nhưviên nén, viênnang, hỗn dịch, dung dịch dùng đường uống, các dạng viên đặc biệt như viên ngậm, viên nhai, viên đặt dưới lười , và các dung dịch, hỗn dịch, nhũtươngdùng đường tiêm

Trường hợp viên nén, viên nang có thêm hay không thêm tá dược rẫkhông được xem là làm thay đổi sự giải phóng dược chất

- Dạng thuốc giải phóng muộn (delayed release): Là dạng thuốcđược bào chê đà tác động có chủ ý, để trì hoan sự giải phóng dược chất một khoảng thời gian sau khidùng thuốc hoặc dược chất chỉ được giải phóng khi thuốc đã tới được vị trí nhất định của đường tiêuhoá

Đó là các dạng thuốc bao tan ở ruột(enteric-coated), khi uống vào dạ dày, màngbao được giữ nguyênưong môi trường acid củadịch dạ dày, cản trờ sự giải phóng dược chất ưong dạ dày, chi khi thuốc di chuyển đến môi trường ruột non, màng bao bị phá

vờ, dược chất được giải phóng và hâp thu nhanh quaruột non

Nồng dộ gây độc

Hình 1.1. Mô hình giải phóng^và hấp thu thuốc; A- Giải phóng ngay, B- Giải phóng kéo dài,

C- Giải phóng cổ kiểm soát, D- Giải phóng muộn, E- Giải phóng hai pha

Các thuôc giải phỏng tại đại tràng (colon-targetedrelease) cũng là dạng thuốc giảiphóngmuộn Thuốc đượcbào chế sao cho sau khi uống, trong thời gian thuốc di chuyến trong đường tiêu hoá, dược chất hầu như không được giải phóng, chỉ khi đến đại tràng dưới tác động của pH và hệ vi sinh của đại tràng, câu trúc cùathuốc bị phá vờ và dược chât được giải phóng ngay, tậptrung tác dụng của thuốc tại đại tràng

Các thuốc giải phóng theo nhịp (pulsatile release) cũng được xem là dạng thuốcgiải phóng muộn Thuôc được bào chê sao cho sau khi uống, quá trình giải phóng dược chất đượctrìhoãn khoảng5-6 giờ

- Dạng thuốc giải phóng kéo dài (extended release/sustained release/prolonged release): Là các dạng thuốc được bào chế đà áp dụng các tác động cóchủ ý để kéodài tôc độ giải phóng dược chất, so với tốc độ giải phóng dược chất của dạng thuốc giảiphóng ngay

Dạng thuốc giải phóng kéo dài có đặc trưng là nồng độ dược chất được hấp thu vào tuần hoàn máu tăng lên từ từ sau đó cũng giảm chậmđể duy trì nồng độ dược chất

có hiệu quả điêu trị trong một thời gian dài, đủ để giảm số lần dùng so với dạng thuốcgiải phóng ngay

Thuôc uông giải phóng kéo dài đang lưu thông trên thị trường có loại kéo dài 12giờ hoặc 24 giờ Thuốc tiêm giải phóng kéo dài có thể duy trì tác dụng trong 24 giờ, trong nhiều tuần, thậm chínhiều tháng

- Dạng thuốc giải phỏng có kiểm soát (controlled release): Là một dạng đặc biệtcùa dạng thuốc giải phóng kéo dài, có mô hình giải phóng khởi đầu là giải phóng ngay một phần dược chất, được hấp thu nhanh đạt tới ngưỡng điều trị, tiếp theo là sự giảiphóng kéo dài và hằng định của dược chấtcòn lại trong khoảng thời gian đượcdự định

- Dạng thuốc giải phóng hai pha (bimodal release): Là dạng thuốc được bào che

có một phần liều thuốc được giải phỏng ngay, phần liêu còn lại được giải phóng muộn hoặc giải phóng kéo dài

3.3 Theo thể chất

- Dạng thuốc lỏng: Thuốc dung dịch, thuốc hồn dịch, thuốc nhũ tương, cao lòngdược liệu

- Dạng thuốc mềm: Thuốcmờ, bột nhão, kem, gel

- Dạng thuốc bán rắn: Thuốc đạn, thuốc trứng

- Dạng thuôc răn: Thuốc bột, thuốc cốm, viên nén, viên nangcứng

3.4 Theo cấu trúc hệ phân tán

- Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán đồng thể: bao gồm các thuốc là dung dịchthật, dung dịch keo và dung dịch cao phân từ

- Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán dị thề: bao gồm các thuốc có câu trúc gôm 2 pha không đồng tan với nhau, được phân tán vào nhau, hình thành pha phân tán và môitrường phân tán; trong đó kích thước của pha phân tán, tuỳthuộc vào công nghệ bào chếđược áp dụng mà có kích thước cờ nanomet đến hàng trăm micromet Đại diện là cácthuốc nhũ tương và thuốc hỗn dịch, có đặc tính chung là kém ồn định về ưạng thái phân tán

- Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán cơ học: là hệ phân tán của các tiểu phân rắn,

có kích thước từ hàng chục đến hàng trăm ngàn micromet; bao gồm cảc dạng thuốc như thuốc bột, thuốc cốm, viên nén, viên nang cứng

Sự phân loại trên chi là tương đôi Thực tê trong bào chê thuôc, một sô thuôc có thểcấutrúcgồm nhiều hệ phân tán

3.5 Thuốc pha chế theo đơn

Thực tế hành nghề dược ở tất cả các quốc gia trên thế giới, đặc biệt là ở các nướcphát triển, thuốc được dùng trong phòng và chữa bệnh cho người bệnh đều tuânthủtheo

kê đơn của thầy thuốc Thuốc được kê đơn thông thường là các thuốc sàn xuất côngnghiệp, đã được cơ quan quản lý về thuốc ở từng quốc gia cấp số đăng ký lưu hành(licensed pharmaceutical products) nhưng thuốc sản xuất công nghiệp không thề phù hợp với mọi bệnh nhân trong mọi điêu kiện Chính vì thê, trong nhiêu trườnghợp thuôc được kê đơn là các thuốc không được câp phép (unlicensed pharmaceuticalpreparations), đó là các thuốc được pha che ngay tại khoa dược bệnh viện hoặc các phòng pha chế theo đơn của nhà thuốc, được cấp phát dùng ngay cho người bệnh Thuốc pha chế theo đơn giúp điều chình liều thuốc, chuyển đôi dạng thuốc, chuyển đường dùng thuốc cho phù hợp nhắt với tình trạng bệnh, giới tính, lứa tuải và thể trạng cùa tưng cá thể bệnh nhân; tạo thuận lợi cho người bệnh được cá thể hoá trong chăm sócdược (individualised pharmaceutical care) kill mà thuôc sản xuât công nghiệp không sẵn

có hoặc không thoả mãn được trong tìnhhuống đặc biệt

Ví dụ, trường hợp một bé ẹái 2 tháng tuổi, mắc hội chứng bệnh liên quan đếnvùng dưới đồi cần được điều trị bằng thuốc hydrocortison Thuốc sàn xuất công nghiệp sẵn có là thuốc tiêm hydrocortison natri succinat, viên nén và viên nang hydrocortison; nhưng cha mẹ của bệnh nhi không muốn bé phải tiêm thuốc, cũng không muốn nghiền

thuốc viên cho bé uốngdo bé rất dễ bị nôn Đe có thuốc phù hợp chobệnh nhi này, thầy thuốc đà kê đơn thuốc cần pha chế dưới dạng thuốc đạn đặt hậu môn; thầy thuốc có thổ

kê đơn theo truyền thống bằng tiếng Latin nhưsau:

Bơ cacao qs 1,5 gM.f supp D.t.d N°6

D.S: Ngàyđặt một viênvàobuồi sángHoặc

M.f supp D.in p aeq N°6D.S: Ngày đặt một viên ngày vàobuổi sángChú giải các chữ Latin viết tắt: Rp là viết tắt của recipe - lấy; qs là viết tắt của quantum sufficiat - lượng vừa đủ; M.flà viết tắt của mice - trộn lẫn và f là viết tắt của fiat - làm thành; supp là viết tắt của suppositoria - thuốc đạn; D.t.d N°6 là viết tắt củaDentur tales dosesN°6- cho 6 liều như thế; D.inp aeq N°6 là viết tắt của Dividiatur inpartes aequales N°6 - chia thành 6 phầnbằng nhau;D.S làviết tắt của da, signa - liềuvàcách dùng

Thực tế hành nghề hiện nay, thầy thuốcthường kê đơn theo ngôn ngữ chính thứccùa mỗi quốc gia

Dù là thuốc sản xuất công nghiệp hay thuốc pha chế theo đơn thì việc đảm bảochát lượng thuôc luôn phài được chú trọng đê đảm bào hiệu quả và an toàn khi dùng thuốc cho bệnh nhân

Do vậy, khi nhận được đơn thuốc, người dược sĩ phải kiểm tra đơn thuốc thật kỹ trước khi thực hiện pha chế thuốc về các nội dung: Đơn thuốc đà có đầy đù các thôngtin về người bệnh, người kê đơn theo quychế hiện hành về kê đơn thuốc hay chưa; tên thuôc, nông độ hay hàm lượng, dạng thuôc cân pha chê, đường dùng, liều dùng, cácthành phần phối hợp trong dạng thuốc, các tương kỵ, tương tác Nếu phát hiện cónhững điêu chưahợp lý thì phải trao đôi lại với người kê đơn

Các loại thuốc pha chế theođơn:

- Thuốc pha chế theo đơn có thể là thuốc được pha lại (reconstitution) từ thuổc sản xuất công nghiệp nhưcác dạng thuốc rắn đề phadung dịch hay hỗn dịch thuốc, các dạng thuôc lỏng đậm đặcphải pha loãng trướckhi dùng cho người bệnh

- Thuốc pha chế theo đơn có thể dùng nguyên liệu ban đầu là thuốcsản xuấtcông nghiệp có dược chất được kê đơn nhưng liều lượng, dạng thuốc, đường dùng cần được thay đồi cho phù họp với ngườibệnh được kê đơn

- Thuốc pha chế theo đơn đi từ nguyên liệu là dược chất và tádược đã được phép

sử dụnglàm thuốc

Công thức phachế thuốctheođơn nếu có thể thì nên dùngcác công thức đà được công bố chính thức trong y văn hoặc đã được phê duyệt

Cơ sờ thực hiện pha chế thuốc theo đơn phải là các phòng pha chế đáp ứng yêucầu về thực hành sản xuất tốt (Good manufacturing practice).

Các nguyên liệu nêu trên hoặc phải đạt tiêu chuẩn đượcquy định trong dược điênhiện hành cùa từng quốc gia hoặc phải đạt tiêu chuẩn cơ sở (tiêu chuân của nhà sản xuất) Tiêu chuẩn cơ sờ phải cómức chất lượng cho môi chỉ tiêu không được thâp hơn mức chất lượng cùa chitiêu đó được ghi trong dược điển

chức năng sình ỉý cơ thê người.

Hiện có hàng nghìn dược chắt đang được sử dụng đề sàn xuất các dạng thuốc, đàng thời người ta cũng khôngngừng tìm kiếm, bồ sung các dược chất mới Các dược chất có thềđược sản xuất bằng cách chiếtxuấttừ dược liệu, bán tồng hợp, tổnghợp hoáhọc hoặcsinh tồng hợp

Các đượcchắt dùng để bào chế các dạng thuốc thuộc nhiều nhóm thuốc khác nhau như: kháng khuẩn, kháng sinh, kháng ung thư, chống viêm giảm đau không steroid,corticosteroid, tim mạch, huyết áp, đường huyết, lợi tiểu, hormon, enzym, vitamin, nguyên tố vi lượng

Để xây dựng được công thức và quy trình bào chế cho một sàn phẩm thuốc có chất lượng tốt, phải có nghiên cứu tiền xây dựng công thức (preformulation)về các tính chất cùa dược chất liênquan đến độ tan, tính thấm, độ ồn định

Một số dược chất, tự bản thân nó có tính thấm rất kém với màng hâp thu Đe cải thiện khả năng hấp thu cùa các dược chất này, người ta tạo ra các tiền dược chất(prodrugs) tương ứng với dượcchất ban đầu

Tiền dược chất là các hợp chất dùng làm thuốc, không có tác dụng dược lý trực tiếp, chi sau khi đưavào cơthể, dưới tác dụng của các enzym có trongdịch sinh học cùa

cơ thê, hợpchât đó được chuyển hoá thành dược chất cótácdụng dược lý

Tiền dược chất cũng được dùng để cải thiện tính hướng đích của thuốc hay làmgiảm tác dụngkhôngmong muốncủa thuốc

Hiện có khoảng 10% các thuốc lưu thông trên thị trường toàn cầu được xem là tiền dược chất Ví dụ: fosphenytoin là tiền dược chất của phenytoin, bambuterol là tiền

dược chẩt cứa terbutalin, dipivefrin tiền dược chất của epinephrin, bacampicilin tiền dượcchất của ampicilin

4.2 Tả dược

Tá dược (excipients} là các thành phần dược dụng, không có tác dụng dược lý, dược thêm vào thành phân cùa dạng thuôc, thực hiện các vai trò khác nhau như: làm táng độ tan, tăng độ nhớt, phán tản, nhũ hoá, thay đối khả năng giải phóng, thay đoi tinh tham, hảo quán, cài thiện tính tương hợp, đảm hảo độ ổn định, tạo hương vị hâp

dẫn , đê có được dạng thuốc đạt tiêu chuẩn chất lượng đã định.

Sau đây là các nhóm tá dược thường gặp trong thành phần của các dạng thuốc,bao gồm:

- Các dung môi (solvents)

- Các chất sát khuẩn (antimicrobials)còn gọi là các chấtbào quản (preservatives)

- Các chất làm tăng độ tan (solubilizers)

- Các chất điều chỉnh pH và hệ đệm (pHadjusting agents and buffers)

- Các chatchống oxy hoá (antioxidants)

- Các chat đẳngtrương(tonicity agents) '

- Các chat nhũ hoá (emulsifiers)

- Các chấtthấm ẩm(wettingagents)

- Các chất tạođộ nhớt (viscosityagents)

- Các chất tạo hương,vị (flavours andsweeteners)

- Các chất màu (colourants)

- Các tádược độn (fillers)còn gọi là tá dược pha loãng (diluents)

- Các tá dược dính (binders)

- Các tá dược rã (disintegrants)

- Các tá dược trơn/chày (lubricants/glidants)

- Các tádược bao (coating agents)

- Các tá dược kiềm soát giải phóng (release controlling agents)

- Các chất làm tăng thấm (permeationenhancers)

Trong từng nhóm tá dược nêu trên có nhiều chắt khác nhau Các chất tá dược cụ thể thuộc từng nhóm tá dược trên sẽ được trình bày chi tiết trong các chương tiếp theo

vềtừngdạng thuốc, nhưng cằn lưu ý là:

- Một tádược trong thành phần một chế phẩm thuốc có thể có nhiềuvai trò khác nhau Ví dụ, polysorbat 20 trong thànhphần của thuôc hôn dịch nhò măt vừa là chất gâyphântán vừa là chắt làm tăng thấm dược chấtqua giácmạc

- Cùng mộttá dược có thềsử dụngchonhiềudạngthuốc khác nhau

4.3 Bao bì đựng thuốc

4.3.1 Chức năng của bao bì đựng thuốc

Hình 1.2 Mộtsố baobì trực tiếp đượcchế tạo từ cácvật liệukhác nhau

Đê có các sàn phâm thuôc hoàn chinh, thuốc phái được đóng gói trong bao bìthích hợp Bao bì đựng thuôcphải thực hiện được các chức năng kinh tê - kỳthuật như:chứa đựng, bào vệ, giới thiệu, nhận dạng (chống thuốc già dựa trên nhận diện bao bi,nhãn, logo ), thông tin, thuận tiện và hỗ trợ bệnh nhân tuân thủ trong quá trình bảo quàn và sử dụng thuốc.

Bao bì đựng thuốc phải đáp ứng được các yêu cầu bào quàn, duy trì được hiệuquả, độ an toàn, độ đông nhât, tính nguyên vẹn, độ tinh khiêt và độ ôn định của sản phẩm thuốc, trong suốt thời gian từ khi xuất xưởng cho đến hết hạn dùng đã công bố cùa sàn phẩmthuốc

Đặc biệt, một số bao bì đựngthuốc có vai trò rất quan trọng khi đưa thuốc vào cơ thể, đó là dụng cụ phân phối thuốc, hỗ trợ dùng thuốc đúng cách, đúng liều lượng Vídụ:thuốc xịtmũi, ống hít định liều, bơm tiêm đóng sẵnthuốc

Trong bào chế thuốc, có bao bì trực tiếp (còn gọi là bao bì sơ cấp) và bao bì thứ cấp Bao bì trực tiếp là bao bì mà mặt trong bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc; ví dụ,chai thuỳ tinh và nút chai chứa dung dịch thuốc Bao bì thứ cấp là bao bì chứa bao bì trực tiếp; vídụ, một hộp giấycarton cho một chai thuốc và phụ kiệnkèm theo như thìa, cốc đong để phân liềuthuốc khi sừ dụng

Các dạng thuốc khác nhau như: thuốc bột, thuốc cốm, viên nén, viên nang, thuốc

mỡ, kem, gel, thuốc dung dịch, thuốc hỗn dịch, thuốc nhũ tương , cỏ thể chất khácnhau, cách dùng thuôc khác nhau nên yêucầu kiêu dángvà vật liệu làm bao bì trực tiếprất khác nhau (xem minh hoạ ở hình 1.2)

về kiểu dáng, bao bì trực tiếp có thề là vỉ rộp (blister), vỉ xé (strip), túi nhỏ (sachet/ pouch), chai (bottle), lọ (vial), bình/vại (jar) ống tiêm (ampoule), túi lớn (bag),tuýp (tube), bơm tiêm (syringe) tuỳ theo yêu cầu đặc trưng của sàn phẩm thuốc vàchiến lược thị trường của nhà sản xuất

Vật liệu để làm bao bì trựctiếp đựng thuốc có thề là thuỷ tinh, chất dẻo, kim loại, cao su, giây hoặc kêt hợp các vật liệu này đê chế tạo được bao bì trực tiếp cho từng dạng thuôc, đường dùngthuôc vàđược lựachọn thích hợpvớitừng sản phẩm thuốc.Với bao bì trực tiếp là các chai, lọ, bình/vại, hộp, tuýp không tự hàn kín được phải

có thêm nút (closures/stoppers), nắp xoáy (screw cap), chụp (crimp cap) là mộtbộ phận dùng đê đậy kín cho các dạng bao bì trên và chúng có thê là phân bao bì trực tiêp với thuốc

Nút, năp, chụp có vai trò ngăn càn sựthâm nhập của oxy, hơi ẩm, bụi, vi sinh vật

từ môi trường nhiễm vào thuốc, đồng thời giữ cho thuốc và các thành phần của thuốckhông bịrò ri, thấm ra khỏi bao bì

Nút, nắp còn là phương tiện để chống hàng giả hay để nhận biết việc lọ thuốc đàđược mờ hay chưa Để đảm bảo chức năng này, nút, nắp cần được thiết kế, chế tạo phù hợp vớitừng chế phẩm

Nút, năp phải dễ dàng mở ra và đậy lại khi sừ dụng (với bao bì đóng nhiều liềutrongmột đơn vị bao bì) Nút, nắp, chụp dùng trong đónggói thuốc được che tạo từ chấtdẻo, kim loại hoặc cao su

về liều lượng thuốc đựng trong bao bì trực tiếp có thề chia ra: Bao bì đựng nhiều liều là bao bì trực tiếp chứa nhiều liều thuốc trong cùng một chai/lọ/ống/tuýp/ cho phép lấy ra từng liều thuốc mà không làm thay đồi nồng độ, chất lượng, độ tinh khiết,

độ an toàn của những liều thuốc còn lại trong bao bì đó Bao bì đựng đơn lieu là baobì trực tiếp chứa một liều thuốc trong một chai/lọ/ống/túi/ / cho một lân dùng

4.3.2 Yêu cầu chung đổi với bao bì trực tiếp đựng thuốc

Bao bì trực tiếp đựng thuốc lýtưởng phải:

- Tương thích với thuốc đựng trong bao bì Không nhả tạp chất từ bao bì vào thuốc và cũng không hấp phụ/ hấp thụ bất cứthànhphần nào của thuốc, ngay cà khi tiệtkhuẩn thuốc ở nhiệt độ, áp suất cao, cũng nhưtrong suốtquá trình ton trữ thuốc cho tớikhi hết hạn sử dụng của chế phẩm thuốc Sự hấp thụ/hấp phụ dược chất vào bao bì sẽlàm giảm nồng độ dược chất trong thuốc, ngược lại sự nhả các thành phần hoá học từ bao bì vào thuốc có thể gâyra sự phânhuỳ thuốc

- Bảo vệ thuốc đựng trong bao bì tránh được các tác động bất lợi của môi trường đến thuốc như: nhiệt độ, ánh sáng, hơi âm, bụi, khí oxy, khí carbon dioxyd, các vi sinh vật (vi khuẩn,nấm men, nấm mốc), côn trùngvà đảm bảo độ ồn định của thuốc

- Không để mất dung môi và các thành phần có thề bay hơi trong các chế phẩm thuốc lòng dothấm qua bao bì ramôi trường

- Có độ trong cằn thiết (nếu có thể) đủ để phát hiện được các tiểu phân lạ, sự ônhiễm hay các biểuhiện biến chắt của thuốcđựng trong bao bì

- Có đù độ bền cơ học cần thiết đề không bị rò ri, nứt, rách, vỡ do các tác độngcơhọc như đánh rơi, chèn ép, rung lắc, đâm, chọc , trong khi cầm, bảo quản và vận chuyển

- Không gâytác động xấu đến môi trường, có thề thuhồi hay tái sử dụng

4.3.3 Các vật liệu dùng làm bao bì trực tiếp đựng thuốc

Thuỷ tinh, chất dẻo, kim loại, cao su, giấy là những vật liệu được dùng phổ biến

đê chê tạo bao bì trực tiêp đựng thuốc Mỗi loại vật liệu đều có ưu điểm và nhược điểm (bảng 1.2) mà nhà bào che cần biết đê chọn được bao bì thích hợp cho mỗi sảnphấm thuốc

Bảng 1.2 So sánh khả năng đáp ứng yêu cầu làm bao bì trực tiếp của thuỷ tinh,

kim loại và chấtdẻo

Tính chất Vật liệu dùng làm bao bì trực tiếp

Có khả năngtương tácvớithuốc Khiđóphải bao bề mặttiếpxúc

Khổi lượng

riêng

Nặng, chi phí vận chuyển cao Nhẹ Nhạ vl bền cả

khi dát mỏng.Khảnăng thấm

khí và hơi nước

Ngăn càn sự thấm khí oxy

dioxyd carbon, hơinước từmỏitrườngvào thuốc Ngăn càn cácthành phần bay hơi thấm từ thuốc ra ngoải

Mứcđộ thấm khí và hơi nước phụ thuộc vào loại chấtdẻo

Ngăn càn rất i tốt, không cho ị khí vả hơi nước thấm quabao bi

dẻo

Đục, không nhìn được nhưng lại cảnđược ánh sáng

Tái sửdụng Có thể tái sử dụng Không dễ táisửdụng

nhưthuỷtinh và kim loại

Có thể táisửdụng

thấp, một số giá cao

Giá thấphơn thuỷ tinh

4.3.3.1 Thuỷtinh

a) ưu, nhược điểm của bao bì thuỳ tình

Thuỷ tinh là vật liệu phổ biến được dùng chế tạo bao bì trực tiếp đựng thuốc vìchúng có những ưu điềm sau:

- Gần nhưtrơvề mặt hoá học nêncó thề sử dụng để đựng nhiều dạng thuốc khác nhau

- Ngăn cảnkhông cho hơi ẩm và các khí như oxy, carbon dioxyd từ môi trường xâm nhập vào thuốctrong bao bì; ngăncản các thànhphần bay hơi có trong thuốc hay khí trơnhưnitrogen nạp vào thuốc không thoátra môi trường Vì thế, thuỷ tinh là bao bì rất thích hợp với các chế phẩm thuốc có dược chất dễ bị oxy hoá,dễ hút ầm, dễ bay hơi,giữ chothuốc ổn định

- ón định ờ nhiệt độ cao, cho phép tiệtkhuẩn bao bì thuỷ tinhvà thuốc đựng trong bao bì bằng nhiệt

- Trong suốt nên có thể nhìn đê kiêm tra thuốc đựng bên trong, đặc biệt là các thuốc tiêm

- Có thể tái sử dụng

Song bao bì bằng thuỷ tinh cũng có nhiềunhược điểm:

- Nặngnên chi phí vậnchuyển lớn hơn bao bì bằng chấtdẻo

- Giòn, dễnứt, vờ trongquátrình sản xuất, tồntrữ và lưuthông

- Khônghoàn toàn trơ về hoáhọc nếu là thuỳ tinh kiềm

- Thuốc tiêm truyền đựng trongchai thuỳ tinh, khi truyền phải đối lưu khôngkhí

từ môi trường nênthuốc có thê bị nhiễm tạp từ môi trườngtrongkhi truyền

b) Thành phân thuỹ tinh

Thuỷ tinh được sản xuất bẳng cách nung chày đồng thời nhiều hợp chất vô cơ khác nhau, ớ nhiệt độ cao (khoảng 1500°C), tạo thành khối chảy lỏng đồngnhât:

- Thành phần chínhlà cát, có hàm lượngsilic dioxyd (S1O2) khoảng 59 - 75%

- Nhôtn oxyd (0,5 - 3%) để tăng độ cứng, dộ bền và độ trong của thuỳtinh,

- Calci oxyd (5 - 12%) đế giâm mức độ linh độngcủa các ion kiềm

- Natri oxyd (12 - 17%) để giảm nhiệtđộ nóngchày

- Bo oxyd (với lượng nhò) để ồn định thuỷ tinh, giúp thuỷ tinh lan truyền nhiệt chậm, chông lại sôc nhiệt

- Một lượng nhỏ oxyd kim loại để tạo màu cho thuỷ tinh như săt oxyd cho thuỳ tinh màu nâu, mangan oxyd cho thuỷ tinh màu hồ phách, cobalt oxydchothuỳ tinh màuxanh, titan dioxyd cho thuỳ tinh màu trắng

- Và có thềthêm một số thànhphần khác tuỳ theo nhà sản xuất thuỷ tinh

Từthuỷtinh thuđược, người ta làm thành bao bì thuỷ tinh theo phương pháp thồikhuôn thành bao bì theomẫukhuôn đúc sẵn (baobì đa dạng về kiểu dáng) hoặc tạoống thuý tinh để kéo thành ống tiêmvà lọ đựng thuốc

Khi sừ dụng thuỳtinh làmbao bì trực tiếp đựng các dungdịch thuốc có dungmôi

là nước, các thành phần có trong thuỷ tinh liên kết lỏng lẻo với silic như natri sẽ từ bềmặt thuỳ tinh nhả vào dung dịch thuốc, làm tăngpH cùa dungdịch thuốc, tác động đến

độ ồn định của thuốc

Sự nhả kiềm từ bề mặt bao bì thuỷ tinh càng tăng dưới tácđộng của nhiệt (khi tiệtkhuẩn bằng nhiệt) vàbảo quản thuốc kéo dài, thuốc càng kém ổn định

Đề hạn chế sự nhả kiềm từ bề mặt bao bì thuỷ tinh vào thuốc, người ta có thể xử

lý bề mặt thuỷ tinh bằng khí acid như sulfur dioxyd (SO2) hoặc khíacid hydrocloric khithuỷ tinh còn nóng đỏ

c) Phán loại bao bì thuỳ tinh

Dược điền ViệtNam V và Dược điển Mỹ 41 đều phân loại bao bì thuỷ tinh dùng trongdược phẩm thành 4 loại:

- Bao bì thuỷ tinh loại I: là thuỳ tinh trung tính do có tỷ lệ các oxyd kiềm thấp, đây là loại thuỷ tinh tốt nhất dùng đềđựng thuốc, nhưng cũng là thuỷ tinh đất nhất trongcác loại thuỳ tinh Do trong thànhphần có thêm bo oxyd nên còn được gọi là thuỷ tinhborosilicat Thuỳ tinh loại I hầu như trơ về hoá học, có độ bền với nước cao, không nhả các thành phần cùa thuỷ tinh vào thuốc, dùng thích hợp để đựng các dung dịch thuốc tiêm nước, đặc biệt thích hợp với cácdung dịch thuốc tiêm nước cópH kiềm

- Bao bì thuỷ tinh loại II: là thuỷ tinh kiềm đã được xử lỷ bề mặt nên có độ bền với nước khá cao, dùng thích họp để đựng các thuôc tiêm nước có pH acid hay trungtính

- Bao bì thuỳ tinh loại III: là thuỳ tinh kiềm, có độ bền với nước vừa phải, dùng thích hợp đê đựng các thuôc tiêm dầu, thuốc tiêm bột và các thuốc dùng ngoài đường tiêm.

- Bao bì thuỷ tinh loại IV: là thụy tinh kiềm có độ bền với nước ờ mức thấp, chídùng đểđựng các thuốc không dùng để tiêm

d) Yêu cầu kiềm tra chắt lượng bao bì íhuỹ tình

Dược điên các nước như Dược điền Mỷ (ƯSP), Dược điển Anh (BP) và Dược điên Việt Nam V đêu có quy định thửnghiệm các tiêu chí sau:

- Độ bềnvới nước của mặttrong baobì thuỷ tinh

- Phân biệt thuỳ tinh loại I và loại II

- Giới hạn asen áp dụng cho bao bì thuỳ tinhđóng thuốc tiêm nước

Phương pháp thử và giới hạn chấp nhận theo quy định cùa Dược điển Việt Nam

V, theo Phụ lục 17.1

4.3.3.2 Chấtdèo

Chât dẻo (plastics) là các polyme khác nhau, được sử dụng rộng rãi làm bao bì đựng các sản phâmthuôcdướinhiềuhình dạng, kiểu dáng, dung tích khác nhau

- Chai, lọ đểđựng các dạng thuốcrắn và thuốclỏng

- Túi để đựng các dung dịch tiêm truyền

-Tuýp để đựng thuốc mờ, kem, gel

- Màng chất dẻo phối hợp với màng nhôm để ép vì cho từng viên thuốc đạn, thuốc trứng, viên nang, viên nén

-Nắp, nút đê đậy kín chai, lọ, bằng thuýtinh hay chất dẻovà tuýp nhôm

a) Ưu, nhược điểm của bao bì chất dẻo

Bao bì đựng thuốcbằng chất dẻo có nhiều ưuđiểm:

- Nhẹ, tỷ trọng bàng khoảng 1/10 tỷ trọng của thụỳ tinh, nên chi phí vận chuyển thấp hơnso với bao bì thuỷ tinh chứa cùng dung tích thuoc

-Dẻo, dai,khó bị nứt vờ trong quá trìnhsản xuất,bàoquản, vận chuyển

-Dễ chê tạo bao bì dướinhiềuhình dạng khác nhau và dễ hànkín

- Thuốc tiêm truyền đựng trong các túi chất dèo khi truyền không phải đối lưu không khí mà vân truyên được hêt lượng thuốc, tránh được nguy cơ bị nhiễm từ môi trường vàothuốc trongkhi truyền

Bao bì chất dẻo cũng có nhiều nhược điểm:

- Không có bao bì chất dẻo nào là hoàn toàn trơ về hoá học Vì để tạo ra các bao

bì chât dẻo có các đặc tính phù hợp với chê phâm thuốc, người ta phải thêm vào các polyme nhũng chât phụ gia và các chât này có thê nhả vàothuốc trong khi tiếp xúc kéodài với thuôc chứa bên trong Các chất nhà từ bao bì vào thuốc có thể tương tác với các thành phần củathuốc làmgiảmchất lượng và độ an toàn cùa thuốc

- Trái ngược với bao bì thuỳ tinh; nhiều polyme làm bao bì chấi dẻo không có khả nâng ngăn cán sự thâm khí như oxy, carbon dioxyd và hơi nước từ môi trường vàothuôc chứa trong bao bì Vì thê, không nên dùng các bao bì chất deo này đế đựng các thuốc cầntránh am, tránhkhí.

- Nhịều loại polyme làm bao bì chất dẻo không ngăn được sự thấm các dung mói, các chất dê bay hơi trong chế phẩm thuốc qua bao bì ra môi trường trong khi bảo quảnthuốc Vì the, không nên dùng các bao bì chất dẻo nàyđểđựng các chế phẩm thuốc có thành phần dề bay hơi

- Bao bì chất dẻo bị biến dạng bởi nhiệt, nhất là nhiệt khô nên không thể tiệt khuẩn bao bì chât dèo băng nhiệt khô trong tủ sấyhay lò sấy

- Một số loại bao bì chất dẻo khó đạt được độ trong cằn thiếtđề có thể kiểm ưa trựctiếp bằng mắt sựbiến đổi vềhình thức của thuốc chứatrong bao bi

- Bao bì chất dẻo bị già hoá theo thời gian dưới tác động của nhiệt, ánh sáng, hơi dung môi,không khí của môi trường

b) Thành phần chất dẻo

Bao bì chất dẻo với thành phần nguyên liệu chính là các hợp chất hữu cơ có cấu trúc polyme được tạo thành từ các monome nhờ các phản ứng polyme hoá dưới nhữngđiều kiện nhất định

- Các polyme có thề làđồng polyme (copolymers) được hình thành ít nhất từ hai loại monome, ví dụ ethylen vinyl acetat được polyme hoá từ ethylen và vinyl acetathoặc thuân polyme (homopolymers) được tạo thành từ duy nhấtmột loại monome, ví dụpolyethylen được polyme hoá từ một loại monome là ethylen

- Các chuỗi polyme trong nguyên liệu polyme hoá thường có chiều dài rất khác nhau nên khôi lượng phân từ của các nguyên liệu polyme không chính xác, thường lấygiá trị trung bình Các polyme dùng làmbaobì dượcphẩm có khối lượngphân từ xấpxi10.000 đến 1.000.000 Da

- Các chuồi polyme có thể sắp xếp mạch thẳng, phân nhánh, liên kết chéo, vôđịnhhình và/hoặc kêt tinh Trong cấu trúc của một polyme có cà vùng kết tinh và vùng vôđịnhhình với tỳ lệ khác nhau phụ thuộc vào quy trình chế tạo polyme đó Cácpolyme ờ ưạng thái kêt tinh đục mờ, cứng chăc, giòn và có khả năng ngăn cản sự xâm nhập của hơi âm, không khí Trái lại, các polyme ở ưạng thái vô định hình ưong suốt, xốp, mêm, dẻo, hơi ẩmvà không khí có thề thâm nhập qua

- Trong quá trình tồng hợp các polyme, nhiều chất hoá học khác nhau như dungmôi, các chất xúc tác, các chất mồi (initiators), các chất gia tốc (accelerators) đà đượcthêmvào đề thúc đẩy quá trình polyme hoá Vì thế, trong thành phần của chất dẻo có sự hiện diện cùa các chắtđó ởmức độ khác nhau

- Thêm vào đó, khi chuyền chất dẻo thành các bao bì đựng thuốc, người ta phải thêm các chất phụ gia (additives) đê làm tăng đặc tính của bao bì thu được và /hoặc hỗ

ượ quá ưình chế tạo như: chất hoá dẻo (plasticizer) làm tăng tính mềm, dẻo của bao bì;chất chống oxy hoá (antioxidant) làm chậm sựgià hoá của bao bìdo bị oxyhoá; chất ổn

định (stabilizer) giúp ổn định bao bì chống lại các tác động cùa nhiệt, ánh sáng; chất màu (pigment) đê tạo màu cùa baobì, chất làm trơn (lubricant)để chống dính trong quátrình chê tạo bao bì, châtđộn (filler) đế giảm giá thành của bao bì

- Với thành phẩn phức tạp như trên, bao bỉ chất dẻo không trơvề mật hoá học.Trong quá trình tiêp xúc kéo dài với thuốc chứa trong bao bì, các thành phần có trong bao bì có thê nhả vào thuốc, làm biến chất thuốc, thậm chí làm tăng độc tính của thuốc

Vì vậy, bao bì chât dẻo phải được kiểm soát, kiểm nghiệm đạt các yêu câu quy định,không được có các chât không được sử dụng hoặc được sừ đụng nhưng vượt quá giới hạn cho phép

c) Phân loại chắt dẻo

Cácchất dẻocó thề được chia thànhhai loại: »

- Loại chất dẻo hoá dẻo bởi nhiệt (thermoplastics) là những chất mềm dẻo dướitác động của nhiệt và hoá rắn khi nguội Các chat dèo này có thề làm mềm và tạo hìnhlại nhiều lần bằng nhiệt và lực cơhọc

ơ nhiệt độ cao, các chất dẻo loại này sẽ nóng chảy thành chất lỏng, có thểrót vàokhuôn hoặcdùng nhiệt làm mềm đề đùn vào khuôn có hình dạng khác nhau, tạo thảnhbao bìnhư: chai, tuýp, nẳp, nút, màngmòng

Việc chế tạo bao bì chất dẻo có thề thực hiện songsong cùngvới dây chuyền pha chê thuôc, bao bì tạo ra được đóng thuôc ngay (blow fill seal - BFS) mà không phải xử

lý riêng biệt nhưvớitrườnghợp bao bì đã chế tạo sẵn

Thuộc nhóm này có polyethylen tỳ trọng thấp (LDPE), polyethylen tỷ trong cao (HDPE),polystyren (PS), polypropylen (PP), polycarbonat (PC), polyethylen terephthalat (PET), polyvinyl clorid (PVC), styren-butadien-acrylonitril (SAN), styren-butadien, cyclic olefin coopolyme, polyvinyliden clorid đồng polyme, polyclorotrifluoroethylen Bao bl chat dẻođược che tạo từ cácpolyme khác nhau thể hiện tính chất cũng rấtkhác nhau (xem minh hoạ ờ bảng 1.3) VI thế, phải căn cứ vào từng dạng thuốc, đườngdùng thuốc mà chọn loạibao bì bằng chất dẻocho phù họp để đựng sản phẩm thuốc

Bảng 1.3 So sánh tính chất của bao bì chất dẻochế tạo từ polyme khácnhau

Thể chất cứng,

dai

mềm,dẻo

cứng,dai

cứng,dai

cứng,dai

cứng,dai

cứng,dai

mềm,, dẻo

gây biến

dạng (°C)

-Loại chat dẻo hoá cứng bởi nhiệt (thermosetting plastics) là nhữngchất chì mềm dẻo trong khi che tạo đồ vật và trở nên cứng vĩnh viễn, chúng không thể mềm dèofrởlạikhi làmnóng Loại chât dẻo này không dùng làm bao bỉ trực tiếp đựng thuốc mà đầy làvật liệu thườngđược dùng làm nắp, nút.

d) Yêu câu kiêm tra chẩt lượng bao bì chất dẻo

Đẽ lựa chọn được bao bì chất déo phù hợp với thuốc chứa trong bao bì, dược điềntừng nước đêu có quy định cụ thề về yêu cầu thừ nghiệm chất lượng bao bì bằng chất dèo dùng cho sảnxuât dược phẩm Theo Dược điển Việt Nam V:

- Bao bì chát dèo dùng đựng các thuốc không phải thuốc tiêm: phải thực hiện cácthử nghiệmvề: độ kín,độ uốn gấp, độ trong cùa nước clúết, cẳn khôngbayhoi, độ thẩm hơi nước Phương pháp thừ và tiêu chí chấp nhận theo quy định của Dược điển Việt Nam V, Phụ lục 17.3.1

- Bạo bì chất dẻo dùng đựng các thuốc tiêm: phải thựchiện các thử nghiệm vê độ kín, độ gâp uôn, độ trong, độ thấm hơi nước, giới hạn bari, kim loại nặng, thiếc, kẽm vàcãn nung Các thừ nghiệm trên dịch chiêt về hoá lý(độ trong, màu sắc, độ hâp thụ ánh sáng, pH của dịch chiêt, căn không bay hơi, cắn nung, kim loại nặng, dung lượng đệm

và chât khử) và thử nghiệm sinh học (thừ nghiệm toàn thân, thừ nghiệm tiêm trong da

và thừnghiệm chất gây sốt) Phương pháp thử và tiêu chí chấp nhận theo quyđịnh của Dược điền Việt Nam V, Phụ lục 17.3.2

-Bao bì chát dẻo dùng đựng thuốc nhỏ mắt: phàiđáp ứng các yêucầu thử nghiệm đôi với bao bì chất dẻo dùng đựng các thuốc không phài thuốc tiêm, cũng như các yêu câu thừ nghiệm đôi với bao bì chât dẻo dùng đựng các thuốc tiêm và thử nghiệm kíchứng măt Phương pháp thừ và tiêủ chí châp nhận theo quy định của Dược điên Việt Nam V, Phụlục 17.3.3

4.3.3.3 Cao su

Cao su là vật liệu được dùng phồ biến để chế tạo nút cao su cho các chai, lọ thuỷ tinh đựng thuôc tiêm và thuôc tiêm truyên do tính đàn hồi cao, có khả năng tự bịt kín khehở giữa miệng chai, lọ vànút

su butyl; cao su clorobutyl hay cao su silicon là vật liệu ngăn cản thấm oxy, thấm hơinước vàkhông tạo hạt khi chọc kim tiêm qua nút nhiều lần

- Các chất phụ gia bao gồm các chất lưu hoá, các chất tăng tốc độ lưu hoá, các chất hoạthoá, các chât hoá dẻo, các chấtđộn, các chất chốngoxy hoá, các chắt màuvà

các chất làm ươn Các chất phụ gia được thêmvào cùng chất đàn hồi giúp tạo ra nứt cao

su có các đặc tính mong muon

- Các chat đàn hồi và các chất phụ gia dược lèn trộn thành khối đông nhất, rồiđược lưu hoá thành nút cao su có hình dạng đã định bằng các khuôn dưới tác động cúa nhiệt và áp suất

b) Yêu câu kiêììì tra chất lượng nút cao su

Nút cao su đậy chai, lọ thuốc tiêm phải có độ cứng, độ đàn hồi thích hợp để bịtkín giừa mặt trong cùamiệng chai, lọ và be mặt xungquanh nút

Nút cao su đậy chai, lọ thuốc tiêm, khi sử dụng sẽphải đâm kim tiêm qua nút nênnút phải đáp ứng yêu câu khi đâm kim qua không được tạo hạt và khi rút kim ra khỗinút phải tự bịt kín được lô kim đâm để không bị nhiễm tạp từ môi trường bên ngoàivào thuốc

Không cho hơi âm đi cjua nút, đây làyêu cầu rất quan trọng đối với nút cao su đậy các lọ thuốc tiêm bộtvàthuoc tiêm đông khô

Không bị dẻo dính khi tiệt khuẩn ở nhiệt độ cao (phương pháp thích hợp để tiệt khuẩn nút cao su là tiệt khuẩnbằng nhiệt ẩm như luộc SÔI hoặc hap ở 121 °C)

Không nhả tạp chất hay hấp phụ các thành phần của thuốc vượt quá mứccho phép

Đê chọn được nút cao su đáp ứng được các yêu cầu nêu ựên phải thực hiện các thử nghiệm theo quy địnhcủa dược điển từngnước

Dược điên Việt Nam V yêu cầu thừ nghiệm chất lượng nút cao su dùng cho chai

lọ đựng thuôc tiêm vê các chi tiêu: tính chât, độ bền của nút khi đâm kim, độ bền cùanút khi tiệt khuân, khả năng tự bịt kín lỗ đâm kim, giới hạn sulfid dễ bay hơi và cácphép thửvới dịch chiêt (giới hạn acid - kiêm, giới hạn kim loại nặng, giới hạn chất khử, giới hạn cắn khô, giới hạn amoni, giới hạn kẽm hoà tan, độ hấp thụ ánh sáng, độ đục và màu sắc của dịch chiết) Phương pháp thừ và chì tiêu chấp nhận theo Dược điền ViệtNam V, Phụ lục 17.5

4.3.3.4 Kim loại

Kim loại được sử dụng phổ biến làm bao bì trựctiếp đựng thuốc là nhôm Nhômđược dùng phô biên dưới dạng: bình/ống đựng thuốc hít qua đường hô hấp; hộp, tuýpđựng các thuôc mờ, kem, gel; các túi nhỏ đựng thuốc bột, thuốc cốm, thuốc đạn, thuốc lỏng; các vi ép/vỉxé chứa thuốc đặt, thuốc viên; các nắp chai, lọ hay chụp trên các chai

lọ đậy băng nút cao su Như vậy, từ nhôm có thê làm thành các bao bì cả ở dạng cứng

và dạng mềm

Baobì nhômđựngthuốc có ưu điểm:

- Có độ bền cơ học cao, có thể chịu được áp suất cao bên trong bao bì (ống hítđịnh liều chứa chất đẩy hoálỏng, bình phunmù chứa khí nén)

- Có khà năng biến dạng cao, không bị gẫy nứt khi gập nếp (gập đáy tuýp đóng

thuốc mở, kem, gcl), cho phép kéo dài hay dát mòng Màng nhôm (aluminium formfoil) có the gắn kín với màng chất dẻo (plastic form foil) dưới tác động cúa nhiệt thànhcác túi nhô hay các màng vật liệu đểép vi

- Không cho chất lỏng, hơi ẩm, không khí và các khí thấm qua

- Ngăn càn ánh sáng

- Chịu được cả nhiệt độ caovà nhiệt độ thắp

-Khối lượng riêng nhẹ

Baobì nhôm đựng thuốc cónhược điểm:

- Bao bì nhôm đựng thuốc có thể tương tác với các thành phần của thuốc chứatrong bao bì

- BỊ ăn mòn do nhôm là mộtkim loại lường tính, khi tiếp xúc với các dạng thuốclỏng, mềm có pH acid hoặc kiềm sẽ xảy ra phản ứng ăn mòn, làm thủng bao bì Đêkhông bị ăn mòn, người ta tráng lên bề mặt trong baobỉ nhômmàng châtdẻothích hợp.Tuỳ theo mục đích sử dụng bao bì bằng kim loại mà thực hiện các yêu cầu thử nghiệm chất lượng khác nhau theo tiêu chuẩn của dược điền hoặc theo tiêu chuẩn của nhàsánxuất

Dược điển Việt Nam V có quy định về thừ nghiệm tiểu phân kim loại với bao bì đựngthuốc mờ tra mắt bằng kim loại Phương pháp thừ và tiêu chí chấp nhận theo quyđịnh củaDượcđiền ViệtNam V, phụ lục 17.2

4.3.3.Ô Giấy

Giấy được làm từ sợi celulose, là vật liệu bao bì được dùng từ lâu Khác với thuỳtinh, chất dẻo, kim loại, giấy thường không dùng làm bao bì trực tiếp đểđựng thuốc dokhôngngăn được thấm ẩm, thấmkhí và mùi

Giấy cóưu điềm là rấtdễ in, phối màu, trángnhựahoặc sáp đê chống thấm nước.Giấy chủ yếuđược dùng đề innhãn, tờ hướng dẫn sử dụng thuốc, bao bì thứ cấp như túi giấy, hộp, hòm bằng giấy carton

Giấyđược dùng làm lớp mặt ngoài khi kêt hợp với màng kim loại/màng chât dẻo thành vật liệuđể chế tạo cáctúi đựng thuốchoặcvật liệu để épvỉ

III SINH KHẢ DỤNG

1 Quá trình sinh dược học của thuốc trong cơ thể

Muốn bào chế được các sản phẩm thuốc có hiệu quà điều trị cao, lựa chọn đúng dạng thuốc, hướng dẫn sử dụng thuốc hợp lý, an toàn và hiệu quà, người dược sĩ cân phải biết rõ quá trìnhsinhdượchọc của thuốc trong cơ thể

Hình 1.3 Sơ đồ di chuyền dược chấttừdạng thuốcđến nơi tác dụng

Ngoại trừ đường tiêm tĩnh mạch, dược chất trong liều thuốc được đưa trực tiếp vào tuần hoàn mảu rồi được phân bố đến các tổ chức của cơ thể, trong đó có nơi tácdụng của thuôc Còn với các đường dùng thuốc khác, khi mà nơi tác dụng cùa thuốckhác nơi dùng thuôc, dược chât từ dạng thuôc phải qua các bước di chuyển được mô tả

ờ sơ đồ hình 1.3

Liên quan đên so phận của thuốc trong cơ thể, sinh dược học bào chế quan tâm đến quá trình giải phóngvà hấp thu dược chất từ dạng thuốc Đây là hai giai đoạn mà nhà bào chê có thê tác động trong nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình bào chế thuôc Trong khi dược động học quan tâm đến quá trình hấp thu, phân bố, chuyền hoá

và thải trừ thuốc

1.1 Giải phóng

Giải phóng (liberation/release) là bước mở đầu cho quá trình sinh dược học, nếu dược chất không được giải phóng ra khỏi dạng thuốc thì sẽ không có bước hấp thu tiếptheo Dược chât được giải phóng ra khỏi dạng thuốc có thể bằng quả trình hoa tan hoặc

bằng quả trình khuếch tản.

- Giảiphóng dược chấtbằng quá trình hoà tan (dissolution):

Hình 1.4 Sơ đồ quá trình hoà tan dượcchất saukhi uống thuốc viên nén giải phóng ngay

+ Dược chât trong dạng thuốc phải được hoà lan vào nước có trong dịch sinh lý của đường dùng thuốc thành dung dịch mới được hấp thu Quá trình này xây ra với cácdạng thuôc mà dược chát ờ dạng tiều phân rán như viên nén, viên nang, thuôc côm,thuôc bột hoặc ờ dạng hoà tan chưa hoàn loàn như thuốc hỗn dịch (xem minh hoạ ởhình 1.4).

+ Trong quá trình hoà tan, các phân tử dược chất rắn phải tương tác với nước có trong dịch sinh lý cùa cơ thể Có hai yếu tố tạo thuận lợi cho quá trình hoà tan là kíchthước tiêu phân dược chất cảng mịn càng lôl vàđộ tan cùa dược chât trong nước cao

- Giài phóng dược chất bằng quá trình khuếch tán (diffusion):

+ Khi dùng thuốc mờ, kem, gel hay hệ phân phối thuốc qua da, dù đe gây tác dụngđiều trị tại chồ ở da hay hấp thu qua da để vào tuần hoàn gây tác dụng toàn thân, khi dược chất trong các dạng thuốc trêntồn tại ởdạng dung dịch thì dược chất sẽ được giài phóng ra khỏi dạng thuốc bằng quá trìnhkhuếch tán (xem minh hoạ ờ hình 1.5)

Thuốc trên bề mặt da Lớp sừng của da Các lớp mô của da

Hình 1.5 Sơ đồ giải phóng dược chất bằng quá trình khuếch tán

từ dạng thuốc dùng trên da+ Các dạng thuốc viên giải phỏng kéo dài, giải phóng cỏ kiểm soát cũng là dạngthuôc giải phóng dược chât băng quá trình khuếch tán Trước tiên, nước trong dịch sinh

lý của cơ thê tại nơi dùngthuôc phải thấm vào trong dạng thuốc, hoà tan dược chất; khi dược chấtđã hoà tan sẽ khuếch tán ra khỏi dạngthuốc để được hấp thu

Các quátrình giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc nêu trên phụ thuộcvào tính chất lý hoá cùa dược chất, trạng thái của dược chất trong dạng thuốc, tá dược được đưa vào dạng thuôc, kỳthuật bào chê được áp dụng và môi trường sinh lý tại nơi diễn ra quátrình giài phỏng dược chất

1.2 Hấp thu

Hâpthu (absorption) là quá trình các phân tử dượcchất sau khi được giải phóng rakhỏi dạng thuôc, săn có trước màng hấp thu/màng biểu mô (epithelial membranes), thâm được qua màng vào tuân hoàn máu hoặc mồ đích theo nhiều cơ chế khác nhauđược mô hình trong sơ đồ hình 6

- Dược chất có thề được hấp thu qua màng bằng con đường khuếch tán thụ độngqua lớp lipid kép của màng tê bào (transcellular diffusion) Đây là đường di chuyểncủacác dược chât có độ tancao trong lipid, khôi lượng phân tửnhò và không mangđiện

- Dược chát cũng cóthề được hấp thu qua màng bằng đường khuếch tán thụ độngqua khe liên kêt giừa các tê bào (paracelỉular diffusion) Đây là đường di chuyển của nước, các chấttan thân nước, có khối lượng phân từ nhỏ

Hình 1.6 Sơđồ mõ tả cơ chếhấp thu dược chất qua màng biểu mô

(1 khuếch tán qua màng tế bào, 2 khuếch tán qua khe liên kếtgiữa cáctế bào,

3 vận chuyền cỏ chất mang, 4 thực bào)Độnglực của quá trình khuếch tán thụ động chính là gradient nồng độ dược chất trước và sau màng hấp thu, nên quá trình giài phóng dược chất càng nhanh, nồng độtrước màng hấpthu càngcao,tốcđộ khuếch táncàng nhanh

- Dược chất cũng có thề được hấp thu qua màng bàng cơ chế vận chuyển trung gian cóchất mang

- Dượcchất cũng có thề đượchấp thu quamàng theo cơ chế thực bào

- Dưới tác động của các protein vận chuyền như p-glycoprotein, dược chât cũng

có thể chịu tác động của cơ chế bơm ngược từ ưong te bào ra ngoài, làm giảm sự hâpthu Cơchế này gặp ờ một số dược chất dùng đường uống

Trong quá trình giải phóng và hấp thu, dược chất cũng có thề bị chuyển hoá bởicác enzym chuyển hoá sẵn có ở đường dùng thuốc như ở ruột non, gan, phôi, da , trước khi đi vào tuần hoàn máu hay mô đích, làm giảm lượng dược chất vào được tuân hoàn máu, cũng như lượng dược chấttới đượcmô đích

Như vậy, tốc độ và mức độ hấp thu dược chất từ dạng thuốc, phụ thuộc vào quáhình giải phóngdược chât từ dạng thuốc, phụ thuộc vào đặc tính hâp thu củadược chât (mức độthân lipidcủa phần từ dượcchất, do bàn chấtmàng hấp thu làmàng thân lipid)

và phụthuộc vào đặc điềm sinh lý của vùng hấp thu

2 Khái niệm sinh khả dụng

Đề đánh giá quá trình sinh dược học của dạng thuốc người ta dùng khái niệm sinh khả dụng (bioavailability) Khi dùng thuôc theo đường tiêm tĩnh mạch, dược chât được đưa trực tiếp vào máu, nghĩa là toàn bộ lượng dược chất của liêu thuòc tiêmđã tới được tuần hoàn nên thuốc tiêmtĩnhmạchđược xem có sinh khảdụng là 100% Khi đưa thuôcvào cơ thể bằng đường dùng khác ngoài đường tiêm tĩnh mạch, thì sinh khả dụng cùathuốc sẽbị giảm đi do dược chât khôngđược giải phóng hay hâp thu hoàn toàn hoặcdo dược chất bị phân huỳ, bị chuyển hoátrước khi tới được tuân hoàn máu Như vậy, phân trăm (%) lượng dược chất của liều thuốc đã dùng tới được tuân hoàn ở dạng còn hoạt tính được xem là sinh khả dụng cùa thuốc đã dùng Trên cơ sờ đỏ người ta đưa rađịnh nghĩa:

Sinh khá dụng là đại lượng chì lóc độ và mức độ dược chắt lừ liều thuốc dã dùng

dỉ dược vào tuân hoàn máu ỏ' dạng còn hoạt tính hoặc đến dược nơi tác dụng (mô đích)

cùa dược chất dớ.

Khái niệm sinh khả dụng (SKD) được áp dụng dứng với trường hợp dược chấttrong dạng thuốc ở dạng có hoạt tính điều trị, không áp dụng với trường hợp các tiêndược châtdo hiệu quà điêu trị còn phụ thuộc vào việc chuyển tiền dược chât thành dạng

có hoạt tính nhờ các enzym trong cơ thể

Sinh khà dụng thực sự của thuốc phải là lượng dược chất đến dược nơi tác dụng của thuốc Song hầu hết các trường hợp, không thể định lượng được dược chất tại nơi tác dụng

Với đường dùng thuốc toàn thân, dược chắt từ dạng thuốc sau khi dùngthuóc phảiđược hấp thu vào tuần hoàn máu, rồi từ tuần hoàn máu phân bố đến nơi tác dụng Vivậy, sinh khả dụng của thuốc trong máu hay trong huyết tương được định lượng và làchi thị về sinh kha dụng cùa thuốc tại nơi tác dụng, trên cơ sở thừa nhận có một cânbằng động tồn tại, cũng như cỏ tương quan đồng biến giữanồng độ dược chất ở trongmáu và nồng độ dược chất tại nơi tácdụng (xem minh hoạ ở hình 1.7)

Đáp ứnglâmsàng

Tiêm tĩnh mạch

Thuốctại nơi tác dụng

PHÂN BỐThuốc tại

Chuyển hoáPHÂN BỐ

3 Các yếu tố ảnh hường đến sinh khả dụng

x Sinh kha dụng cùa một thuốc là kết quà phản ánh quá trình sính dược học củathuốc đỏtrọng cơ thê Sinh khá dụng của thuốc chịu tác dộng cúa hai nhóm ycu tố liênquanđên giàiphóng và hap thu dược chất từ dạng thuốc đó là:

-Các yêu tô dược học: là các yếu tố thuộc vềdượcchất vàdạng thuốc

"Các/eu sjnh Vọc" là các yếu tố thuộc về đường dùng thuốc, cách dùng thuốc, tình trạng bệnh, bệnh măc kèmvà dược di truyền củangười dùng thuốc

3.1 Ảnh hưởng cùa các yếu tố dược học

3.1.1 Ảnh hưởng của các yếu tố thuộc về dược chất

3.ì ì 1 Hệ thống phàn loại sinh dược học bào chế

Quá trình sinh dược học củathuốc trong cơ thể chì ra hai tính chất của dược chất

có ành hường quyêt định đến sinh khảdụng của thuốc, đó là:

- Độ tan (tính tan) của dược chất trong nước (water solubility) chi phối quá trình giải phóng dược chât ra khỏi dạng thuốc

•Tính !hấ?x.của dược chất qua màng sinh học (biological membranee permeability) chi phối quá trình hấp thu dược chất quamàng

, Đê trợ giúp các nhà bào chế dự liệu được khả năng giài phóng và hấp thu dược chát từ dạng thuoc Amidon và cộng sự (1995) đã đề xuất “Hệ thống phân loại sinhdược học bào chế” (biopharmaceutics classification system), chia các dược chất thành

4 nhóm các dược chất khác nhau (bảng 1.4)

Bàng 1.4 Bốn nhóm các dược chấttheo hệ thống phân loại sinh dược học bào chế

Nhóm Độ tan Tính thấm Xem xét để phát triển dạng thuốc

1 Cao Cao Hấp thu không bị giới hạn bởi hoà tan hoặc

tính thấm Tốc độ đưa thuốc đến màng hẩpthu cóthể là bước giới hạn hấpthu

II Thấp Cao Hoà tan dược chất là bước giới hạn hấp thu

Cố thể làm tăng hấp thu bằng các công thức tối đa hoá tốc đọ hoà tan dược chất

III Cao Thấp Tính thấm là bước giới hạn hấp thu dược

chất Cầncái thiện tính thấm để tăng hấpthu

IV ' Thắp Thấp Rất khó để có công thứcthuốc có sự hấp thu

- Những dược chất được coi lù có tính thấm cao khi mức độ hấp thu ở người, saukhi uống, đạt 85% liều thuốc đà dùng so với liêu đôi chiêu tiêm tĩnh mạch.

Hệ thống phân loại sinh dược học bào chế là thông tin ban đầu giúp nhà bào chếđịnh hướng trong xây dựng công thức vả lựa chọn kỹ thuật/công nghệ bào chê cân áp dụng, để tạo ra sàn phâm thuốc có mô hình giài phóng dược chât như dự định Dựa trên

hệ thống phân loại sinh dược học bào chế, cơ quan quản lý dược phâm có thê xem xét miễn trừkhông phải cung cấp số liệu về đánh giá sinh khả dụng in vivo hoặc thừ tươngđương sinh học khi xin phép lưu hành các dạng thuốc rán giải phóng ngay, dùng đườnguống, có chửa dược chất thuộc nhóm 1 là cácdượcchất dễ tan vàdễ thấm

Bảng 1.5. Danhmục một số dược chất được phân nhóm theo hệ thống phân loại sinh dược học bào chế

3.1.1.2 Tắc độ hoà tan dược chất

Dược chất Độ tan Tính thấm Liều (mg) Thuộc nhóm

Trongđổ: dc/dt biểu thị tốc độ xuất hiện dược chất trong máu tại vị trí hấp thu, D

là hộ sô khuêch lán cùa các phàn tử dược chất tới màng hấp thu, A là diện tích bề inặt màng có sự khuêch tán của các phân từ dược chất, h là bề dày màng hấp thu, p là hệ sốphân bô cùa dược chát giữa màng và pha nước cùa dịch mô, Cị là nông độ dược chất tại vùng trước màng hâp thu, Cb là nồng độ dược chắt trong máu tại vị tríhấp thu

Phương trình (1.1) cho thấy, tốc độ hấp thu càng nhanh khi hiệu số (Ct - Cb) càng cao Khi phân từ dược chát hấp thu vào máu, sẽ được dòng tuần hoàn tải ngay khòi vị trí hấp thu nên Cb tại vị trí hâpthu rấtthấp (~ 0), có nghĩa là ct» Cb (điều kiện “sink”).Như vậy, chênh lệch nồng độ hai bên màng hấp thu phụ thuộc chủ yếu vào Cttnrớc màng Ct sẽ càng cao khi tốc độ hoà tan dược chất từ dạng thuốc càng nhanh, tốc

độ hâp thu càng nhanh Do đó, tôc độ hoà tan có thể là bước giới hạn tốc độ hấp thu dược chât từcác dạng thuôc chứa dược chất ở dạng các tiểu phân có độ tan thấp và hoàtan chậm

Tôc độ hoà tan của dược chât trong dịch mô tại vùng hấp thu có thể biểu diễn bằng phương trình Noyes-Whitney:

dm^D.A (Cs-Q

Trong đó: dm/dt là tốc độ hoà tan của các tiều phân dược chất, D là hệ số khuếchtán cùa dược chât trong dung dịch ở dịch mô, A là diện tích bề mặt của các tiểu phândược chât tiêp xúc với dịch mô, h là bề dày của lớp khuếch tán bao quanh từng tiều phân dược chât, cs là độ tan của dược chât ờ lớp khuêch tán, c là nồng độ dược chấttrong dịchmô tại vùng hấp thu

Màng hấpthu

Hình 1.8 Sơ đồ mô tảquátrình hoà tan của tiểu phân dượcchất(TPDC)

hình cầu trong dịch mô tại vùng hấpthuQuá trình hoà tan dược chất trong cơthể là quá trình động (sơ đồ hình l 8), chịuành hưởng và tác động của nhiều yếu tố như diện tích bề mặt hoà tan, bề dày của lớp khuêch lán và độ tan củadược chât

Phương trình (1.2) cho thấy: Diện tích bề mặt hoà tan A càng lớn thì tốc độ hoà tan dược chất càng nhanh Với các dược chất thân nước, dễ thấm ướt bới dịch sinh học thì diện tích bề mặt hoà tan thực tế của dược chất sẽ liên quan trực tièp đến kích thướctiều phán dược chất Cùng một lượng dược chất trong dạng thuốc, kích thước tiêu phân dượcchất càng nhò thì bề mặt hoà tan thực tê càng lớnnên tôc độ hoà tan càng nhanh.Các dược chấtcó sinh khả dụng tăngkhi giàm kích thướctiểu phân thì tốc độ hoàtan dược chất chínhlà bước hạn chế sự hấp thu Khìđó, giảm kích thước tiêuphândược chắtlà biệnpháp hữu ích đề cải thiện sinh khả dụng cùa dạngthuốc.

Giảm kích thước tiểu phân của các dược chất (dùng dược chắt dưới dạngbột siêu mịn - micronized powders) như aspừin, digoxin, danazol, fenofibrat, ibuprofen, nitrofurantoin, naporoxen, sulfadiazin, tolbutamid , trước khi đưa vào dạng thuốc rắndùng theo đường uống đà làm tăngsinh khả dụng của thuôc Ví dụ, khi giảm kích thướctiều phângriseofulvin từ khoảng 10 |im (diện tích bề mặt riêng 0,4 m2/g)xuống khoảng2,7 pm (diện tích bề mặt riêng 1,5 m2/g) đã cho thấy lượng dược chất được hấp thu ởngười tăng gần gấp đôi

Một số dượcchất cóbề mặt sơ nước (hydrophobic), khi giảm kích thước tiểu phân bằng các kỳ thuật tạo bột siêu mịn khô có thê dẫn tới kết tập các tiều phân, làm giảmdiện tích bề mặt hoà tan thực tế của dược chất trong dịch mô, làm giảm tốc độ hoà tandược chất, giảm sinh khả dụng của thuốc Đe khắc phục hiện tượng này, người ta làm giàm kích thước tiềuphân dược chất kết hợp với các chất tăng thấm ướt bề mặt các tiềuphân dượcchất là cácchất diện hoạt; ví dụ dùng polysorbat 80

Một kỹ thuậtđồng thời làm giảm kích thước tiều phân dược chất và cải thiện tính thấm ướt dịch hoà tan của tiều phândược chất là chế tạo hệ phân tán rắn của dược chất

ít tan với các chất mang thân nước như polyethylen glycol, polyvinyl pyrolidon Ví dụ, viên nén bào che từ hệ phân tán rắn cùa griseofulvin với polyethylen glycol 8000 cóhàm lượng dược chât 125mg/viên, cho sinh khà dụng tương đương với viên 250 mg griseofulvin bột siêu mịn

Tuy nhiên, trong mộtsố trường hợp, giảm kích thước tiểu phâncó thể khôngphù hợp với dượcchât dễ bị phânhuỳ bởi dịchvị, dược chất có mùi, vị khó chịu

3.1 ỉ 3 Độ tan của dược chất

Phương trình (1.2) cũng cho thấy, tốc độ hoà tan dược chất nhanh hơn khi giá trị (Cs - C) tăng lên Với các dược chất mà tốcđộ hoà tan là bước hạn chế hấp thu, thì giátrị c thường là rất nhò, do dược chất hoà tan đến đâu được hấp thu đến đó nên giá trị(Cs - C) xấpxi bằng giá trị Cs, làđộ tancùadượcchất ở lớp khuếch tán

Như vậy, độ tan trong nước của dược chất có thề là một yếu tố giới hạn sự hấpthu Với các dược chất có độ tan rất thấp, toàn bộ lượng dược chất trong liều thuốc đà dùng có thề không được hoà tan hết trong thời gian thuốc lưu chuyển ở vùng hấp thu, làm giảm tốc độ và mức độ hấp thu Ví dụ, itraconazol là dược chất rắt ít tan ưong nước, chì cổ khoảng 40 - 50% itraconazol được hấp thu từ dạng thuốc rắn chứa dược chât này, do itraconazol không hoà tan hoàn toàn trong khoảng thời gian di chuyển quaruột non; nhưng mứcđộ hấp thu itraconazol đượccải thiện đến 72% khi uống dung dịch