Bào chế viên nén bao phim Natri diclofenac

Quy trình bào chế viên nén bao phim Natri diclofenac chi tiết, bảng thành phần viên nén và màng bao, máy móc trang thiết bị, chi tiết quy trình dập viên và bao phim, những vấn đề cần chú ý trong sản xuất và biện pháp cải tiến

HỌC VIỆN QUÂN Y VIỆN ĐÀO TẠO DƯỢC KHOA BÀO CHẾ - CÔNG NGHIỆP DƯỢC

BÁO CÁO THỰC TẬP MÔN SẢN XUẤT THUỐC

BÀI THỰC TẬP: BÀO CHẾ VIÊN NÉN NATRI DICLOFENAC 50 MG

Phụ lục

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1

1.1 NATRI DICLOFENAC 1

1.1.1 Công thức cấu tạo 1

1.1.2 Tính chất lý hóa 1

1.1.3 Định tính 1

1.1.4 Định lượng. 2

1.1.5 Công dụng 2

1.1.6 Liều dùng 2

1.2 VIÊN NÉN BAO PHIM 2

1.2.1 Viên nén 2

1.2.2 Viên nén bao phim 3

1.3 VAI TRÒ CỦA TÁ DƯỢC 4

1.3.1 Tá dược cho viên nhân 4

1.3.2 Tá dược cho màng bao 5

CHƯƠNG 2 QUY TRÌNH SẢN XUẤT 7

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ 7

2.1.1 Nguyên vật liệu 7

2.1.2 Thiết bị 7

2.2 BÀO CHẾ NHÂN VIÊN NATRIDICLOFENNAC 250MG 7 2.2.1 Công thức viên 7

2.2.2 Sơ đồ quy trình bào chế nhân viên 8

2.2.3 Mô tả quy trình bào chế 8

2.3 BAO PHIM CHO VIÊN NHÂN 10

2.3.1 Công thức màng bao 10

2.3.2 Sơ đồ quy trình bao viên 11

2.3.3 Mô tả quy trình 12

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 15

3.1 CẢM QUAN 15

3.1.1 Viên nhân 15

3.1.2 Viên bao 15

3.2 ĐỘ ĐỒNG ĐỀU KHỐI LƯỢNG 15

3.2.2 Viên bao 15

3.3 LỰC GÂY VỠ VIÊN 16

3.4 ĐỘ RÃ 16

3.4.1 Phương pháp thử 16

3.4.2 Tiến hành 17

3.4.3 Kết quả 17

3.5 ĐỘ HÒA TAN 17

3.5.1 Quy trình 17

3.5.2 Tiến hành thử độ hòa tan trong môi trường acid 18

3.5.3 Kết quả 19

CHƯƠNG 4 LƯU Ý VÀ BÀN LUẬN 21

4.1 BÀN LUẬN 21

4.2 KIẾN NGHỊ 23

Độ tan: Dễ tan trong methanol và ethanol, hơi tan trong nước và acidacetic băng, không tan trong ether

- Chế phẩm trong hỗn hợp methanol và nước cho phản ứng đặc trưng của

Na+

C14H10Cl2NNaO2

1.1.4 Định lượng.

Phương pháp acid base trong dung môi acid acetic Chuẩn độ bằngdung dịch acid percloric 0,1N Xác định điểm tương đương bằng phươngpháp chuẩn độ đo điện thế

Natri diclofenac có hoạt tính chống viêm, giảm đau, hạ sốt do khả năng

ức chế đặc hiệu enzyme cyclo – oxygenase tham gia vào quá trình sinh tổnghợp các chất trung gian gây đau, viêm, sốt

Chủ yếu sử dụng trong các bệnh xương khớp như: viêm khớp dạngthấp,…

- Người lớn: + Uống 75-100 mg/ngày chia 2- 4 lần

+ Tiêm IM 75 mg/ngày+ Đặt 100 mg/tối

- Trẻ em: 1-3 mg/kg thể trọng/ngày, chia nhiều lần

- Với thuốc TDKD : 1 viên 75 mg hoặc 100 mg/ngày, uống sau ăn

1.2 VIÊN NÉN BAO PHIM

1.2.1 Viên nén

Viên nén là dạng thuốc rắn, được điều chế bằng cách nén một hay nhiềuloại dược chất, có thêm hoặc không thêm tá dược, thường có hình trụ dẹt, mỗiviên là một đơn vị liều

- Ưu, nhược điểm:

+ Ưu điểm:

 Đã được chia liều tương đối chính xác Dễ dùng

 Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, mang theo người

 Không phải tất cả các dược chất đều chế được thành viên nén.

 Sau khi dập thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môitrường hòa tan bị giảm rất nhiều, do đó với dược chất ít tan nếu bào chếviên nén không tốt, SKD của thuốc có thể bị giảm khá nhiều

 SKD viên nén thay đổi thất thường do trong quá trình bào chế, có rấtnhiều yếu tố tác động đến độ ổn định của dược chất và khả năng giảiphóng

 Khó sử dụng với người bệnh hôn mê, trẻ em hoặc người già

 Thuốc bị tác động nhiều bởi đặc tính và điều kiện của đường tiêu hóa

1.2.2.1 Định nghĩa

Bao phim là quá trình bao một lớp màng mỏng polyme lên bề mặt viên

để bảo vệ hay kiểm soát giải phóng

1.2.2.2 Cơ chế tạo phim từ hệ phân tán polyme trong nước

Nước dùng trong bao phim thực chất là môi trường phân tán chất tạophim Quá trình tạo phim từ hệ phân tán polyme cần có thời gian trương nởpolymer Giai đoạn này phức tạp và thường kéo dài, thậm chí nhiều ngày, tùythuộc vào công thức và các điều kiện bao Quá trình tạo phim gồm các giaiđoạn sau:

- Đầu tiên nước bay hơi nhanh, các tiểu phân polyme sắp xếp lại gần nhau, ngăn cách giữa chúng là một màng nước mỏng

- Nước tiếp tực bay hơi Lực mao dẫn tăng dần gây ra sự biến dạng các tiểu phân polyme Kết quả là bề mặt tiếp xúc giữa các tiểu phân tăng lên

- Quá trình hợp nhất xảy ra khi các phân tử polyme khuếch tán qua bề mặt tiếp xúc giữa các tiểu phân, tạo nên lớp màng liên tục

Quá trình tạo phim từ hệ phân tán polyme trong nước rất nhạy cảm với cácđiều kiện bao các điều kiện bao tối ưu có được trong một khoảng hẹp của nhiệt độ Các điều kiện bao tối ưu có được trong một khoảng hẹp của nhiệt

độ, nếu quá thấp sẽ ảnh hưởng đến quá trình khuếch tán của các phân tử

polyme qua bề mặt tiếp xúc, nếu quá cao sẽ gây dính viên Ngoài ra cũng cầnquan tâm về tốc độ phun, lực phun và hướng phun của sung.

1.2.2.3 Ưu nhược điểm

- Ưu điểm:

 Bảo vệ các thành phần trong viên nhân dưới các ảnh hưởng của nhiệt

độ, độ ẩm, ánh sáng

 Che giấu mùi vị của viên nhân

 Tạo màu sắc hấp dẫn cho chế phẩm và đồng đều màu giữa các lô mẻ

 Có thể bao kiểm soát thời gian và nồng độ giải phóng

 Đảm bảo khối lượng viên

 Có nhiều ưu điểm so với bao đường

- Nhược điểm:

 Chi phí đắt đỏ

 Kỹ thuật phức tạp

 Có thể ảnh hưởng tới khả năng rã của viên

1.3 VAI TRÒ CỦA TÁ DƯỢC

1.3.1 Tá dược cho viên nhân

thức

Tiêu chuẩn

1

Lactosemonohydrate

- Tá dược độn: Giúp đảm bảo khối lượng cho viên, đồng thời cải thiện độ trơnchảy, khả năng chịu nén của dược chất

DĐVN V

2 Avicel PH 102

(Cyclocel)

- Tá dược dùng để dập thẳng giúp tăng khả năng chịu nén của dược chất, điều hòa sự trơn chảy

DĐVN V

3 PVP

10%/ethanol 96%

- Tá dược dính lỏng: khả năng tạo kết dính tốt, ít tácđộng đến thời gian rã của viên

DĐVN V

starchglyconat

- Tá dược siêu rã: có khả năng phân tán trong nước tạo thành dạng huyền phù trong mờ

DĐVN V

5 Magnie stearate

- Tá dược trơn: Giúp giảm

ma sát và điều hòa sự trơn chảy của khối bột

DĐVN V

- Tá dược trơn: Điều hòa

sự chảy khối bột, viên bóng đẹp

DĐVN V

thức

Tiêu chuẩn

1 HPMC E6 Phối hợp với chất hóa dẻo

PEG 6000 để tăng tính mềm dẻo của màng bao, tạo màng bảo vệ

DĐVN V

2 PEG 6000 Chất hóa dẻo cùng HPMC

E6 tạo màng bảo vệ viênnhân

DĐVN V

3

Talc

Vai trò chống dính, tránh cho các hạt kết dính lại vớinhau và dính vào nồi bao trong khi bao

DĐVN V

Titan dioxyd

Tá dược bao: chống dính, ngăn tia Uv tránh ảnh hưởng ánh sáng lên viên

Nước tinh khiết

Dung môi: để ngâm trương nở và hòa tan các

6 Chất màu Tạo màu cho dịch bao DDVN V

CHƯƠNG 2 QUY TRÌNH SẢN XUẤT 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ

2.1.1 Nguyên vật liệu

Natri diclofenac và các tá dược trong bảng tá dược (trang 4, 5, 6)

2.1.2 Thiết bị

- Máy dập viên tâm sai một chày

- Máy thử độ hòa tan thuốc viên

- Máy thử độ rã thuốc viên

- Máy đo độ cứng thuốc viên

- Máy đo quang phổ UV-Vis

- Máy bao viên

- Máy siêu âm Elmasonc S100H (Đức)

- Máy đo pH Metler (B231178918)

- Một số dụng cụ thí nghiệm khác: cốc mỏ, ống đong, bình định mức,pipet, ống bơm tiêm, ống nghiệm, giấy lọc…

2.2 BÀO CHẾ NHÂN VIÊN NATRIDICLOFENNAC 250MG

6 Magie stearat 4 mg 0,91g

Chuẩn bị hóa chất, dụng cụ (bước 1)

Rây hoạt chất và các tá dược (bước 2, 3)

Trộn bột khô (bước 4)

Trộn bột ướt (bước 5)

Xát hạt ướt (bước 6)

Sấy và sửa hạt (bước 7)

Trộn tá dược trơn, tá dược rã (bước 8,9,10)

Dập viên (bước 11)

Làm sạch viên, đóng lọ bảo quản (bước 12)

2.2.3 Mô tả quy trình bào chế

Bước 1: Chuẩn bị dụng cụ, nguyên liệu, tính toán công thức và vào sổ pha

chế

Bước 2: Cân 50,22g natri diclofenac, nghiền trong cối, rây qua rây số 250 Bước 3: Cân 100,32g Avicel PH 102, 80,1g lactose monohydrat rây qua rây

số 250

Bước 4: Trộn bột khô: Cho dược chất và các tá dược gồm: Avicel PH 102,

lactose monohydrat và natri diclofenac vào thiết bị trộn hình lập phương,tiến hành trộn với tốc độ 200 vòng/phút trong 5 phút

Chú ý: Cho toàn bộ bột vào túi PE, buộc túi sao cho túi căng không khí, cố

định túi trong thiết bị trộn Lựa chọn thời gian trộn và tốc độ trộn sao chophù hợp Nếu trộn quá ít bột không đều dẫn đến khó xát hạt, nồng độ dượcchất không đều, nếu trộn quá lâu bột tách lớp, không đồng nhất

Bước 5: Trộn ướt: Cho hỗn hợp bột khô vào máy nhào ẩm hình chữ Z nhào

trộn ở tốc độ 400 vòng/ phút trong thời gian 3 phút, sau đó thêm dung dịchPVP K30/ethanol 96% vào, thêm từ từ vào khối bột tránh dính vào cánhtrộn (khoảng 25ml), khoảng 2 phút tiếp tục thêm tá dược dính (khoảng25ml), bật máy trộn với tốc độ 400 vòng/ phút đến khi tá dược dính phântán đều, thêm tiếp 10ml tá dược dính vào và tiếp tục trộn trong 4 phút đếnkhi thu được khối bột vừa đủ ẩm Tổng thời gian trộn khoảng 10 phút Hết

60 ml PVP K30/ethanol 96% Cho bột ra khay

Trong thời gian nhào ẩm, tiến hành lắp máy xát hạt

Chú ý: giai đoạn này cần căn chỉnh thời gian nhào ẩm tránh nhào quá lâu

bay hơi cồn, khối bột khô khó xát hạt Căn chỉnh lượng tá dược dính thêmvào khối bột, nếu quá nhiều khối bột dính ướt, không đều, hạt xát ra dài,khó dập viên; nếu quá ít tá dược dính, khối bột tơi, không đủ kết dínhnguyên liệu, hạt cốm xát ra sẽ bị vụn

Bước 6: Xát hạt ướt: Cho khối ẩm qua máy xát hạt ướt với cỡ mắt rây 0,8

mm Tiến hành xát với tốc độ 200 vòng/ phút

Quan sát thấy, vẫn còn những khối bột đóng thành viên to, chứng tỏ tá dượcdính phân tán vẫn chưa đồng đều, khối bột đem đi xát vẫn có chỗ tơi chỗ

Bước 7: Sấy và sửa hạt: Cho hạt ướt trải đều ra khay, để yên khoảng 15

phút để bay hơi bớt cồn (để đảm bảo an toàn, tránh bùng cháy khi sấy) rồimới cho vào tủ sấy Sấy se hạt ở 50°C trong khoảng 10 phút rồi sửa hạt quarây 0,77 mm Tiếp tục sấy hạt ở 60°C đến khi hàm ẩm hạt khoảng 2 - 3% Quan sát thấy giai đoạn sửa hạt còn nhiều hạt cốm to dài, cần dùng lực taytác động chia nhỏ hạt cốm để kích thước hạt đồng đều

Lý thuyết sấy 90oC trong 1h nhưng thực tế sấy 2h30’

Bước 8: Cân lượng bột sau sấy (Cân được mhh = 235,60 g), tính toán lượng

tá dược trơn cần dùng mmagie stearate (1.6% mhh) = 3,79g; maerosil (0.4% mhh) =0,92g

Lắp máy dập viên tâm sai 1 chày, bộ chày cối 8mm

Bước 9: Rây Magnie stearat và Aerosil qua rây số 115 Cân tá dược trơn

cho đủ khối lượng Cân chính xác 15g tá dược rã ngoài magiestarchglycolat

Bước 10: Trộn tá dược rã ngoài và tá dược trơn: Cho khối hạt và tá dược rã

ngoài vào thiết bị trộn hình lập phương Trộn với tốc độ 180 vòng/phúttrong 3 phút Cho tá dược trơn vào tiếp tục trộn như trên trong 3 phút

Bước 11: Dập viên: Dập viên trên máy dập viên tâm sai 1 chày, dùng bộ

chày cối hình trụ dẹt, đường kính 8mm Điều chỉnh máy để được viên cókhối lượng 250mg, lực gây vỡ viên 6 – 8 kP Dập tay được khoảng 850viên

Bước 12: Làm sạch viên: cho viên qua rây 1 mm, rây để loại bỏ các bột

mịn Đóng viên vào lọ nhựa, nắp kín, để ở PTN chờ bao viên

2.3 BAO PHIM CHO VIÊN NHÂN

2.3.1 Công thức màng bao

Công thức cho mẻ 500 viên

Nguyênliệu

Khối lượng cho

500 viên(đã tính hư hao20%)

HPMCE6

7,5 gPEG

6000

1,5 g

,5 gTitan

dioxyd

0,5 gEthanol

96%

1

50 mlNước

tinh khiết

2

5 ml

2.3.2 Sơ đồ quy trình bao viên

Sơ đồ quy trình tạo dịch bao

Chuẩn bị dụng cụ, cân nguyên liệu

Ngâm HPMC E6, PEG 6000 trong 25ml nước, lắc siêu

âm, thêm Ethanol 960 khuấy từ tan hoàn toàn tạo hh

Sơ đồ quy trình bao viên

Làm song song với quá trình tạo dịch bao để tránh lãng phí thời gian

Chuẩn bị hóa chất, dụng cụ, làm sạch súng phun, nồi bao

Lắp đặt hệ thống bao viên

Cân 500 viên, sấy 600C trong 30’

Làm nóng nồi bao 30’, mài mòn viên trong nồibao 5’, điều chỉnh máy nén khí, súng phun

Cân lại khối lượng viên, nếu chờ bao viên tiếp

tục đem sấy

Bao viên

Tiếp tục sấy viên trong nồi bao

Kết thúc bao viên, tháo lắp, vệ sinh thiết bị, sấy

viên chờ đánh giá chất lượng

2.3.3 Mô tả quy trình

2.3.3.1 Chuẩn bị dịch bao

- Bước 1: Cân các nguyên liệu theo công thức

- Bước 2: Ngâm HPMC E6 và PEG 6000 trong 25 ml nước trong cốc có

mỏ 250ml, cho trong máy lắc siêu âm, khuấy nhẹ cho trương nở hoàn toàn.Thêm Ethanol 96 % vào, khuấy đều đến khi tạo dung dịch trong suốt bằngmáy khuấy từ Hết 100 ml ethanol 96 %

- Bước 3: Nghiền mịn Talc, titan dioyxd trong cối Trộn thành hỗn hợp

bột kép

- Bước 4: Nhào bột kép với 1 ít Ethanol 960(5 ml) và nhào trộn kỹ để thuđược khối bột nhão đồng nhất

- Bước 5: phân tán từ từ khối bột nhão trên vào dung dịch polymer

(bước 2), tráng cối bằng 50ml Ethanol 960 Khuấy bằng máy khuấy từ trong 2giờ cho đồng nhất Trước khi bao, lọc dịch bao qua rây 125 và làm nóng hỗndịch tới khoảng 500C trên bếp cách thủy Quá trình cho cần giảm tốc độkhuấy Thêm 1 thìa chất màu tạo màu dịch bao kiểm tra độ đồng nhất

Thực tế không lọc dịch bao, khuấy từ liên tục ngay cả khi phun dịch baoviên

2.3.3.2 Bao viên

- Bước 1: Chuẩn bị nồi bao, súng phun, đèn hồng ngoại, máy nén khí

và các dụng cụ phụ trợ Nồi bao phải đảm bảo khô sạch để không tạo nhâncon Súng phun cần được ngâm trong ethanol 96%, lắc siêu âm trong 30 phút

để đảm bảo không bị tắc trong quá trình phun dịch bao

- Bước 2: Lắp đặt hệ thống bao viên, điều chỉnh máy nén khí súng

phun Thử độ sạch của súng phun bằng Ethanol 960

- Bước 3: Cân khối lượng viên tương ứng với khoảng 500 viên nhân.

- Bước 4: Lượng viên nhân đã cân đem đi sấy ở 60 0C trong 30 phút.Trong thời gian đó chiếu đèn hồng ngoại làm nóng nồi bao Sau đó cho viênvào nồi bao, quay nồi bao ở tốc độ 60 vòng/phút, bật đèn hồng ngoại để làm

nóng viên trong thời gian 5 phút Điều chỉnh góc của súng phun và áp lựcphun phù hợp Lấy viên ra cân 134g, hút bụi nồi bao.

- Bước 5: Phun dịch và bao viên: Tiến hành bao viên với các thông

số quy trình bao như sau:

+ Tốc độ quay của nồi bao: 120 vòng/phút

+ Góc súng phun và áp lực đầu phun (như đã điều chỉnh)

+ Tốc độ cấp dịch bao (tốc độ 1-1,2 vòng/phút trên bơm nhu động, khuấy từ liên tục đảm bảo dịch bao đồng nhất)

=> Bao hết 200 ml dịch bao trong vòng 1,5 giờ

- Bước 6: Sấy viên: Khi bao hết dịch thì tắt súng phun, thay đổi góc

quay của súng phun ra ngoài, phun Ethanol 960 đến khi sạch súng, giảm tốc

độ quay của nồi bao xuống 100 vòng/phút rồi tiếp tục sấy viên trong 15phút để làm khô màng bao

- Bước 7: Kết thúc bao viên: tắt đèn tử ngoại và đầu máy Lấy viên

bao ra Cân để xác định khối lượng sau khi bao viên

- Bước 8: Đóng viên bao trong lọ nhựa, nắp kín Ghi nhãn đúng qui

chế

- Bước 9: Vệ sinh súng phun, nồi bao: Ngâm súng phun trong ethanol

96%, lắc siêu âm Vệ sinh nồi bao bằng cồn, xà phòng và khăn mềm

3.1.2 Viên bao

Viên đều màu, cạnh bo tròn đẹp, độ dày vừa phải, màng bao không nứt

vỡ Đôi khi vẫn có viên sứt cạnh, mẻ do hệ quả quá trình bao

3.2 ĐỘ ĐỒNG ĐỀU KHỐI LƯỢNG

Khối lượng 20 viên ngẫu nhiên (g)

0.25 0.24 0.25 0.25 0.25 0.24 0.26 0.24 0.24 0.250.26 0.25 0.25 0.24 0.25 0.25 0.24 0.25 0.25 0.26

M trung bình viên nhân = 0.25g

Như vậy, không có nhân viên nào có khối lượng nằm ngoài giới hạnchênh lệch ±7,5% (0,226g - 0,263g) so với khối lượng trung bình viên vàkhông có nhân viên nào có khối lựơng vượt gấp đôi giới hạn đó

Do đó, phép thử độ đồng đều khối lượng với nhân viên: Đạt

Khối lượng 20 viên ngẫu nhiên (g)

0.25 0.24 0.26 0.25 0.25 0.25 0.26 0.25 0.25 0.250.26 0.25 0.25 0.24 0.26 0.26 0.25 0.25 0.26 0.26

M trung bình viên bao = 0.258g

Như vậy, không có nhân viên nào có khối lượng nằm ngoài giới hạnchênh lệch ±7,5% (0,226g - 0,263g) so với khối lượng trung bình viên vàkhông có nhân viên nào có khối lựơng vượt gấp đôi giới hạn đó

Do đó, phép thử độ đồng đều khối lượng với nhân đạt: Đạt

viên (g)

Lực nén (đơn vị: kPa)

Khối lượng viên

Lực nén (đơn vị: kPa)

Lực gây vỡviên TB

Nhận xét:

- Viên trần có độ cứng khá cao, về cơ bản đạt yêu cầu về độ cứng.

- Viên sau khi bao có độ cứng lớn hơn so với viên không được bao Tuy

nhiên chưa đạt yêu cầu (về cơ bản phải tăng lên từ 2 đến 3 kPa)

3.4 ĐỘ RÃ

- Thiết bị thử độ rã viên nén theo tiêu chuẩn của Dược điển Việt Nam V.

- Cho vào mỗi ống thử một viên nén (tiến hành song song cả viên trần và

viên bao) Treo giá đỡ ống thử trong cốc có chứa môi trường theo chỉ dẫnđược duy trì ở 37 ± 2 °C và vận hành thiết bị theo thời gian quy định Lấygiá đỡ ống thử ra khối chất lỏng và quan sát chế phẩm thử

 Mẫu thử đạt yêu cầu nếu tất cả 6 viên đều rã Nếu có 1 đến 2 viên không

rã, lặp lại phép thử với 12 viên khác Mẫu thử đạt yêu cầu nếu khôngdưới 16 trong số 18 viên thử rã

10ph37

12ph50Viên thứ

2 rã

11ph10

13ph07Viên thứ

3 rã

11ph50

13ph30Viên thứ

4 rã

12ph02

13ph50