Bài giảng bộ môn Bào chế: Kĩ thuật bào chế viên nén do Đại học Nguyễn Tất Thành biên soạn sẽ cung cấp cho người học những kiến thức về định nghĩa, phân loại và ưu nhược điểm viên nén; phương pháp bào chế viên nén: xát hạt ướt, xát hạt khô, dập thẳng và yêu cầu chất lượng viên nén. Mời các bạn tham khảo!
Trang 1BM Bào chế - Đại học Nguyễn Tất Thành
MỤC TIÊU HỌC TẬP
2
1 Định nghĩa, phân loại và ưu nhược điểm viên nén
2 Vai trò,đặc điểm, cách sử dụng các TD
3 Phương pháp bào chế viên nén: xát hạt ướt, xát hạt khô, dập thẳng
4 Yêucầu chất lượng viên nén
ĐỊNH NGHĨA
3
• Chế phẩm rắnphânliều
• Dùng để uống, nuốt hoặc nhai, hòa với
nước trước khi uống hoặc ngậm trong
miệng
khối hạt nhỏ đồng đều
ĐỊNH NGHĨA
4
• Khối hạt nhỏ chứa một hay nhiều dược chất
• Phối hợp với tá dược hoặc không – Tá dược tạo màu
– Tá dược làm thơm – Tá dược bao tan trong ruột…
• Hoạt chấtkhótrơn chảy và kết tụ dưới lực nén:kỹ thuậttạo hạt
PHÂN LOẠI
Theo cách dùng và
đường sử dụng
Theo đặc điểm phóng
thích hoạt chất
5
• Dùng uống, nuốt nguyên viên
6
THEO CÁCH DÙNG VÀ ĐƯỜNG SỬ DỤNG
Viên thông thường
Trang 2• Viên nhai
• Viên ngậm hoặc đặt dưới lưỡi
• Viên phân tán, viên hòa tan
• Viên sủi bọt
• Viên đặt phụ khoa
• Viên cấy dưới da
• Viên để tiêm…
8
THEO CÁCH DÙNG VÀ ĐƯỜNG SỬ DỤNG
Viên đặc biệt
• Viên phóng thích tức thời (viên quy ước):
đơn liều, tác dụng ngắn (4 – 8 giờ)
• Viên phóng thích hoạt chất chậm: viên tan
trongruột (thuốc không bền trong môi trường acid hoặc
kích ứng dạ dày)
• Viên phóng thích hoạt chất biến đổi: viên
phóng thích kéo dài
9
THEO ĐẶC ĐIỂM PHÓNG THÍCH ƯU NHƯỢC ĐIỂM
ƯU ĐIỂM
• Dùng đường uống, thuận tiện, liều chính xác, an toàn
• Dễ che giấu mùi vị
• Có chữ dễ nhận biết
• Gọn nhẹ, dễ vận chuyển
• DC ổn định, tuổi thọ dài
• Dễ đầu tư, sx lớn giá rẻ
NHƯỢC ĐIỂM
• Không áp dụng: HC lỏng, dễ bay hơi, dễ chảy lỏng; dễ nổ;
không ổn định trong
hệ tràng vị…
• SKD đường uống kém, bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, thay đổi theo thời gian
10
KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NÉN
• ĐIỀU KIỆN HÌNH THÀNH VIÊN NÉN
• THÀNH PHẦN VIÊN NÉN
11
ĐIỀU KIỆN HÌNH THÀNH
• Tính dính của bột, hạt dùng dập viên
• Lực nén của máy
• Tính đồng nhất của hạt, bột thuốc
• Tính trơn chảy của hạt, bột thuốc
• Tính xốp độ hòa tan
• Độ ẩm
• Tính phù hợp về khồi lượng và ổn định cơ lý
12
Trang 3ĐIỀU KIỆN HÌNH THÀNH
• QUÁ TRÌNH HÌNH THÀNH VIÊN NÉN
Trạng thái biến dạng
Trạng thái đàn hồi
Trạng thái định hình
13
THÀNH PHẦN VIÊN NÉN
14
• Hoạt chất: không dùng tá dược (kali permanganat, urotropin)
• Tá dược:
• Tá dược chính: tá dược độn, dính, rã, trơn và bóng
• Tá dược phụ:tádược hút, làm ẩm, điều chỉnh pH (đệm), màu, làm thơm, điều vị, sát trùngbảo quản, chất ổn định, tá dược điều chỉnh sự phóng thích hoạt chất
VAI TRÒ CỦA TÁ DƯỢC
15
• Đảm bảođộ bền cơ họccủa viên
viên
• Giải phóng DCtối đa tại vùng hấp thu
• Không có tác dụng dược lý riêng
• Không độc
• Dễ dập viên
• Giá cả hợp lý
TÁ DƯỢC ĐỘN
16
• Tá dượcpha loãng
• Tăng thể tích, tăng khối lượng
• Cải thiện tính chịu nén, trơn chảy của HC
• Viên cólượng HC càng nhỏ,lượng TD độnchiếm tỷ lệcànglớn
TÁ DƯỢC ĐỘN
17
Nhóm tan trong nước
(nhóm đường)
Lactose
(saccharose)
Glucose
Manitol
Sorbitol
Nhóm không tan trong nước
Tinh bột
Tinh bột biến tính
Cellulose vi tinh thể
Dicalci phosphat
Calci carbonat, magnesi carbonat
TÁ DƯỢC ĐỘN
18
• Thu từ sữa động vật
• Dạng khan hoặc ngậm nước
• Lactose phun sấy:dập thẳng
• Ưu:giúp làm rã,giải phóng HC tốt, không hút ẩm
• Nhược: làm biến màu alkaloid
và HC cógốc amin, không tiêu hóanếu thiếu men lactase Lactose
Trang 4TÁ DƯỢC ĐỘN
19
• Đường trắng từ mía hoặc
củ cải đường
• Viên sủi bọt, viên ngậm,
kẹo ngọt
• Còn dùng làm tá dược
dính
Bột đường
(saccharose)
TÁ DƯỢC ĐỘN
20
• Đường đơn từ tinh bột ngô hoặc tinh bột gạo
• Dùng dạng khan
• Có thể dùng làm TD độn, dính,điều vị…
• Nhược: dễ hút ẩm, viên có
độ cứng kém Glucose
TÁ DƯỢC ĐỘN
21
• Vị ngọt mát dễ chịu
• Hòa tan nhanh
• Dùng cho viên đặt dưới lưỡi,
Manitol
TÁ DƯỢC ĐỘN
22
• Đồng phân quang học của manitol.
• Dễ tan, mùi vị như manitol.
• Có thể dùng dập thẳng
• Háo ẩm
Sorbitol
TÁ DƯỢC ĐỘN
23
Nhóm tan trong nước
(nhóm đường)
Lactose
(saccharose)
Glucose
Manitol
Sorbitol
Nhóm không tan trong nước
Tinh bột
Tinh bột biến tính
Cellulose vi tinh thể
Dicalci phosphat
Calci carbonat, magnesi carbonat
TÁ DƯỢC ĐỘN
24
• Tinh bột lúa gạo, lúa mì, bắp, khoai tây, sắn…
• Hút nước và trương nở khá tốt viên ẩm và bở
• Tính trơn chảy và rẻ tiền
Tinh bột
Trang 5TÁ DƯỢC ĐỘN
25
• Tinh bột qua xử lý
• Tính chịu nén và trơn chảy tốt
Primojet, Eragel…
Tinh bột
biến
tính
TÁ DƯỢC ĐỘN
26
• Cellulose thủy phân, sấy phun, dạng hạt
• Tính trơn chảy khá tốt
• Tá dược độn đa năng (còn có tính dính, rã,trơn)
• Có thể dùng dập thẳng hoặc xát hạt ướt, xát hạt khô
Cellulose
vi tinh thể
TÁ DƯỢC ĐỘN
27
• Hút ẩm, làm cứng viên
• Hấp phụ dầu, chất thơm
• Dùng để xử lý cao thuốc, dịch
chiết, làm cứng viên
• Làm viên khó rã nếu bảo quản
trongthời gian dài
• Có tác dụng dược lý riêng
Dicalci
phosphat
TÁ DƯỢC ĐỘN
28
• Hút ẩm, làm cứng viên
• Hấp phụ tinh dầu
• Có thể dùng dập thẳng
• Có tác dụng dược lý riêng
Calci carbonat, magnesi carbonat
TÁ DƯỢC DÍNH
29
• Tá dược dính lỏng
Hồ tinh bột
Dịch thể gelatin
Dịch gôm arabic
Dung dịch PVP(polyvinyl-pyrolidon): aspirin, barbiturat.
Dẫn chất cellulose: NaCMC,
• Tá dược dính thể rắn
Bột đường
Tinh bột biến tính
Dẫn chất cellulose
Avicel…
TÁ DƯỢC DÍNH
30
• Làm tá dược dính ướt ở nồng
độ 5 – 25%
• Có thể dung chung với gôm arabic, gelatin, PVP
Hồ tinh bột
Trang 6TÁ DƯỢC DÍNH
31
• Tá dược dính ướt hoặc dính
khô
Đường
glucose,
saccharose
TÁ DƯỢC DÍNH
32
• Polyme tổng hợp có độ dính rất cao
• Tan trong cả nước và ethanol
• PVP dễ tan khả năng giải phónghoạt chất cao
PVP Polyvinyl pyrrolidon
TÁ DƯỢC RÃ
33
• Viên rã nhanh và rã mịn
• Giải phóng hoạt chất
TÁ DƯỢC RÃ
34
• Tinh bột và dẫn chất
• Dẫn chất của cellulose
• Acid alginic và các muối alginate
• Magnesi – nhôm silicate
• Hỗn hợp sinh khí carbon dioxyd
TÁ DƯỢC RÃ
35
• Tính đa năng
• Hiện tượng vi mao quản
• Phối hợp tá dược rã
CƠ CHẾ RÃ
36
• Cơ chế lý học:
Hòa tan bào mòn: DC và TD tan trong
nước
Trương nở:chất không tan trong nước
• Cơ chế hóa học: tạo khí carbonic hoặc oxy
Acid (citric, tartric) + kiềm (NaCO3, NaHCO3 CO2
Trang 7TÁ DƯỢC RÃ
37
• Tinh bột: bắp, khoai tây, hoàng tinh…
• Tinh bột biến tính:
Natri starch glycolat (Primogel, Explotab) siêu rã
Starch 1500
Pregelatin starch
Avicel
Bột cellulose
Natri croscarmellose, Crospovidon siêu rã
TÁ DƯỢC TRƠN
38
• Chống ma sát giữa viên và cối khi dập viên
• Chống dính khi dập viên
• Điều hòa sự chảy
• Làm mặt viên bóng đẹp
• Sơ nước kéo dài thời gian rã, khó đảm bảo độ bền cơ học (giảm liên kết hạt)
TÁ DƯỢC TRƠN
39
• Acid stearic và muối : có khả năng bám dính tốt,
dùng khoảng 1-2% so với hạt khô.
• Talc : làm trơn và điều hòa sự chảy Khả năng
bám dính hạt kém hơn magnesi stearat do đó tỷ lệ
dùng cao hơn (1 – 3%).
• Aerosil, Cap-O-Sil : rất mịn và nhẹ nên khả năng
bám dính bề mặt hạt rất tốt, do đó tỷ lệ dùng thấp
(0,1 – 0,5%), hay dùng nhất.
TÁ DƯỢC TRƠN
40
NHÓM THÂNNƯỚC TAN TRONG NƯỚC
• PEG 4000, PEG 6000, PEG monostearat, natri lauryl sulfat, natri benzoat, acid boric
TÁ DƯỢC TRƠN
41
CÁCHPHỐI HỢP VÀ SỬ DỤNG
• Trộn khô
• Trộn ướt ( hòa tan trong dung môi dễ bay
hơi )
• Thường dùng keo silic dioxid 0,25 – 0,5%,
magnesi stearat 1– 2%, talc 2 – 3%, PEG,
dầu paraffin 2 – 5%, tinh bột 5 – 10%
TÁ DƯỢC BAO
42
• Che giấu mùi vị khó chịu DC
• Bảo vệ DC, tránh tác động môi trường
• Thuận lợi trong quá trình đóng gói
• Cải thiện hình thức, tăng độ cứng
• Cải thiện SKD: bao tan trong ruột, phóng thích kéo dài, bao viênthẩm thấu…
Trang 8TÁ DƯỢC PHỤ
43
• Tá dược hút
• Tá dược làm ẩm
• Tá dược điều chỉnh PH
• Tá dược màu
• Chất làm thơm
• …
KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NÉN
44
CÁC PHƯƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN
45
• Phương pháp xát hạt ướt
• Phương pháp xát hạt khô
• Phương pháp dập thẳng
PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT ƯỚT
46
LỎNG
50 – 70 0C, < 7%
PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT ƯỚT
Ưu điểm
• TD rẻ tiền nhưng
cốm vẫn chịu nén,
bền chắc, đạt chất
lượng
• Thiết bị linh động
Nhược điểm
• Sử dụng nước làm
ẩm và sấy khô ở nhiệt độ cao, thời gian kéo dài
47
PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT ƯỚT
48
Phạm vi áp dụng
• Các chất không kỵ nhiệt và độ ẩm
• Hoạt chất ổn định không cao lắm: vitamin, kháng sinh, NaHCO3
Trang 9PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT KHÔ
49
TD dính khô
PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT KHÔ
50
Ưu điểm
• Thích hợp cho các hoạt chất kém bền nhiệt
• Tiết kiệm mặt bằng
Nhược điểm
• Hiệu suất xát hạt khô thấp do TD dính khô kém hiệu quả, tỷ lệ hạt đạt tiêu chuẩn ngay từ lần đầu thấp, bột thuốc dập lại nhiều lần
• Giá thành cao do hao mòn máy móc lớn, thiết
bị chuyên dùng
PHƯƠNG PHÁP DẬP THẲNG
51
Dược chất: tính trơn chảy và chịu nén tốt
• Chỉ có hoạt chất: KBr, KCl, urotropin,
aspirin…
• Phối hợp hoạt chất và TD: TD dập thẳng
dicalciphosphat, avicel, lactose phunsấy…
PHƯƠNG PHÁP DẬP THẲNG
52
PHƯƠNG PHÁP DẬP THẲNG
53
Ưu điểm
• Nhanh, đơn giản, ít gây hư hỏng thuốc
Nhược điểm
• Phạm vi ứng dụng hạn chế
• Thích hợp viên liều nhỏ, tỷ lệ HC ít hơn 30%
• TD đắt, khó thu hồi, sửa chữa khi dập viên không
đạt
PHƯƠNG PHÁP KHÁC
54
• Xát hạt bằng sấy phun sương
• Xát hạt từng phần hay phối hợp
• Xát hạt bằng nhiệt nóng chảy tá dược
• Tạo hạt bằng phương pháp đặc biệt
Trang 1055 56
CỐI CHÀY
57
1 cối
1 chày trên
59
CÁC LOẠI MÁY DẬP VIÊN
60
• Máy dập viên tâm sai: quy mô nghiên cứu
• Máy dập viên xoay tròn: quy mô công nghiệp
Trang 11CHU KỲ DẬP VIÊN MÁY TÂM SAI
61
• Nạp nguyên liệu:
– Chày trên cao nhất
– Chày dưới thấp nhất
– Phễu ở trung tập nạp bột vào cối
• Dập viên:
– Chày dưới đứng yên
– Chày trên đi xuống
• Giải nén:
MÁY DẬP VIÊN TÂM SAI
63
Ưu điểm Nhược điểm
• Lực nén lớn
• Có thể dập viên
đường kính lớn
• Bột dễ phân lớp
• Phân phối lực nén không đều
CHU KỲ MÁY DẬP VIÊN XOAY TRÒN
64
Trang 12MÁY DẬP VIÊN XOAY TRÒN
68
Ưu điểm Nhược điểm
• Năng suất cao tùy theo số chày cối
• Giảm nguy cơ phân lớp của cốm
• Cho phép cải tiến thành viên nhiều lớp
• Lực nén trung bình nhỏ
• Thích hợp viên có đường kính nhỏ
69
SỬ DỤNG MÁY DẬP VIÊN
70
CÁCBƯỚC CƠ BẢN
• Chuẩn bị máy
• Điều chỉnh khối lượng viên
• Điều chỉnh độ cứng của viên
• Theo dõi quá trình dập viên
• Bảo quản, bảo trì máy
CHẤT LƯỢNG VIÊN NHÂN
71
Một số nguyên nhân ảnh hưởng chất
lượng viên
• Viên dễ vỡ không đạt độ cứng: lực nén, tá
dược dính
• Viên không đồng đều khối lượng: hạt chảy
khôngđều, máy rung, tốc độ nhanh
• Bề mặt viên không đều: chày mòn, quá
ẩm…
• Mặt dưới vỡ, mặt trên bong…
BAO BÌ
72
• Bao bì đóng từng viên và bao bì đóng nhiều viên
• Các yêu cầu chung của bao bì
Độ kín
Tránh viên bị va chạm
Chống ẩm
Trang 13KIỂM NGHIỆM BÁN THÀNH PHẨM
73
• Tỷ trọng biểu kiến và độ xốp của hạt
• Lưu tính của bột hạt
• Hình dạng và kích thước hạt
• Tính chịu nén của hạt
TỈ TRỌNG BIỂU KIẾN VÀ ĐỘ XỐP
74
Tỷ trọng biểu kiến (TTBK) đặc trưng cho tính xốp của bột, hạt trong điều kiện thử nghiệm
Tỷ trọng biểu kiến= khối lượng của hạt (g)
thể tích biểu kiến của hạt(cm 3 )
Tỷ trọng đặc trưng cho độ xốp của hạt
Độ xốp %= (1 −tỷ trọng biểu kiến
tỷ trọng thật )x100
75
76
Xácđịnh tốc độ chảy
Tốc độ chảy=thời gian chảy hết khối hạt(s)khối lượng hạt(g)
Xácđịnh góc nghỉ α:gócnghỉ α càng nhỏ tínhtrơn chảy càng tốt
77
• Hình dạng hạt: soi bằng kính lúp hoặc
kínhhiển vi
• Kích thước hạt: tiến hành đơn giản
bằng rây
78
Tính chịu nén là đặc tính quan quan trọng nhất, đặc trưng nhất của hạt để dập viên Phương trình đánh giá tính chịu nén
phân suất nén% =𝑇𝑇𝐵𝐾 thực nghiệm−TTBK ban đầu
𝑇𝑇𝐵𝐾 thực nghiệm x100%
Trang 14KIỂM NGHIỆM THÀNH PHẨM
79
• Độ đồng đều khối lượng
• Hàm lượng và độ đồng đều hàm lượng
• Độ rã
• Độ hòa tan
• Độ cứng
• Độ mài mòn
ĐỘ ĐỒNG ĐỀU KHỐI LƯỢNG
80
• Tiến hành với 20 viên
Khối lượng trung bình Độ lệch (%)
Đến 80 mg Trên 80 đến 250 mg Trên 250 mg
10 7,5 5
ĐỘ ĐỒNG ĐỀU KHỐI LƯỢNG
81
• Lô thuốc đạt yêu cầu nếu không có
quá 2 viên có độ lệch ngoài quy
định nhưng không được có viên
nào lệch gấp 2 lần
HÀM LƯỢNG VIÊN
82
• Định lượng 20 viên (trừ viên chứa vitamin và khoáng chất)
Hàm lượng ghi trên nhãn Dung sai (%)
Tới 50 mg Trên 50 đến 100 mg Trên 100 mg
± 10
± 7,5
± 5,0
ĐỘ ĐỒNG ĐỀU HÀM LƯỢNG
83
• Hàm lượng hoạt chất ≤ 2 mg/ viên
hoặc nồng độ hoạt chất < 2% (kl/kl)
• Đạt giới hạn cho phép về hàm
lượng
ĐỘ ĐỒNG ĐỀU HÀM LƯỢNG
84
• Định lượng HC của 10 viên bất kỳ
• Chế phẩm đạt yêu cầu nếu hàm lượng của từng viên ở trong khoảng 85 – 115% hàm lượng trung bình
Trang 15ĐỘ RÃ VÀ ĐỘ HÒA TAN
85
• Độ rã: thời gian viên rã thành các
hạt nhỏ
• Độ hòa tan: tỷ lệ % HC hòa tan vào
môi trường thử so với hàm lượng
ghi trên nhãn
THỜI GIAN RÃ (ĐỘ RÃ)
Máy đo độ rã
ĐỘ CỨNG
87
• Là lực tối thiểu làm vỡ viên theo
hướng chịu lực kém nhất
• Độ cứng 4 kf/cm2 là giá trị trung
bình để tham khảo
ĐỘ MÀI MÒN
88
• Tỷ lệ phần trăm (%) khối lượng bị mất do bị vỡ, bị bào mòn sau quá trình thử nghiệm
• 20 viên nén, 25 vòng/phút trong 4 phút
ĐỘ MÀI MÒN
89
phải ≤ 3%
≤ 0,5%.
90
Trang 16CÁC THUỐC VIÊN ĐẶC BIỆT
91
• Viên nén nhiều lớp
• Viên nhai
• Viên đặt trong
miệng
• Viên ngậm
• Viên nén phụ khoa
• Viên sủi bọt
• Viên hòa tan nhanh
và rã nhanh
• Viên phóng thích kéo dài
• Viên cấy dưới da
`
92
