Ch hemoglobin ôn nội trú

Tóm lại: có 4 bước trong quá trình tạo nên Heme: ở ty thể tạo ALA, ra bào tương tạo thành Coproporphyrinogen, vào lại ty thể gắn Fe II thành Heme, ra lại bào tương gắn với Globin thành H

Gồm 2 nội dung chính: tổng hợp và thoái hóa

Hemoglobin

Sự kết hợp của Glycin, B6 và Succinyl CoA tạo thành

ALA trong ty thể, ALA ra ngoài qua các bước tạo ra

Porphobilinogen, Uroporphyrinogen 

Coproporphyrinogen  vào ty thể tạo thành

Protoporphyrin

Protoporphyrin gắn với Fe (II) tạo ra Heme

Heme ra ngoài phối hợp với các phân tử Globin tạo ra

Hemoglobin

Tóm lại: có 4 bước trong quá trình tạo nên Heme: ở ty thể

tạo ALA, ra bào tương tạo thành Coproporphyrinogen, vào

lại ty thể gắn Fe (II) thành Heme, ra lại bào tương gắn với

Globin thành Hemoglobin

Hemoglobin gồm Heme và Globin (protein)

Do đó quá trình tổng hợp tổng hợp globin là quá trình sinh tổng hợp protein từ các aa

Do đó để tổng hợp nên globin thì cần các acid amin tổng hợp nên các chuỗi alpha, beta (người lớn) Trong Heme: có sắt II và phần protoporphyrin

Sắt được đưa từ ngoài vào qua Transferrin, dự trữ dưới dạng Ferritin

Ở đây chỉ nói về sự tổng hợp porphyrin Để tổng hợp nên porphyrin cần Glycin (a.a) và Succinyl CoA (chu trình acid citric), CoA

ở phôi thai: 2 geta và 2 exlon thành Gower 1

bào thai: 2 alpha và 2 gamma (HbF)

Người trưởng thành: 2 alpha và 2 beta (HbA)

Để tổng hợp Globin: mã của

nó là các gen nằm trên các NST

Đối với sợi alpha và geta nằm trên nhánh ngắn NST số 16

Beta, gamma, delta và exlon nằm trên nhánh ngắn NST số 11

Sự tạo thành globin ở heme bắt thành từng cặp đôi với nhau: 2 globin nguồn gốc từ NST 16 bắt cặp với 2 globin nguồn gốc từ NST 11

Ở mỗi giai đoạn cuộc đời sẽ

có sự biểu hiện của mỗi chuỗi Polypeptide khác nhau

Ở giai đoạn rất sớm: geta và exlon (Hb Gower 1)

Sau đó 2 chuỗi này giảm, alpha và gamma tăng lên (HbF)

Người lớn: chủ yếu HbA (alpha và beta tăng dần), HbA2 và 1 phần HbF còn sót lại

(Do có sự xuất hiện của globin delta cuối thai kì và tồn tại 1 thời gian sau khi sinh ra (HbA2 = 2 alpha + 2 delta))

Heme gồm sắt và Protoporphyrin IX

Sắt: bổ sung từ ngoại sinh Protoporphyrin IX = glycine + succinyl-CoA

Sự tạo thành ALA từ

Succinyl-CoA (đen) và Glycine

Có vai trò tham gia của Pyridoxal (B6)

ALA Synthase là enzyme đầu tiên đóng vai trò điều hòa trong quá trình sinh tổng hợp Heme

Xúc tác phản ứng giữa Succinyl-CoA và Glycine tạo thành delta-ALA

2 ALA trùng ngưng, tạo vòng PBG, giải phóng 2 phân tử nước

Vòng PBG: vòng Pyrol (gồm

2 nhóm đính trên vòng: Acetyl và Propionyl)

Enzyme xúc tác: PBG Synthase hoặc ALA

Dehydratase

Trong những trường hợp lượng Pb trong máu cao, nó

sẽ đẩy Zn khỏi phức hợp của enzyme PBG Synthase Ngộ độc chì  ứ đọng ALA

do enzyme PBG synthase không còn có thể xúc tác phản ứng tạo thành PBG được nữa  ALA tăng lên

ức chế ngược lại men ALA Synthase)

Mặt khác, ALA cấu trúc khá giống GABA  ngộ độc thần kinh; có tính OXH PBG gắn kết với nhau, qua enzyme Porphobilinogen deaminase

6 vòng Pyrol (PBG) nối với nhau

Thủy phân tách 2 vòng Pyrol màu đỏ (dipyrromethane) thành 4 vòng Pyrol, tuy nhiên vẫn chưa khép kín  phân tử

Hydroxymethylbilane

Hydroxymethylbilane đóng vòng dưới xúc tác của enzyme Uroporphyrinogen III làm xoay nhóm Acetyl lên trước nhóm Propionyl của vòng Pyrol góc dưới trái  đóng vòng (mất sự xen kẽ đối xứng giữa các nhóm acetyl và propionyl)

Tạo thành Uroporphyrinogen III

Thầy said:” không nhất thiết phải thuộc tên các sp trung

gian, chỉ cần nhớ tên sp cuối cùng.”

Uroporphyrinogen III qua các bước biến đổi sau:

-Các CO2 của Acetyl bị khử tạo thành 4 nhóm Metyl (Coproporphyrinogen III) -Khử 2 trong 4 nhóm Propionyl thứ nhất và thứ hai tạo thành 2 nhóm Vinyl (-CH=CH2), còn lại 2 nhóm Propionyl chưa bị khử ở vòng Pyrol 3 và 4 (Protoporphyrinogen IX) -OXH tạo liên kết đôi liên hợp giữa các vòng Pyrol  Protoporphyrin IX

Tóm lại quá trình tổng hợp Hemoglobin bao gồm tổng hợp Heme và tổng hợp Globin:

-Tổng hợp Heme với nguyên liệu từ Succinyl-CoA và Glycine (+B6)  ALA thông qua enzyme ALA Synthase rồi 2 phân tử ALA gắn với nhau tạo ra 1 phân tử PBG qua enzyme PBG Synthase (gồm 1 vòng Pyrol và 2 nhánh đính lên vòng: Acetyl và Propionyl)

Enzyme PBG Synthase cần sự tham gia của Zn, do đó nếu ngộ độc Pb thì Zn bị Pb đẩy ra khỏi phức hợp enzyme, enzyme bị bất hoạt làm ứ đọng ALA.

4 vòng Pyrol đính với nhau, qua 3 phản ứng OXH khử làm tách CO2 khỏi các nhánh, đóng kín vòng và kết hợp với 1 phân tử Fe (II)  Heme

Khi ăn thức ăn chứa Hb vào, thông qua quá trình tiêu hóa thì tách ra Heme và Globin, Heme được thải ra phân dưới dạng Hematin (nếu ăn nhiều thực phẩm chứa Heme  phân có màu đen)

Globin được hấp thu và thoái hóa như các protein khác

Khi HC già sẽ được các ĐTB bắt giữ (hệ võng nội mô, chủ yếu là lách)

Tách ra làm 2 phần riêng: Heme và Globin

Globin thoái hóa thông qua những bước tương tự như thoái hóa protein

Heme được tách ra sắt và tái

sử dụng, phần còn lại được biến đổi thành Bilirubin tự

do Bilirubin tự do đến gan kết hợp với Acid Glucuronic thành Bilirubin liên hợp, được bài tiết vào ruột, trải qua một số quá trình biến đổi

và thải ra ngoài

Tổng quát về quá trình thoái hóa Hb: HC già được ĐTB

hệ võng nội mô bắt giữ: -Phần Globin được thoái hóa như những Protein khác -Phần Heme được tách ra làm Sắt và được Transferrin vận chuyển đến gan, tủy xương, phần còn lại thành Biliverdin  bilirubin gián tiếp  bilirubin trực tiếp  vào chu trình gan ruột  thải

ra phân

Enzyme Heme oxygenase tách sắt ra khỏi Heme (sắt bị tách ra và biến đổi thành Fe 3+ (phản ứng khử )

Còn lại biliverdin (xanh)

Biliverdin thông qua enzyme Biliverdin reductase xúc tác tạo thành Bilirubin tự do Bilirubin tự do không tan trong nước do propionyl tạo liên kết nội phân tử với nhau (chưa được kết hợp: tự do) Được xem là 1 chất độc đối với cơ thể

Toàn bộ quá trình này vẫn đang xảy ra tại hệ thống võng nội mô

Bilirubin tự do được Albumin máu chuyên chở đến gan

Tại gan: Bilirubin tự do kết hợp với Acid Glucuronic tại

vị trí 2 gốc Propionyl

85% tạo Di-, 15% tạo

Mono-và tan trong nước (Bilirubin liên hợp/trực tiếp)

Phản ứng diazo nhanh, khác với diazo chậm ở Bilirubin tự do

Nhắc lại về phản ứng Diazo: -Bilirubin tự do không tan trong nước nên cần 1 số yếu

tố như Alcohol và 1 số gia tốc để phản ứng được với Diazo Sulfanilic Acid tạo sp

có màu đỏ tía

-Bilirubin liên hợp tan được trong nước nên phản ứng không cần các yếu tố kể trên nên phản ứng Diazo xảy ra nhanh

Như vậy, Bilirubin liên hợp được hình thành ở gan, xuống

ruột lại quay về dạng tự do dưới tác dụng của enzyme β

-glucuronidase của vi khuẩn ruột rồi trở thành Urobilinogen

với 20% được tái hấp thu, 80% tiếp tục đi xuống và thải ra

ngoài qua đường phân

Đến ruột: Bil liên hợp theo mật xuống ruột dưới tác dụng của men β-glucuronidase của

vi khuẩn ruột tách thành Bil

tự do, bị khử thành Urobilinogen, 20% lượng Urobilinogen tạo ra được tái hấp thu, 80% còn lại tiếp tục xuống ruột

Gan tái hấp thu 20% đó và liên hợp trở lại hoặc đi ngang thận tạo ra Urobilin, theo nước tiểu ra ngoài (NT có màu vàng)

80% xuống ruột bị OXH Stercobilin theo phân ra ngoài (phân có màu vàng)

Bình thường nồng độ Bil máu < 10 mg/dl với tỉ lệ 85% Bil TD và 15% Bil LH Toàn bộ Bil TD được hình thành ở hệ võng nội mô, theo dòng máu đến gan mới trở thành bil LH Như vậy, Bil

TD có lưu hành trong máu, còn Bil LH được hình thành

ở gan và xuống ruột, thải chủ yếu qua đường ruột do đó Bil

LH có nồng độ thấp trong máu

Vàng da trước gan: chủ yếu

là nhóm nguyên nhân tán huyết Cụ thể:

-Bệnh Hb

-Bệnh tự miễn

-Thiếu G6PD

-Sốt rét, SXH

-Vàng da sinh lý sơ sinh

XN Bil TD tăng cao do sự hình thành Bil này hình thành trước khi đến gan Bil

LH tăng theo do tăng nguyên liệu đến gan nhưng không theo kịp nên chỉ tăng nhẹ Vàng da tại gan: tùy nhóm cơ chế mà Bil TD hay LH tăng cao

-Thiếu men liên hợp  Bil

TD tăng cao

-BL mắc phải như viêm gan

do siêu vi: ảnh hưởng đến quá trình liên hợp thì tăng Bil

TD, phù nề chèn ép nhu mô gan thì ứ đọng Bil LH nên Bil LH tăng cao (thường trong BL mắc phải tăng cả 2)

Vàng da sau gan: chủ yếu là nhóm tắc nghẽn đường dẫn mật

-Sỏi, u đầu tụy, u bóng Vater XN: Bil LH tăng chủ yếu Bil không xuống được ruột nên phân và nước tiểu nhạt màu

Bảng so sánh các tình huống vàng da trước-tại-sau gan Lưu ý: Bil TD tan trong lipid nên qua được hàng rào máu-não  bệnh máu-não do tăng Bil Chỉ có Bil LH mới tan trong nước  BN vàng da có Bil /

NT (+)  khả năng cao vàng

da do tắc nghẽn (tăng Bil LH)