5 hc tangst sua

- Hướng CĐ và xử trí các bệnh trong các rối loạn tăng sinh tủy... Các rối loạn tăng sinh tủy myeloproliferative disorders:- Bệnh bạch cầu mãn dòng tủy - Đa hồng cầu nguyên phát - Tăng t

HỘI CHỨNG TỦY TĂNG SINH

ĐỐI TƯỢNG: SINH VIÊN Y5

ĐẠI HỌC Y KHOA PHẠM NGỌC THẠCH

BỘ MÔN HUYẾT HỌC

MỤC TIÊU BÀI GIẢNG

- Biết được các bệnh MPS.

- Hiểu được cơ chế sinh bệnh của CML.

- Biết được các PP điều trị CML.

- Hướng CĐ và xử trí các bệnh trong các rối loạn tăng sinh tủy.

Các rối loạn tăng sinh tủy (myeloproliferative disorders):

- Bệnh bạch cầu mãn dòng tủy

- Đa hồng cầu nguyên phát

- Tăng tiểu cầu nguyên phát

- Xơ tủy vô căn

MPS: tăng sinh quá mức, tiên phát của 1 hoặc nhiều dòng TB tạo máu hoặc của tổ chức liên kết

- Có khả năng biệt hóa và trưởng thành gần như bình thường.

- Các ảnh hưởng trực tiếp do tăng quá mức TB trong các dòng TB tạo máu khác nhau liên quan đến quá trình tăng sinh

Bạch cầu mạn dòng tủy

(Chronic myeloid leukemia)

thiếu máu, tăng BC hạt, BC hạt

chưa trưởng thành, tăng Basiophil.

± kèm tăng TC, lách lớn

- TB tạo máu chứa t(9;22): > 95%.

Diễn tiến đến tiến triển, chuyển

cấp.

2 Lịch sử :

- 1845 Bennet và Virchow: BN lách lớn, thiếu máu nặng, BC tăng cao lúc tử thiết

- 1847 Virchow giới thiệu từ leukemia

- 1960 Nowell, Hungerford: 2 bn CML

mất nhánh dài NST 21 hoặc 22 tạo

ra NST Ph

- 1973 Rowley: NST Ph do chuyển đoạn

nhánh dài NST 9 sang NST 22.

- 1985: chuyển đoạn tạo NST Ph  gen bcr-abl  P210

II- Dịch tễ và nguyên nhân

1 Dịch tễ

- Bệnh BC: 3% các bệnh K trên thế

giới

- CML: 20% các bệnh bạch cầu.

- Tỉ lệ mới: 1/100 000 dân /năm.

2 Nguyên nhân

Phóng xạ: quan trọng trong sinh bệnh.

Đa số không tìm được nguyên nhân

III - Sinh lý bệnh

1 Di truyền tế bào

NST Ph+: quan trọng đặc hiệu CML

- > 95 % CML Ph(+).

- NST 22 mất nhánh dài chuyển

đoạn NST 9

- hiện diện suốt quá trình bệnh

* t(9;22): ALL (10 - 20% ở người lớn,

2 - 5% ở trẻ em), AML de novo, hiếm trong lymphoma và đa u tủy.

2.Sinh học phân tử

t(9;22)  gen lai BCR – ABL  mRNA

 protein TLPT 210 kDa: hoạt tính T.K + kích hoạt phát triển TB dòng hạt

+ kéo dài đời sống TB gốc và

TB dòng hạt bằng cách ức chế chu trình chết tự nhiên

 lan rộng TB nguồn gốc từ clone

bạch huyết

IV- Triệu chứng

1 Triệu chứng lâm sàng

a Triệu chứng cơ năng:

Khởi phát không rõ, đa số phát

hiện GĐM

- TC: mệt mỏi, giảm khả năng chịu

đựng khi gắng sức, chán ăn, khó chịu vùng bụng, mau no (do lách lớn)

- TC mơ hồ, không đặc hiệu, tiến

triển chậm khởi phát vài tuần - vài tháng

b Triệu chứng thực thể:

- Thiếu máu: xanh xao

- Lách to: 90% - giảm (phát hiện sớm),

 chiếm gần hết bụng

- Gan to, hạch 

- TC khác: bướu máu, mảng XH , rối loạn thị giác (XH võng mạc), u dưới da (XH nhỏ dưới da + tăng sinh tại chỗ BC hạt chưa trưởng thành).

Ít gặp:ï

tăng chuyển hóa viêm khớp (gút cấp) cương đau dương vật

ù tai hay trạng thái sững sờ đau phần tư trên-bên trái bụng, vai trái

40% không TC, phát hiện tình cờ:

thai kỳ, khám bảo hiểm, hiến máu, tiểu phẫu…

2 Triệu chứng sinh học

a Huyết đồ

- BC cao > 25.10 9 /L, 50% BC > 100.10 9 /L Máu: tất cả GĐ BC hạt, hình dạng bình thường

Tăng Basophil, tỉ lệ < 10 -15% (GĐ mãn)

- Thiếu máu nhẹ - vừa, đẳng sắc, đẳng bào, không tăng HCL Kích thước HC thay đổi ít, thỉnh thoảng có hồng cầu biến dạng Xuất hiện ít HCN.

- PLT tăng > 50%, có thể suốt GĐM

Basophil và eosinophil tăng

Trưởng thành, hình dạng TB bình thường

- Tủy đồ

- Di truyền tế bào

c NST Ph+ và SHPT phát hiện BCR – ABL

VI Tiến triển và tiên lượng

1.Tiến triển 3 GĐ

- Mạn: điển hình

ĐƯ tốt hóa trị, dễ kiểm soát bằng thuốc.

QoL không thay đổi nhiều

Tử vong rất hiếm, NN không liên quan đến bệnh hoặc do tác dụng phụ (PP điều trị)

- Tiến triển

dấu hiệu tiến triển bệnh

chưa đủ tiêu chuẩn xếp GĐ cấp.

Chuyển cấp sau vài tháng (hoặc tiến trình chậm và phức tạp hơn)

T sống trung bình: 1 năm

- Chuyển cấp Tiêu chuẩn:

* Blast ≥ 20% / máu hay tủy.

* Hay Blast + Promyelocyte > 30%/ máu hay tủy.

* Hay thâm nhiễm Blast ngoài tủy

hoặc có khối u TB bạch huyết.

T sống trung bình: 4 - 6 tháng.

Chuyển cấp: L hoặc tủy (đa số là

tủy).

Chỉ số = exp [ 0,0116 (T - 43,4) + 0,0345 (L - 7,51) + 0,188 [(TC/700) 2 -0,563 ]

+ 0,0887(blast ngoại vi – 2,10) ]

T: tuổi, L: lách, TC: tiểu cầu

* Các nhóm nguy cơ:

< 0,8: nguy cơ thấp 0,8 – 1,2: nguy cơ trung gian

> 1,2: nguy cơ cao

V Chẩn đoán phân biệt

* Các bệnh trong MPS khác:

- LAP không giảm

- Không hiện diện NST Ph: TB tủy và máu.

- Mỗi bệnh có các đặc điểm

riêng.

* Phản ứng giả bạch cầu

- Tăng BC quá mức lành tính và hiện diện TB chưa trưởng thành (nguyên tủy bào, tiền tủy bào, tủy bào) trong máu

- Trong nhiễm trùng nặng hay mãn tính, các K di căn hay tán huyết nặng

- Thường gặp ở trẻ em.

- Số lượng N: 30.10 9 /L–100.10 9 /L.

- Có các thay đổi: xuất hiện hạt độc, thể Dohle và men LAP cao

CHẨ N ĐOÁ N, TRƯỚ C ĐIỀ U TRỊ HOẶC TÁ I PHÁ T VỀ HUYẾ T HỌC

ĐÁ P Ứ NG HUYẾ T HỌC HOÀ N TOÀ N

ĐÁ P Ứ NG DI TRUYỀ N TẾ BÀ O

Mối liên quan giữa các mức độ đáp ứng, số lượng

giả định các tế bào bệnh bạch cầu được và nồng độ bản sao BCR–ABL

1- Giai đoạn mãn

1.1 Hóa trị

a Busulfan: hấp thu tốt đường tiêu

hóa.

- Liều: 3 – 4 mg/m 2 uống (người lớn).

- Độc tính: suy tủy, nôn ói, sạm da,

xơ hóa phổi, hiệu ứng chuyển hóa (suy thượng thận, tăng acid uric khi

BC bị hủy nhanh, ức chế buồng trứng, vô kinh).

Nhiều độc tính (tử vong): ít dùng.

b Hydroxyuea (tên thường dùng Hydrea)

- Hấp thu tốt theo đường uống.

- Liều: 2 – 4 g/ngày, tùy vào số BC.

- Độc tính: suy tủy (phục hồi nhanh khi ngưng thuốc), nôn ói, tiêu chảy, loét miệng, loạn dưỡng móng

- T sống trung bình khi điều trị Hydroxyurea đơn độc: 5 năm.

- Độc tính: suy tủy nhẹ thoáng qua,

buồn nôn, nôn, hội chứng giống cảm cúm

- TC toàn thân: mệt mỏi, chán ăn,

sụt cân gặp khi dùng lâu dài

- TC TK: nhức đầu, lừ đừ, ảo giác,

RL tiểu não.

d Thuốc ức chế men protein – tyrosine kinase: Imatinib mesylate (Gleevec, Glivec)

Men BCR-ABL TK: chức năng chuyển dạng BCR-ABL  ƯC men này sẽ ƯC TB CML

Liều: 400 – 800mg/ ngày

TDP: phù, buồn nôn, co thắt cơ, nổi mẫn ngứa, mệt mỏi và tiêu chảy Tăng men gan và ƯC tủy

1.2 Xạ trị: tia xạ lách có ích trong kháng hóa trị, lách quá to  biến chứng: đau vùng lách, viêm quanh lách, lách chèn đường tiêu hóa Kết quả trong T ngắn.

1.3 Chiết tách BC: kiểm soát tạm thời:

- BC tăng quá cao cần giảm nhanh số TB

- Mang thai không thể sử dụng hóa trị liệu

2 Giai đoạn tiến triển

Tăng liều thuốc để kiểm soát bệnh

T sống trung bình từ 8 – 18 tháng

3 Giai đoạn chuyển cấp

Cần xác định chính xác dòng tủy hay lympho: điều trị, tiên lượng khác

Không có đt chuẩn

Mục đích: kéo dài T sống.

Phối hợp thuốc như điều trị BC cấp

Bệnh đa hồng cầu

nguyên phát

1 Định nghĩa

Bệnh ác tính HH có rối loạn tăng sinh tủy tiến triển, mãn tính

-khởi phát không rõ

-đặc trưng: tăng tuyệt đối khối

HC, thường kèm tăng BC, tăng PLT, lách to

2 Triệu chứng

a Triệu chứng lâm sàng

- Không triệu chứng, phát hiện tình cờ

- TC không đặc hiệu: nhức đầu, mệt mỏi, ngứa, chóng mặt, đổ mồ hôi quá mức, rối loạn thị giác, liệt, các TC của khớp, đau thượng vị và sụt cân

-TC chính: da niêm đỏ sậm, gan lớn,

lách lớn và tăng huyết áp

Chưa điều trị: nguy cơ huyết khối và XH

Huyết khối: NN tử vong 30 – 40%

Huyết khối TM sâu chi dưới, thuyên tắc phổi, tắc mạch ngoại

vi, vành, não

b Triệu chứng sinh học

- HĐ: Hb, Hct, BC, tiểu cầu đều tăng

- > 90 % thiếu sắt lúc chẩn đoán.

3 Chẩn đoán Tiêu chuẩn WHO:

* Tiêu chuẩn A:

1- Tăng khối HC > 25% hoặc Hb>18,5g/dl

ở nam và >16,5g/dl ở nữ

2- Không NN tăng HC thứ phát :

-Không có tăng HC có tính chất gia đình

-Không tăng EPO do: giảm bảo hoà oxy máu, bướu bài tiết EPO,…

4- EPO huyết thanh giảm

Chẩn đoán PV khi:

A 1+ A 2 và bất kỳ tiêu

chuẩn A khác

A 1+ A 2 và bất kỳ 2 tiêu

chuẩn B

- Tăng a uric: allopurinol

- Phẫu thuật, nhổ răng: trì hoãn đến khi khối HC và PLT bình thường

- Nếu phẫu thuật cấp cứu nên thực hiện trích máu và chiết tách TB

Bệnh tăng tiểu cầu nguyên phát

1 Định nghĩa

RL tăng sinh tủy mãn tính: tăng liên tục dòng mẫu TC  tăng số lượng PLT

Số PLT > 600 x 10 9 /l, đặc trưng bởi tăng sinh ưu thế dòng mẫu PLT trong tủy, lách to và tiến triển LS đặc trưng bởi XH hoặc huyết khối hoặc cả hai.

2 Triệu chứng

Tăng trên bn trẻ, TE (ít gặp)

a Triệu chứng lâm sàng

40% có lách to nhẹ

Biến chứng xuất huyết và tắc mạch

XH và tắc mạch - nguyên nhân chủ yếu của bệnh tật và tử vong trong MPS

-XH: nông, tự phát hoặc sau chấn

thương Vị trí thường nhất: niêm mạc và đường tiêu hóa.

- Aspirin làm kéo dài TS XH nặng

- Huyết khối ĐM thường hơn TM

25% huyết khối TM sâu chi dưới

- Vị trí thường gặp huyết khối ĐM:

mạch não, mạch ngoại vi và mạch vành

b Triệu chứng sinh học

- HĐ:

* PLT tăng nhẹ (vài triệu/mm 3 ), hình dạng thay đổi (PLT lớn, giảm hạt, nhuộm màu xanh nhạt, thỉnh thoảng có mảnh mẫu PLT có nhân dạng lymphoblast)

*  tăng BC, thiếu máu nhẹ.

- Thrombopoietin bình thường, hoặc tăng nhẹ

Thrombopoietin cũng tăng trong tăng PLT PƯ: không phân biệt được bằng

XN này

- Tủy tăng nồng độ TB với tăng sinh mẫu PLT Các mẫu PLT thường khổng lồ

3 Chẩn đoán

* Tiêu chuẩn chẩn đoán

1 Số PLT > 600 x 10 9 /l

2 Hb (13g/dl) hoặc khối HC bình thường (nam < 36 ml/Kg, nữ < 32 ml/Kg)

3 Nhuộm sắt trong tủy hoặc thất bại sau ĐT sắt ( Hb tăng lên < 1g/dl sau điều trị sắt 1 tháng)

4 Không có NST Ph

5 Xơ collagen của tủy

a Không có hoặc

b < 1/3 vùng sinh thiết không kèm theo lách lớn và phản ứng tăng sinh hồng cầu, BC

6 Không có NN phản ứng tăng

tiểu cầu

7 Mẫu tiểu cầu kết cụm.

* Chẩn đoán phân biệt:

a Các bệnh trong MPS

- Đa HC với tăng PLT: phân biệt do tăng khối HC, che lắp bởi tình trạng thiếu sắt làm tăng cao TC điều trị thử sắt nên cẩn thận

do làm tăng Hct

- CML kèm tăng PLT: chẩn đoán DTTB hoặc các bất thường đặc trưng DNA của CML được phát hiện

- Xơ tủy và myeloid: lách to nhiều hơn Các biến đổi tạo HC, PLT, và sinh thiết tủy cho thấy xơ.

Mặc dù có đặc điểm riêng từng bệnh, trong vài trường hợp MPS tiêu biểu bằng các hội chứng chồng chéo lên nhau không thể phân loại được rõ ràng

b Tăng tiểu cầu phản ứng

Tăng PLT: viêm, thiếu sắt, các RL khác.

Phân biệt: bệnh căn bản kèm theo, có khuynh hướng huyết khối, XH không giải thích được, độ tập trung PLT bất thường, hiện diện lách lớn, kết cụm PLT, xơ tủy.

Đột biến JAK2V617F trong ET và các rối loạn tăng sinh tủy khác cho phép chẩn đoán SHPT rõ ràng, nhanh chóng và chính xác trong tương lai.

b Anagrelide

Hiệu quả giảm PLT trong ET và hiện tại trở thành điều trị khởi đầu

Liều ban đầu: 0,5mg-4 lần/ngày hoặc 1mg – 2 lần/ ngày và điều chỉnh khi cần ( tối đa 10 mg/ngày TDP: phù, đánh trống ngực, loạn nhịp tim, suy tim, nhức đầu TDP giảm theo thời gian Ngưng thuốc sẽ tăng nhanh số lượng PLT

c Interferon alpha: hiệu quả với ET Liều: TDD 3 000 000 đv/ ngày, các liều tiếp theo điều chỉnh theo độ dung nạp và ĐƯ của mỗi người

TDP: giả cúm thường gặp, cải thiện khi giảm liều và dùng acetaminophen

Có thể giảm BC và PLT nhưng thường không ảnh hưởng Hct

INF: không sinh bệnh BC, độc tính, giá thành và TG điều trị dài

 không dùng khởi đầu

HU sinh quái thai và anagrelic qua được nhau thai  INF là điều trị ưa chọn cho những bn nữ ET nguy cơ cao dự định mang thai.

•d Ghép TBG: bn trẻ, có biến

chứng và bệnh tiến triển

Đột biến JAK2V617F trên đa số bn

ET

 phát triển điều trị trúng đích

chống lại dạng đột biến của kinase.

e Thuốc chống PLT :

- Aspirin điều trị thêm có hiệu quả cao ở ET có huyết khối tái phát (thiếu máu não và đầu chi), kéo dài TS và chảy máu nặng

- Aspirin ngừa huyết khối thường quy trừ CCĐ đặc biệt: tiền căn XH.

Beänh xô tuûy voâ

caên

Thường gặp >50 tuổi, tuổi trung bình: 65,

có thể xảy ra với mọi lứa tuổi

2 Triệu chứng

a Triệu chứng lâm sàng

- 25% không triệu chứng, phát hiện tình cờ

- TC không đặc hiệu: mệt mỏi, yếu, thở nhanh, hồi hộp đánh trống ngực

Sụt cân, chán ăn, đổ mồ hôi đêm.

Lách lớn: cảm giác no, đau nhiều vùng lách hoặc vai trái do nhồi máu lách, viêm màng bao lách

Có thể có xuất huyết

Thỉnh thoảng đau xương nổi trội, đặc biệt ở chi dưới

2/3 cóù gan to, hầu như tất cả bn đều có lách to vào thời điểm chẩn đoán

Có thể có triệu chứng thần kinh

do tăng sinh ngoài tủy

b Triệu chứng sinh học

* Huyết đồ:

- Thiếu máu đẳng sắc đẳng bào, không đồng đều kích thước, hình dạng (HC hình giọt nước)

- BC tăng nhẹ 10 000 – 14 000/mm 3 , hiện diện blast tỉ lệ thấp (0,5 – 2%).

- PLT tăng > 40% Giảm PLT nhẹ đến trung bình ở 1/3 bn, PLT khổng lồ,ø tạo hạt bất thường.

10% giảm 3 dòng do giảm tạo máu kèm bắt giữ do lách lớn, thường kèm xơ tủy tiến triển.

* Tủy đồ khó thực hiện do xơ tủy, mẫu sinh thiết tủy thấy tăng sinh mẫu tiểu cầu và BC hạt HC giảm, bình thường hoặc tăng Nhuộm hematoxylin hoặc eosin mẫu sinh thiết thấy sợi collagen

3 Điều trị

- 30% không TC, ổn định nhiều năm

 không điều trị

- Thiếu máu, giảm PLT, lách to: lý

do chính bắt đầu điều trị

Androgen và glucocorticoide Erythropoietin tái tổ hợp

* Thuốc điều trị

HU: dùng nhiều nhất, có thể làm giảm kích thước của lách và gan

Cytarabin, Thalidomide, Cyclosporin, etanercept, imatinib mesylate, và tipifarnib, Immunoglobulin IV, IFN, Biphosphonates

* Xạ trị

* Cắt lách

* Ghép tế bào gốc