Bài giảng Dược lý học: Bài 4 - DS. Trần Văn Chện

Bài giảng Dược lý học: Bài 4 Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh trung ương được biên soạn với mục tiêu nhằm giúp sinh viên trình bày được đặc điểm dược động học, tác dụng, các thời kỳ tác dụng, tác dụng không mong muốn và cách hạn chế các tác dụng không mong muốn của thuốc gây mê halothan, enfluran, isofluran, thiopental, ketamin, propofol; So sánh được ưu nhược điểm của các thuốc mê về tác dụng và tác dụng không mong muốn; Phân tích được mục đích dùng thuốc tiền mê và vai trò của từng nhóm thuốc tiền mê.

BÀI 4 THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN

KINH TRUNG ƯƠNG

DS Trần Văn Chện

1 Thuốc gây mê

2 Thuốc gây tê

3 Thuốc an thần, gây ngủ

4 Thuốc giảm đau gây ngủ

5 Thuốc điều trị rối loạn tâm thần (tự đọc)

6 Thuốc điều trị bệnh động kinh (tự đọc)

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1.Trình bày được đặc điểm dược động học, tác

dụng, các thời kỳ tác dụng, tác dụng không mong

muốn và cách hạn chế các tác dụng không mong

muốn của thuốc gây mê halothan, enfluran,

isofluran, thiopental, ketamin, propofol?

2.So sánh được ưu nhược điểm của các thuốc mê

về tác dụng và tác dụng không mong muốn?

3 Phân tích được mục đích dùng thuốc tiền mê và

THUỐC GÂY MÊ

Đau - căng thẳng

Phản xạ vận động

Phản xạ thực vật

Mục đích dùng thuốc gây mê ?

xạ, giãn mềm cơ nhưng vẫn

Tiêu chuẩn của một thuốc mê tốt

Phân loại thuốc mê

Đường hô hấp : ether, halothan, isofluran, enfluran, methoxyfluran, desfluran, nitrogen oxyd

Đường tĩnh mạch : thiopental,

etomidat, ketamin, propofol, fentanyl

Mất ý thức, phản xạ

Giãn cơ Ngừng hô hấp, tuần hoàn

 Tử vong

8

-Thời kỳ giảm đau: ức chế TT cấp cao ở vỏ nãomất dần linh cảm, cảm giác kể cả đau, nóng, lạnh

-Thời kỳ kích thích: U/c TT vận động

ở vỏ não làm TT vận động dưới vỏ não thoát ức chế, BN ở trạng thái kích thích

-TK phẩu thuật: U/c xuống vùng dưới

vỏ và tủy sống gây mất ý thức, mất phản xạ, giãn cơ

-TK liệt hành tủy: U/c TT hô hấp và vận mạch ở hành não

9

Thuốc mê hô hấp

HỆ QUẢ:

hết, các chức năng được hồi phục, bệnh

nhân sẽ tỉnh dần

 Nếu tiếp tục đưa thêm thuốc mê vào cơ

thểliệt hành tủy dẫn đến tử vong

 Tác dụng gây mê

Hoạt tính dựa vào thông số MAC

 Tác dụng trên cơ quan

 Trên gan: tạo chất chuyển hóa độc cho gan

Thuốc mê hô hấp

Tác dụng

 Trên não: chuyển hóa,  dòng máu não áp lực sọ

Trên hô hấp:(-) hô hấp do giảm đáp ứng với CO2 Trên thận:  tốc độ lọc và dòng máu qua thậnsuy thận

 huyết áp, thay đổi nhịp tim

10

MAC: nồng độ tối thiểu cần có của thuốc có trong phế nang

 Cơ chế : Ức chế TKTW

Thuốc mê hô hấp

Tác dụng Một số đặc tính của thuốc mê đường hô hấp

Thuốc mê Hệ số PB

máu/khí MAC (%) hoá (%) Chuyển Đặc điểm gây mê

Nitrogen oxyd 0.47 105 0 Mê nhanh, tỉnh nhanh Mê không hoàn toàn

Trong khi gây mê:

+Tim mạch: ngừng tim, ngất, rung tâm thất, hạ

huyết áp, shock

+ Hô hấp: tăng tiết dịch đường hô hấp, co thắt

thanh quản, ngừng hô hấp do phản xạ

+ Tiêu hoá: gây nôn làm nghẽn đường tiêu hóa

Sau khi gây mê:

+ Viêm đường hô hấp

+ Độc với gan, thận, tim

+ Liệt ruột, bàng quang

Thuốc mê hô hấp – Tác dụng không mong muốn

13

Hạn chế tai biến của thuốc mê

Thuốc tiền mê: ở liều điều trị không có tác dụng gây mê, được dùng trước khi gây mê.

Mục đích + An dịu, giảm lo âu

+ Giảm liều thuốc mê

+ Giảm tác dụng KMM.

14

Các nhóm thuốc tiền mê

• Giảm đau gây ngủ: morphin

• An thần gây ngủ: phenobarbital, diazepam

• Liệt thần: clopromazin

• Huỷ phó giao cảm: atropin, scopolamin

• Mềm cơ: tubocurarin, sucxamethonium

• Kháng histamin H1: promethazin

Thuốc gây mê cơ sở

• Thiopental, methohexital

Phân biệt khái niệm thuốc tiền mê và thuốc gây mê cơ sở?

Hạn chế tai biến của thuốc mê

15

Thuốc gây mê cơ sở: gây mê tĩnh mạch ứng mê nhanh Giúp khởi mê nhanh, an mất giai đoạn kích thích

Tác dụng Gây mê

Giảm đau Giãn cơ Tuần hoàn

Hô hấp Tác dụng KMM KT niêm mạc hô hấp Suy hô hấp, co thắt

khí phế quản.

Halothan Enfluran, isofluran Hoạt tính mạnh

(Halothan>isofluran>enfluran) Khởi mê nhanh, êm dịu, tỉnh nhanh (Halothan<enfluran<isofluran) Giảm đau, giãn cơ vân (Halothan< enfluran) Giãn cơ trơn (Halothan> enfluran)

Giãn mạch, hạ HA Phản xạ nhịp tim Giãn mạch nãotăng áp lực sọ Halothan>enfluran, isofluran

Ức chế hô hấp (Halothan< isoenfluran<enfluran ) -Không KT niêm mạc hô hấp

-Hạ HA, chậm nhịp tim, loạn nhịp, tăng áp lực sọ.

-Viêm gan do PƯ miễn dịchCác thuốc gây mê hô hấp

16

Thuốc khác Nitrogen oxyd

- Mê nhanh, tỉnh nhanh, giảm đau

Hoạt tính gây mê mạnh

Giảm đau, giãn cơ tốt

Khởi mê dài, dễ gây kích thích: nôn

Dễ cháy nổ

 Thường phối hợp trong công thức thuốc gây mê

 Hiện nay khôngdùng gây mê

17

Ức chế receptor MNDA

Hoạt hoá receptor glycin

Hoạt hoá Receptor GABA

Tác dụng KMM

Suy hô hấp Suy tim, hạ huyết áp, loạn nhịp

Tăng áp lực sọ

Thuốc mê tĩnh mạch

Ketamin

Giảm đau mạnh Kích thích hô hấp Kích thích tuần hoàn tăng nhịp tim, tăng huyết áp

Etomidat

Ổn định hô hấp

Ổn định TH, duy trì nhịp tim và HA tâm trươngThiopental Không hoặc ít gây tăng áp

Chỉ định

- Gây mê cho BN Hen PQ, truỵ tim mạch, hô hấp -Làm thuốc giảm đau Tác dụng KMM Rối loạn tâm thần: ảo giác

Chỉ định

Gây mê cho BN suy giảm chức năng cung cấp máu cho tim

Chỉ địnhDùng gây mê được cho BN Đặc điểm riêng

Thuốc mê tĩnh mạch

Hoạt tính gây mê mạnh

Mê nhanh, tỉnh nhanh

Ít mệt mỏi

Ít độc với gan, thận

Ít gây buồn nôn

Thuốc mê quan trọng hiện nay

Thuốc mê tĩnh mạch

21

MỤC TIÊU HỌC TẬP Trình bày được đặc điểm dược động học, tác dụng, các thời kỳ tác dụng, tác dụng không mong muốn và cách hạn chế các tác dụng không mong muốn của thuốc gây tê Procain, Lidocain, ?

THUỐC GÂY TÊ

22

ĐẠI CƯƠNG

1 Định nghĩa:

Có khả năng ức chế có hồi phục sự phát sinh và dẫn truyền

xung động thần kinh từ ngoại vi  trung ươnglàm mất

cảm giác đau của 1 vùng cơ thể nơi đưa thuốc

Liều cao, thuốc ức chế cả chức năng vận động

2 Hấp thu của thuốc gây tê: 4 giai đoạn

Khuếch tán vào mô: mức độ, tốc độ phụ thuộc tính chất lý

hóa của thuốc

Thủy phân trong dịch gian bào: thuốc gây tê bị thủy phân tạo

ra dạng base tự do, tan/ lipid, dễ qua được màng TB

Xâm nhập vào TB TK

Phát huy tác dụng: do có tính phân cựcthuốc gây tê gắn

vào thành phần tương ứng của TB TKlàm ổn định

+ Liều thấp: giảm đau, không làm mất cảm giác khác

+ Liều điều trị, liều cao: giảm đau, mất cảm giác khác (nóng, lạnh,…), ức chế dẫn truyền vận động và có tác dụng khác

Cơ chế: Thuốc tê làm giảm tính thấm của màng TB với ion Na+ (do gắn vào mặt trong của màng TB), ngăn cản

sự khử cực màng TB (ổn định màng)ngăn cản dẫn truyền xung động TKtác dụng gây tê

4 Các cách gây tê:

Gây tê bề mặt: chuẩn bị nội soi, đặt khí quản, viêm họng,…

Gây tê tiêm ngấm: nhổ răng, trích áp xe,…

25

Phân loại theo vị trí tác dụng:

Gây tê đường tiêm

Thuèc cÊu tróc amid

Bupivacain HCl

Lidocain HCl G©y tª tiªm vµ bÒ mÆt

HCl

C3H7N

CH 3

CH 3

NHCO

CH 2

Thuèc cÊu tróc ester

29

Procain (Novocain) Dược động học:

Hấp thu qua niêm mạc kém, hấp thu qua đường uống

Gây giãn mạch nơi tiêmhấp thu nhanh

Chuyển hóa nhanh bằng phản ứng thủy phân

Trên TKTV: chậm nhịp tim, hạ huyết áp,…

Trên tim mạch: chống loạn nhịp tim, giảm sức co bóp tim

Chỉ định:

Gây tê tiêm thấm, gây tê dẫn truyền

Phòng và điều trị lão hóa; loạn nhịp, co thắt mạch,…

Lidocain Dược động học:

Hấp thu qua đường tiêu hóa, chuyển hóa qua gan lần đầu lớn

Gây giãn mạch nơi tiêmphối hợp với chất gây co mạch

Liên kết với protein HT 70% Thuốc có ái lực cao với tổ chức (phổi, não, tim,…), thuốc qua được nhau thai 40%

Chuyển hóa qua gan (70%): phản ứng alkyl hóa và hydroxyl hóa tạo chất chuyển hóa quan trọng (MEGX; GX)

Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dạng đã chuyển hóa

Trên TKTV: chậm nhịp tim, hạ huyết áp,…

Trên tim mạch: chống loạn nhịp tim, ít ảnh hưởng đến sức co bóp tim, dẫn truyền nội tại của cơ tim

Chỉ định:

Gây tê: niêm mạc, tiêm thấm, dẫn truyền

Chống loạn nhịp tim: ngộ độc digitalis,…

32

Lidocain Tác dụng không mong muốn:

Gây tê tại chỗ: viêm tắc TM, viêm màng

nhện, sốc phản vệ

Dùng toàn thân: chóng mặt, buồn ngủ, lú

lận, chậm nhịp tim, hạ huyết áp, co giật

Quá liều: trụy mạch, rung tâm thất, rối loạn

nhịp, ngừng tim, ngừng hô hấpcó thể tử

vong

Chống chỉ định:

Mẫn cảm

HC Adam – stokes, RL xoang nhĩ nặng,

block nhĩ thất, suy tim nặng

Bệnh nhược cơ

RL chức năng gan

Tương tác thuốc:

Dùng với thuốc ức chế enzym gan

(cimetidin)tăng tác dụng của Lidocain

Dùng với chẹn β-adrenergic (propranolol):

làm chậm chuyển hóa lidocain (do làm giảm

lưu lượng máu tới gan)tăng nguy cơ ngộ

1.Phân tích được chỉ định, tác dụng không mong

muốn và chống chỉ định của dẫn xuất barbiturat

và benzodiazepin dựa vào tác dụng và cơ chế?

2.So sánh được tác dụng, cơ chế, chỉ định của

phenobarbital, zolpidem và buspiron với diazepam?

ĐẠI CƯƠNG Vai trò của giấc ngủ

Thuốc an thần gây ngủ

An thần gây ngủ Gây mê

Hôn mê

An thần ? Gây ngủ ?

ĐẠI CƯƠNG

1 Khái niệm:

Thuốc an thần – gây ngủ là thuốc ức chế TKTW

Thuốc an thần có tác dụng giảm lo lắng, bồn chồn

Thuốc ngủ tạo ra trạng thái buồn ngủ và duy trì giấc ngủ

tương tự giấc ngủ sinh lý

Liều thấp, thuốc có tác dụng an thần, liều trung bình gây

ngủ, liều cao gây mê, liều độc gây hôn mê và chết

2 Cơ chế tác dụng:

Thuốc an thần – gây ngủ ức chế dẫn truyền ở tổ chức lưới

của não giữa, làm giảm hoạt động của synap thần kinh chủ

yếu bằng cách làm tăng hoạt tính của GABA và glycin – là

chất dẫn truyền loại ức chế, làm thuận lợi cho mở kênh Cl-

Cơ chế khác: kích thích receptor của serotonin (buspiron),

ức chế acid glutamic, kháng histamine và ức chế kênh Na+

45

B e n z o d i a z e pi n KHÁC

B a r b i t u r i c Tác dụng dài (8-12h) Phenobarbital, barbital, butabarbital, aprobarbital Tác dụng tb (4-8h)

Amobarbital, pentobarbital, heptabarbital, cyclobarbital

Tác dụng ngắn(1-3h) Hexobarbital, secobarbital

TD rất ngắn(30-60p) Thiopental, thiobarbital, thiamytal

Tác dụng dài 1-3 ngày

Diazepam, clorazepat, clodiazepoxid, flurazepam

Imidazopyridin

ZolpidemPhân loại thuốc an thần gân ngủ

Buspiron

Tác dụngTB (10-20h)

Alprazolam, estazolam, lorazepam, temazepam

Phân loại thuốc an thần gây ngủ

47

Dược động học

Barbiturat (Phenobarbital) Benzodiazepin (Diazepam)

So sánh barbiturat và benzodiazepin

Hấp thu qua đường uống/tiêm Qua màng não, rau thai, sữa mẹ Chuyển hóa qua gan

Cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc

Kiềm hóa nước tiểu   thải trừ thuốc

Chuyển hóa ở gan tạo

ra nhiều chất chuyển hóa có hoạt tính

48

Các thuốc Xuất hiện

tác dụng

Thời gian

T 1/2

T 1/2 Của chất chuyển hóa

Lorazepam

Liên hợp

Thải trừ qua nước tiểu

Flurazepam

Hydroxyethyl- flurazepam*

Desalkyl- flurazepam*

- Hoạt hóa GABA-Cl

-An thần, gây ngủ, chống động kinh, co giật

Liều cao (-) hô hấp; tuần hoàn, giãn mạch,  HA;

giãn cơ.

-  chuyển hoá, thân Giãn cơ nhiều hơn

Chống loạn nhịp

Chọn lọc với ĐK hơn

ĐK cơn lớn, cục bộ Giấc ngủ sinh lý hơn ĐK cơn nhỏ, t thái

- Qua receptor barbiturat

- (-)Na + , a.glutamic (+)glycin

- Qua receptor benzodiazepin (BZ1, 2,3)

Cơ chế tác dụng: Hoạt hóa GABA-Cl

-Các receptor của benzodiazepine có nhiều ở vỏ não, hệ viền và não giữa

Các receptor này là

1 phần của phức hợp receptor GABA – kênh Cl

Benzodiazepin tạo thuận lợi để GABA gắn được vào receptor GABA làm kênh Cl - mở ra, Cl -

vào tế bào, gây tăng ưu cực làm tăng ức chế TKTW

Phức hợp receptor GABA và kênh CL

-53

Phenobarbital Diazepam

Tác dụngKMMĐộc tính cấp Cách xử trí

Quen thuốc  HC cai thuốc khi ngừng

 Giảm liều từ từ khi dùng kéo dài

HC cai thuốc nặng HC cai thuốc nhẹ hơn

Những thuốc có hiệu lực và thải

trừ nhanh (triazolam) sẽ gây hội

chứng cai thuốc nhiều và nặng.

Thuốc hiệu lực yếu và thải trừ chậm (flurazepam)tiếp tục cải

thiện giấc ngủ khi ngừng thuốc.

Tần suất gặp hội chứng cai thuốc. 55

So sánh đường cong liều lượng - đáp ứng của barbiturat và benzodiazepin 56

Phạm vi an toàn của benzodiazepin

Benzodiazepin an toàn hơn vì tỉ lệ

giữa liều chết /liều hiệu quả lớn hơn

sơ sinh

- Cai rượu

Co cứng cơ

Hỗ trợ ĐT tăng HA

Chống chỉ định Suy hô hấp, suy gan, thận nặng,

Thận trọng: PN có thai, cho con bú RLCH porphyrin Nhược cơ

- An thần, gây ngủ, tiền mê

- Động kinh

Phenobarbital (Luminal)

- An thần, gây ngủ

- Chống co giật

- Tiền mê Aprobarbital

(Butisol)

- An thần, gây ngủ

- Tiền mê

Thiamytal (Surital)

Gây mê tĩnh mạch

Emtobarbital (Embutal)

- An thần, gây ngủ

- Tiền mê

Thiopental Gây mê tĩnh mạch

Cơn động kinh

Tên thuốc Chỉ định chính

Alprazolam An thần

Clodiazepoxid An thần, cai rượu, tiền mê

Clorazepat An thần, cai rượu, động kinh

Diazepam An thần, cai rượu, tiền mê, động kinh

Lorazepam An thần, tiền mê, động kinh

Oxazepam An thần, cai rượu

- Ít gây quen thuốc

- TD xuất hiện chậm, sau 1-2 tuần

CĐ: Lo âu mạn tính

DẪN XUẤT KHÁCZolpidem

- Ức chế receptor BZ1/ trung ương

An thần, gây ngủ -Ít gây giãn cơ, chống co giật -Ít gây quen thuốc

63

Các benzodiazepin điều trị động kinh

Diazepam Đông kinh trạng thái Tiêm IV, đặt TT

Lorazepam Động kinh trạng thái Hiệu quả và thời

gian tác dụng dài hơn diazepam

Clonazepam Cơn vắng, giật cơ và

THUỐC GIẢM ĐAU

TRUNG ƯƠNG

65

1. Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định của morphin, pethidin, methadon, naloxon?

2. Phân biệt được tác dụng và cơ chế tác dụng của các thuốc giảm đau trung ương với thuốc giảm đau hạ sốt chống viêm?

3. Phân tích được tác dụng không mong muốn và chỉ định của morphin từ tác dụng và cơ chế?

- Khái niệm về cảm giác đau

- Thuốc giảm đau

-Trung ương

- Ngoại vi

Thuốc giảm đau có tác dụng làm giảm hoặc mất cảm giác đau mà không tác dụng lên nguyên nhân gây đau, không làm mất các cảm giác khác và không làm mất ý thức

Thuốc giảm đau loại opioid là các thuốc tác dụng trực tiếp và chọn lọc lên TKTW , làm giảm hoặc mất cảm giác đau 1 cách đặc biệt

Chúng có thể gây ngủ, gây cảm giác khoan khoái, dễ chịu , do đó dễ dẫn đến tình trạng lệ thuộc hay gây nghiện

I THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆN

9/12/2020 9/12/2020

Cơ chế điều hòa nhận cảm đau

Hoạt hóa Sợi C KT dẫn truyềnXĐ thần kinh

Viêm

Tạo NO

RECEPTOR OPIOID

MORPHIN NỘI SINH VAI TRÒ SINH HỌC

µ Endorphin Giảm đau, (-) hô hấp, co

đồng tử, an thần, sảng khoái, (-) co cơ trơn

k Dynorphin Giảm đau, (-) hô hấp, co

THUỐC GIẢM ĐAU TRUNG ƯƠNG

Giảm nhu động ruột

Sảng khoái, gây nghiện

Cơ chế tác dụng

- Các receptor opioid cặp đôi với protein Gi Opioid hoạt hóa Gi(-) adenylcyclase

(-) kênh Ca++,(+) K+

(-) giải phóng chất P và acid glutamic

(-) dẫn truyền XĐTK (cảm giác đau).

73

Kiểu tác dụng Đại diện Các chất tương tự

Chủ vận (μ,κ,δ)

Chủ vận mạnh Morphin

Hydromorphon, pethidin, methadon, fentanyl Chủ vận TB

Codein

Hydrocodein, hydrocodon, oxycodon

Chủ vận yếu Propoxyphen

Loperamid, diphenoxylat, tramadol, dextromethorphan Chủ vận - đối

kháng hỗn hợp (Đối kháng trên μ chủ vận trên κ)

Pentazocin Nalbuphin, butorphanol, buprenorphin, meptazinol,

dezocin Đối kháng

Giảm đau: mạnh, sâu nội tạng

An thần- gây ngủSảng khoái, nghiện

Chỉ định

 Đau nặng

 Tiền mê

Phù phổi cấp thể vừa, nhẹ

Ho ra máu

MORPHIN