Những loại thuốc này hiện là một trong những thuốc được sử dụng phổ biến nhất để điều trị các bệnh tim mạch Đầu những nagwm 1960, một chương trình khám phá thuốc đã được bắt đầu bởi nhiề
Trang 1BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
Bộ môn Hoá dược
Tiểu luận hoá dược
Amlodipin
Người thực hiện:
Nhóm 1 – tổ 5 – A2K75
Giáo viên hướng dẫn:
PGS.TS Trần Phương Thảo
HÀ NỘI - 2022
Trang 2DANH SÁCH TÊN VÀ PHÂN CÔNG NHIỆM VỤ CỦA TỪNG THÀNH
VIÊN
Tạ Linh Chi
Nguyễn Hoàng Giang
Vũ Thị Hoài Linh
MSV
2001085 2001162 2001
Nhiệm vụ
1
2
3
Trang 3MỤC LỤC
Contents
ĐẶT VẤN ĐỀ 3
I) TỔNG QUAN: .
Các thuốc chẹn kênh calci dùng trong điều trị tăng huyết áp
1 2 3 4 5 6 Đặc điểm cấu tạo
Phân loại
Tính chất vật lý, hoá học
Liên quan cấu trúc - tác dụng
Tác dung, tác dụng không mong muốn
Các lưu ý khác .
II) Thuốc cụ thể: Amlodipin .
1 2 3 4 5 5 - Công thức cấu tạo 5
Lịch sử ra đời và phát triển .5
Điều chế 5
Dựa vào CTCT phân tích tính chất lý, hóa học 5
Ứng dụng tính chất lý hóa trong kiểm nghiệm, bảo quản, bào chế 2
.1 Kiểm nghiệm trong chế phẩm thuốc .2
Định tính: .2
Thử tinh khiết: .2
Định lượng .5
.2 Bảo quản .5
.3 Các dạng bào chế thường gặp 5
Tác dụng, chỉ định, tác dụng không mong muốn, chống chỉ định -5 5 6 chính: .5
7 Các dạng bào chế, một số biệt dược thông dụng: .6
Trang 4ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 1883, từ một loạt thí nghiệm trên quả tim bị cô lập, Ringer báo cáo rằng canxi cần thiết để duy trì hoạt động của tế bào Năm 1901, Stiles mở rộng quan sát này sang sự co
cơ trơn (Ringer, 1883 ; Stiles, 1901 ) Sáu mươi năm sau, Kamada ở Nhật Bản (Kamada
và Kinosita, 1943 ) và Heilbrunn ở Hoa Kỳ (Heilbrunn và Wiercinski, 1947 ) đã phát hiện ra vai trò của canxi nội bào đối với sự co cơ Ngày nay, người ta đã nhận ra rằng canxi tham gia vào một loạt các quá trình của tế bào và thường được coi là chất truyền tin phổ biến thứ hai
Vào những năm 1960, công việc thử nghiệm trên các phân tử được sàng lọc để làm giãn mạch vành đã cho phép phát hiện ra cơ chế ngăn chặn sự xâm nhập của canxi bằng các loại thuốc sau này được đặt tên là thuốc chẹn kênh canxi Những loại thuốc này hiện là một trong những thuốc được sử dụng phổ biến nhất để điều trị các bệnh tim mạch
Đầu những nagwm 1960, một chương trình khám phá thuốc đã được bắt đầu bởi nhiều công ty dược phẩm nhắm mục tiêu đến tuần hoàn mạch vành, tìm ra ra các chất làm giãn mạch vành để điều trị chứng đau thắt ngực Điều này được bắt đầu bởi Janssen
Pharmaceutica với diphenylmethylpiperazine bao gồm lidoflazin, cinnarizin, flunarizin
(Schaper et al., 1966 ), và bởi Knoll AG với phenylalkylamines bao gồm verapamil,
D600 (Melville et al., 1964 ) Bayer AG theo sau với dihydropyridin: nifedipin, nimodipin, nisoldipin (Vater và cộng sự, 1972 ), và Tanabe với diltiazem
benzothiazepin (Sato và cộng sự, 1971 ) Sau đó là Sandoz với isradipin (PN200-110) (Hof và cộng sự, 1984 ), Pfizer với amlodipin (Burges và cộng sự,1987 ), và những nghiên cứu khác theo sau với các dihydropyridin khác
Nhằm cho mọi người có cái nhìn rõ nét hơn về Amlodipin, nhóm chúng em đã nghiên cứu đối tượng này và trình bày trong bài tiểu luận này với các nội dung:
1
2
3
Tổng quan về các thuốc chẹn kênh calci dùng trong điều trị tăng huyết áp
Nguồn gốc, sự hình thành và phát triển của thuốc, các phương pháp điều chế Liên quan cấu trúc tác dụng của thuốc, tính chất lý hóa và ứng dụng trong kiểm
nghiệm, bảo quản
4
5
6
7
8
Phương pháp kiểm nghiệm.
Tác dụng, cơ chế tác dụng.
Dược động học.
Chỉ định điều trị, tác dụng không mong muốn, chống chỉ định.
Các dạng bào chế thường gặp
Trang 5I) TỔNG QUAN:
Các thuốc chẹn kênh calci dùng trong điều trị tăng huyết áp
1
2
3
4
5
6
Đặc điểm cấu tạo
Phân loại
Tính chất vật lý, hoá học
Liên quan cấu trúc - tác dụng
Tác dung, tác dụng không mong muốn
Các lưu ý khác
II) Thuốc cụ thể: Amlodipin
1 Công thức cấu tạo
-Công thức phân tử: C H O N Cl
20 25 5 2 Khối lượng phân tử: 408.88 Tên gọi danh pháp:
(RS)-3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-
clorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
2 Lịch sử ra đời và phát triển
- Đầu những năm 1960, một chương trình khám phá thuốc đã được bắt đầu bởi nhiều công ty dược phẩm nhắm mục tiêu đến tuần hoàn mạch vành để tìm ra các chất làm giãn mạch vành, điều trị chứng đau thắt ngực bằng cách bắt chước hoặc phong tỏa tác dụng điển hình của các chất dẫn truyền thần kinh, trong đó có
Pfizer với Amlodipine (Burges và cộng sự, 1987 )
- Amlodipine lần đầu tiên được cấp bằng sáng chế vào năm 1986 và bắt đầu bán thương mại vào năm 1990 Nó nằm trong danh sách các thuốc thiết yếu của
Tổ chức Y tế Thế giới, tức là nhóm các loại thuốc hiệu quả và an toàn nhất cần thiết trong một hệ thống y tế
3 Điều chế:
Nhiều phương pháp để tổng hợp dihydropyridin đã được các nhà khoa học trên thế giới nghiên cứu và áp dụng, tiêu biểu có hai nhóm lớn là phương pháp Hantzsch và phương pháp Azo-Diels-Alder
- Phương pháp Hantzsh: (patents.google.com/EP1368315A1)
Có nhiều cách áp dụng linh hoạt phản ứng Hantzsch vào tổng hợp một DHP bất đối xứng như amlodipin Có thể kể đến một số con đường tổng hợp sau:
Trang 6Sơ đồ 11: Sơ đồ tổng quát tổng hợp amlodipin
Trong sơ đồ, X là một nhóm tiền chất bảo vệ cho nhóm amin bậc 1 của
amlodipin, ví dụ như azido, phthalimido, trityl, pyrol hoặc 2 nhóm benzyl Đường A là một biến thể thông qua 3 thành phần phản ứng gồm alkyl aminocrotonat (4) với dẫn chất của benzadehyd (3) và β-cetoester (2), đường B là phản ứng giữa benzyliden acetoacetat (4) với aminocrotonat
- Phương pháp Azo-Diels-Alder:
Bên cạnh phương pháp Hantzsch, có thể thấy một số nghiên cứu khoa học lựa chọn phương pháp Aza-Diels-Alder để tổng hợp amlodipin:
Trang 74 Dựa vào CTCT phân tích tính chất lý, hóa học
- Lý tính:
+
+
Bột kết tinh màu trắng
Dễ tan trong methanol, hơi tan trong ethanol khan; khó tan trong nước và
2-propanol
+ Hấp thụ mạnh UV ⇨ Định tính: Quét UV, đo độ hấp thụ
⇨ Định lượng: Đo quang
Phổ hồng ngoại đặc trưng (IR) ⇨ Định tính: so với phổ IR chuẩn
Nhiệt độ nóng chảy 178-179 C⇨ Định tính
+
- Hoá tính:
+
+
Tính khử: oxy hóa thành pyridin ⇨ Định lượng bằng phương pháp đo Ceri
Tính base yếu ⇨ Định lượng bằng phương pháp đo acid trong môi trường khan
⇨ Định tính: phản ứng thuốc thử chung của alcaloid
5 Ứng dụng tính chất lý hóa trong kiểm nghiệm, bảo quản, bào chế
5.1 Kiểm nghiệm trong chế phẩm thuốc
- Định tính:
+ Phổ hấp thụ IR của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ IR của Amlodipin
chuẩn
+
+
+
+
Quét UV, đo độ hấp thụ.
Vô cơ hoá Clo hữu cơ Dung dịch cho phàn ứng cùa ion Cl
-Nhiệt độ nóng chảy của chế phẩm phải từ 178 – 179O C
Phương pháp sắc kí lớp mỏng: (PHỤ LỤC 5.4 - DĐVN5)
Bản mỏng: Silica gel GP254
Dung môi khai triển: Lắc hỗn hợp acid acetic băng – nước methyl isobutyl ceton (25:25:50), để tách lớp, lấy lớp trên
Dung dịch thử: Lắc một lượng bột viên tương ứng với 10 mg amlodipin với 2 ml methanol (TT), ly tâm lấy dịch trong
Dung dịch đối chiếu: Hòa tan amlodipin besilat chuẩn trong methanol(TT) để được dung dịch có chứa 5 mg amlodipin trong 1 ml
Trang 8 Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 µl mỗi dung dịch trên Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được khoảng 15 cm, lấy bản mỏng ra, để bay hơi dung môi Quan sát dưới đèn tử ngoại ở bước sóng 365 nm vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng về vị trí, màu sắc, kích thước với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu
- Thử tinh khiết:
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3 DĐVN5) Tiến hành trong điều kiện tránh ánh
sáng:
Pha động: Dung dịch amoni acetat 0,23 % – methanol(30:70)
Dung dịch thử (1): Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung mỏi
Dung dịch thử (2): Pha loãng 5,0 ml dung dịch thử (1) thành 100,0 ml bằng pha động
Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử (1) thành 10,0 ml bằng pha động Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng pha động
Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 2,5 mg tạp chất B chuẩn của amlodipin và 2,5 mg tạp chất G chuẩn của amlodipin trong pha động và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động
Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 2,5 mg amlodipin chuẩn dùng để định tính pic (chứa các tạp chất D, E và F) trong 5 ml pha động
Dung dịch đối chiếu (4): Hoà tan 5,0 mg tạp chất A chuẩn của amlodipin trong acetonitril (TT) và pha loãng thành 5,0 ml với cùng dung môi Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng pha động Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động
Dung dịch đối chiếu (5): Hòa tan 50,0 mg amlodipin besilat chuẩn trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng pha động
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (25 cm X 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh c (5µm )
Nhiệt độ cột: 30 °C
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 237 nm
Tốc độ dòng: 1,5 ml/min
Thể tích tiêm: 20 µl
Cách tiến hành:
Tiêm dung dịch dung dịch thử (1), dung dịch đổi chiếu (1), (2), (3) và (4)
Trang 9
Thời gian lưu tương đối so với amlodipin (thời gian lưu khoảng 20 min); Tạp chất G khoảng 0,21; tạp chất B khoảng 0,25; tạp chất D khoảng 0,5; tạp chất F khoảng 0,8; tạp chất E khoảng 1,3
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic của tạp chất G với pic của tạp chất B ít nhất là 2,0
Giới hạn:
Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của các tạp chất sau với hệ
số hiệu chỉnh tương ứng:
Tạp chất D là 1,7; tạp chất F là 0,7 Tạp chất D: Diện tích pic tạp chất D đã hiệu chỉnh không được lớn hơn 3 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,3 %)
Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic tương ứng thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) (0,15 %)
Tạp chất E, F: Với mỗi tạp chất, diện tích pic đã hiệu chỉnh, nếu cần, không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu ( 1) (0,15%) Các tạp chất khác: Diện tích pic của mỗi tạp chất không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu ( 1) (0,10 %)
Tổng các tạp chất: Không được quá 0,8 %
Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,05 %);
Bỏ qua pic của benzen sulfonat (thời gian lưu tương đối so với amlodipin khoảng 0,14)
Ghi chú:
Tạp chất A: 3-ethyl 5-methyl (4RS)04-(2-clorophenyl)-2-[[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-H-isoindol-2-yl)ethoxy]methyl]-6- methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat Tap chất B: 3-ethyl 5-methyl
(4RS)-4-(2-clorophenyl)-6-methyl-2[[2-[[2-
(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]ethoxy]methyl]-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
2
Tạp chất D: 3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2- cloropheny])-6-methyl)-6-methylpyridin-3,5-dicarboxylat
Tạp chất E: Dimethyl (4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-
clorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3.5-dicarboxylat
Tap Chất F: Dimethyl (4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-
clorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
Tạp chất G: Dimethyl 4-(2-clorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-
dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
Tạp chất H: Acid
[[[[(4RS)-4-(clorophenyl)-3-(ethoxy-carbonyl)-5-(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-
2-yl]methoxy]ethyl]carbamoyl]benzoic
Nước Không dược quá 0,5 % (Phụ lục 10.3) Dùng 1,000 g chế phẩm
- Định lượng
Trang 105.2 Bảo quản
Bảo quản ở nhiệt độ dưới 40oC, tốt nhất từ 15 - 30oC trong bình kín, tránh ánh sáng
5.3 Các dạng bào chế thường gặp: viên nén, viên nang
- amlodipin maleat
- amlodipin besylat
6
- Tác dụng, chỉ định, tác dụng không mong muốn, chống chỉ định chính:
Tác dụng:
Amlodipine có tác dụng ức chế mạnh trên cả hai kênh canxi loại L và N Amlodipin ức chế dòng ion calci ngoại bào đi vào tế bào cơ trơn của mạch ngoại vi và cơ tim, do đó ngăn cản sự co bóp của mạch máu và cơ tim Hơn nữa, giảm co bóp cơ tim, giãn mạch vành và hệ thống động mạch làm tăng lưu lượng máu và vận chuyển oxy đến
mô cơ tim và giảm tổng sức cản ngoại vi Tác nhân này cũng có thể điều chỉnh hoạt động kháng đa thuốc (MDR) thông qua việc ức chế bơm đẩy p-glycoprotein
Dược động học
+ Hấp thu tốt qua đường uống Sinh khả dụng của amlodipin khi uống khoảng 60 -80% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống liều khuyến cáo 6 đến 12 giờ Thời gian bán huỷ trong huyết tương từ 30 - 40 giờ Nồng độ ổn định trong huyết tương đạt được 7 đến 8 ngày sau khi uống thuốc 1 lần/ngày Thể tích phân bố xấp xỉ 21 lít/kg thể trọng và thuốc liên kết với protein -huyết tương cao (trên 98%) Độ thanh thải trong -huyết tương tới mức bình thường vào khoảng 7 ml/phút/kg thể trọng do bài tiết chủ yếu thông qua chuyển hóa ở gan
+
+
Các chất chuyển hóa mất hoạt tính và bài tiết qua nước tiểu
Ở người suy gan, thời gian bán huỷ của amlodipin tăng, vì vậy có thể cần phải giảm liều hoặc kéo dài thời gian giữa các liều dùng
-Chỉ định: điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực
Tác dụng không mong muốn:
Phản ứng phụ thường gặp nhất của amlodipin là phù cổ chân, từ nhẹ đến trung bình, liên quan đến liều dùng
Thường gặp, ADR > 1/100
+ Toàn thân: Phù cổ chân, nhức đầu, chóng mặt, đỏ bừng mặt và có cảm giác nóng, mệt mỏi, suy nhược
+
+
+
+
Tuần hoàn: Đánh trống ngực
Thần kinh trung ương: Chuột rút
Tiêu hóa: Buồn nôn, đau bụng, khó tiêu
Hô hấp: Khó thở
Trang 11Hiếm gặp, ADR <1/1000
+
+
+
+
+
+
+
Tuần hoàn: Ngoại tâm thu
Tiêu hóa: Tăng sản lợi
Da: Nổi mày đay
Gan: Tăng enzym gan (transaminase, phosphatase kiềm, lactat dehydrogenase) Chuyển hóa: Tăng glucose huyết
Tâm thần: Lú lẫn
Miễn dịch: Hồng ban đa dạn
- Chống chỉ định: quá mẫn với dihydropyridin
(Nguồn: DTQGVN2; Pubchem)
- Chú ý khi sử dụng: (nguồn: Hướng dẫn sử dụng của Nhà sản xuất, AHFS, Drug
in renal failure, Mother’s milk.)
+
+
+
+
Phụ nữ có thai: C (TGA) (*); C (FDA) (**).
Phụ nữ cho con bú: Chống chỉ định.
Không cần hiệu chỉnh liều trên người bệnh suy thận
(*) Nhóm C theo phân loại của TGA: Thuốc, do tác dụng dược lý, gây ra hoặc có thể gây ra ảnh hưởng xấu có thể phục hồi trên thai nhi người hoặc trẻ sơ sinh nhưng không gây dị tật thai nhi
+ (**) Nhóm C theo phân loại của FDA: Nghiên cứu trên động vật cho thấy
có nguy cơ trên thai nhi (quái thai, thai chết hoặc các tác động khác) nhưng không
có nghiên cứu đối chứng trên phụ nữ có thai Chỉ nên dùng thuốc cho phụ nữ có thai trong trường hợp lợi ích vượt trội nguy cơ có thể xảy ra với thai nhi
7
- Các dạng bào chế, một số biệt dược thông dụng:
Các dạng bào chế: viên nén, viên nang.
- Biệt dược thông dụng: Amaday, Amdepin, Amlid.