TIỂU LUẬN hóa dược thuốc lợi tiểu ức chế aldosteron spironolacton và eplerenone

Bài tiểu luận giúp chúng ta hiểu rõ hơn về thuốc lợi tiểu ức chếaldosteron: spironolacton và eplerenone để hiểu sử dụng thuốc hợp lý, đảmbảo hiệu quả, hạn chế các tác dụng không mong muố

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC

Chủ đề 7: Thuốc lợi tiểu ức chế aldosteron

2

1.Liên quan cấu trúc 20

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay có rất nhiều bệnh như suy thận cấp, phù phổi, tràn dịch cácmàng cần dùng đến các thuốc thuộc nhóm thuốc lợi tiểu Tuy nhiên có không ítngười sử dụng thuốc lợi tiểu sai mục đích, dùng để giảm cân Việc sử dụngthuốc theo kinh nghiệm, truyền miệng không có chỉ dẫn của bác sĩ nên rất nguyhiểm Trên thị trường hiện nay vẫn còn có ít thông tin về thuốc lợi tiểu và hầuhết người bệnh chưa nắm rõ thông tin về nhóm thuốc này

Bài tiểu luận giúp chúng ta hiểu rõ hơn về thuốc lợi tiểu ức chếaldosteron: spironolacton và eplerenone để hiểu sử dụng thuốc hợp lý, đảmbảo hiệu quả, hạn chế các tác dụng không mong muốn của thuốc

Bài tiểu luận của chúng em trong quá trình hoàn thành không thể tránhnhững thiếu sót Chúng em rất mong nhận được ý kiến của thầy cô và các bạn

để bài tiểu luận được hoàn thiện hơn

Chúng em xin chân thành cảm ơn.

4

NỘI DUNG

I CÔNG THỨC CẤU TẠO

1 Spironolacton

Tên khoa học: S-[(2’R)-3,5’- Dioxo- 3’,4’-dihydro-5’ H-

spiro[androst-4-ene-17,2’-furan]-7α-yl] ethanethioate

Khối lượng phân tử: 414,49g/mol

II LỊCH SỬ RA ĐỜI, PHÁT TRIỂN

Thuốc lợi tiểu là những chất có tác dụng làm tăng tốc độ tạo thành nước tiểu

Do đó thuốc lợi tiểu có tác dụng làm giảm thể tích dịch ngoại bào nên được sử dụng chủ yếu để phòng và làm giảm phù do suy tim xung huyết, phù phổi cấp, phù ở phụ nữ mang thai, xơ gan cổ trướng Ngoài ra thuốc lợi tiểu còn được dùng trong bệnh tăng huyết áp suy thận cấp hoặc mạn, hội chứng thận hư, chứng tăng calci máu Thuốc lợi tiểu làm tăng tốc độ đào thải nước nước tiểu bằng cách làm tăng tốc độ đào thải natri qua nước tiểu, tuy nhiên nó cũng làm thay đổi một số ion khác như K+; H+; Ca2+; Mg2+; Cl-; HCO3-; H2PO4- Các thuốc lợi tiểu này được phân loại theo cơ chế hoặc vị trí tác dụng trên ống thận, trong đó

có nhóm thuốc lợi tiểu ức chế aldosteron, có tác dụng lợi tiểu giữ ion kali, tiêu biểu phải kể tới eplerenone và spironolacton Sau khi phát hiện ra aldosterone

(1953), nhiều steroid tổng hợp đã được thử nghiệm về khả năng ức chế tác dụng giữ natri và bài tiết kali của thụ thể Mineralocorticoid Cũng trong năm này Kagawa đã phát hiện ra steroid 17 Spironolactone có hiệu quả để ngăn chặn các tác động của Mineralocorticoid, nhưng khi sử dụng một mình chúng không tạo ra bất kỳ tác dụng nào Do đó Spironolactone được tổng hợp đầu tiên vào năm 1957, được cấp bằng sáng chế năm 1958, tiếp thị vào năm 1959

và được FDA chấp thuận vào ngày 21 tháng 1 năm 1960, được bán dưới tên thương hiệu Aldactone, nó nằm trong Danh sách Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y

tế Thế giới Thuốc này có sẵn dưới dạng thuốc gốc Năm 2018, đây là loại thuốcđược kê đơn phổ biến thứ 63 ở Hoa Kỳ, với hơn 12 triệu đơn thuốc Năm 1991,Agafonov và cộng sự đã nghiên cứu thành công "Tính đa hình của

spironolacton", việc này có ý nghĩa quan trọng đối với độ hòa tan rất thấp trongmôi trường nước và việc giải phóng thuốc qua đường tiêu hóa từ dạng bào chế uống thường là một yếu tố hạn chế đến sinh khả dụng của thuốc và đặc biệt là tốc độ bắt đầu tác dụng điều trị sau khi uống

Eplerenone là một chất đối kháng của thụ thể mineralocorticoid Eplerenone được cải tiến từ spironolactone bằng cách thêm 9α, 11α-epoxy và thay thếα, 11α-epoxy và thay thếepoxy và thay thếnhóm 1.α-epoxy và thay thếthioacetyl của spironolactone bằng nhóm carbomethoxy Nó đượccấp bằng sáng chế vào năm 19α, 11α-epoxy và thay thế83 và được chấp thuận cho sử dụng y tế tại Hoa

Kỳ vào năm 2002 Eplerenone được bán dưới tên thương hiệu Inspra,Eplerenone hiện được chấp thuận để bán ở Mỹ, EU, Hà Lan và Nhật Bản.Eplerenone chọn lọc hơn spironolactone tại thụ thể mineralocorticoid trong việcliên kết với các thụ thể androgen, progestogen, glucocorticoid hoặc estrogen.Dựa vào tính đa hình, hiện đã có một dạng kết tinh mới của eplerenone có tốc độhòa tan tương đối nhanh trong môi trường nước và có các đặc tính độc đáo khác

so với các dạng trạng thái rắn khác của eplerenone

III PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ

6

(21.5.1) Phản ứng tiếp theo của chất này với ethyl magnesium bromide

(C₂H₅MgBr) và sau đó với carbon dioxide tạo ra acid propenal tương ứng

(21.5.2) Sự khử liên kết ba trong sản phẩm này với hidro bằng cách sử dụng

paladi trên xúc tác canxi cacbonat tạo thành dẫn xuất axit acrylic tương ứng

(21.5.3), tiếp đó tác dụng với acid, dẫn đến quá trình vòng hóa thành dẫn xuất lacton không bão hòa (21.5.4) Liên kết đôi bị khử bởi hydro, sử dụng paladi trong chất xúc tác carbon Lacton tạo thành (21.5.5) trải qua quá trình oxy hóa

trong phản ứng Oppenauer, tạo ra dẫn xuất ceton không bão hòa

4-androsten-3,17-dion (21.5.6) Quá trình oxy hóa sản phẩm (21.5.6) bằng cách sử dụng tetrachloro-1,4-benzoquinone (C₆Cl₄O₂) tạo ra dienone (21.5.7) Cuối cùng dienone (21.5.7) phản ứng với acid thioacetic sẽ tạo ra spironolactone (21.5.8)

mong muốn

2 Eplerenone

Từ năm 1984, Eplerenone được tổng hợp từ dẫn xuất của canrenone Quy trình đầu tiên được đề xuất bởi Grob et al từ Ciba-Geigy AG ((Basel, Thụy Sĩ), bằng cách sử dụng quá trình hydro hóa Nagata của Δ9-canrenone Cụ thể như sau:

Với các thuốc thử và điều kiện sau:

(1) Et2AlCN, THF

(2) DIBAL-H, benzene

(3) CrO3, H2SO4, acetone

(4) CH2N2, CH2Cl2

(5) m-CPBA, CH2Cl2 hoặc H2O2, Cl3CCN, K2HPO4, CH2Cl2

Gần đây, để tiết kiệm chi phí và thân thiện với môi trường, eplerenone được tổng hợp ở quy mô công nghiệp từ 11α-hydroxy-7α- (methoxycarbonyl) -3-oxo-

17α-pregn-4-ene-21,17-carbolactone (12), dựa trên hai bước cuối cùng của quy

trình đầu tiên được mô tả bởi Grob et al

Với các thuốc thử và điều kiện sau:

- Nóng chảy ở 1980C-2070C với sự phân hủy

- Độ tan: thực tế không hòa tan trong nước,

hòa tan trong ethanol 96%, dễ tan trong

clorofom

- Có 7 cacbon bất đối, góc quay cực -460 đến

-410

- Phép đo quang phổ hồng ngoại ứng dụng

trong định tính, so sánh với phổ chuẩn của

spironolactone

- Spironolactone cho thấy tính chất đa hình

1.2 Eplerenone

- Cảm quan: bột kết tinh màu trắng, gần trắng hoặc hơi vàng

- Độ tan: hòa tan nhẹ trong nước, hòa tan tự

do trong methylen clorua, tan nhẹ trong

Spironolacton có khí H2S bay lên làm đen giấy tẩm chì acetat.

- Lưu huỳnh hữu cơ: (Spironolacton) Đun chế phẩm với NaOH 10%, acid hóabằng acid acetic, thêm Pb(AcO)2, tạo tủa đen

- Vòng lacton:(Spironolacton, Eplerenone) Tác dụng với NaOH vàhydroxylamin tạo acid hydroxamic, thêm dd FeCl3 tạo màu tím

1.1.2 Sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 2.2.27)

- Chuẩn bị mẫu

Mẫu thử: Hòa tan 20 mg chế phẩm cần kiểm tra trong methylen chloride (TT)

và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi

Mẫu chuẩn: Hoà tan 20 mg Spironolactone chuẩn trong methylen chloride (TT)

và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi

- Bản mỏng: Silicagel F254

- Pha động: Nước (TT), cyclohexane (TT), ethyl acetate (TT) (1:24:75 V/V)

- Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 uL mỗi dung dịch trên Triểnkhai sắc ký đến khi pha động đi được ¾ bản mỏng Làm khô bản mỏng trongkhông khí Soi bản mỏng dưới đèn tử ngoại (UV) ở bước sóng 254 nm Vết củamẫu thử phải có cùng vị trí và kích thước với vết của mẫu chuẩn

1.1.3 Bằng phản ứng hóa học

Cách tiến hành: Thêm 10 mg mẫu thử vào 2 mL dung dịch H2SO4 50% (TT) rồi lắcđều Dung dịch sẽ xuất hiện màu da cam đặc trưng và huỳnh quang màu xanhlục đậm đặc trưng Đun nhẹ dung dịch trên, màu cam sẽ chuyển thành đỏ đậm

và sẽ làm đen giấy chì acetate (TT) do có sự xuất hiện của H2S Cuối cùng, khithêm vào dung dịch trên 10 mL nước, dung dịch sẽ chuyển sang màu vàng xanh

và có xuất hiện kết tủa trắng đục

Hỗn hợp dung môi: acetonitrile ( TT ), nước (TT) ( 50:50 V/V )

Dung dịch thử (a): Hòa tan 50 mg mẫu thử vào tetrahydrofuran (TT) và phaloãng đến 25 mL với cùng dung môi

Dung dịch thử (b): Pha loãng 1mL dung dịch thử (a) tới 100 mL với hỗn hợpdung môi trên

Dung dịch chuẩn (a): Pha loãng 1mL dung dịch thử (b) đến 10 mL với hỗn hợpdung môi trên

Dung dịch chuẩn (b): Hòa tan mẫu Spironolactone chuẩn (spironolactone forsystem suitability) (gồm các tạp chất A, C, D, E và I) trong 1mL hỗn hợp dungmôi trên

Dung dịch chuẩn (c): Hòa tan 50mg Spironolacton chuẩn vào 2.5 mLtetrahydrofuran và pha loãng tới 25 mL với hỗn hợp dung môi Tiếp tục lấy 1mLdung dịch trên rồi pha loãng tiếp đến 100mL với hỗn hợp dung môi

Dung dịch chuẩn (d): Hòa tan 5 mg carenone chuẩn ( Bao gồm tạp chất F ) vào2.5 mL tetrahydrofuran (TT ) và pha loãng tới 25mL với hỗ hợp dung môi Tiếptục lấy 3mL dung dịch trên rồi pha loãng tiếp đến 100mL với hỗn hợp dung môi

- Đặc điểm cột sắc ký: Kích thước cột (0.15 m × 4.6mm ), Nhiệt độ: 40oC

Pha tĩnh: Silica Gel C18 (3µm)

Pha động: acetonitrile (TT), methanol (TT), nước ( 15:20:425:540 V/V/V/V)

Tốc độ dòng: 1mL/phút

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 254nm

Thể tích tiêm mẫu: 20µL các dung dịch thử (a ), chuẩn (a), chuẩn (b) và chuẩn(d)

- Chỉ số lượng tạp chất tối đa trong mẫu thử

Tạp chất I: Diện tích pic không được quá 5 lần khi so với diện tích pic ở trong

1.2.4 Độ hao hụt khối lượng khí sấy

Độ hao hụt tối đa là 0.5% với 1 g mẫu nung ở 105oC trong 3h

Các tạp chất liên quan

14

[androst-4,6-diene-I hydroxy-3-oxoandrost-4-en7a.-yl]ethanethioate.

S-[17a.-(ethoxymethyl)-17-2 Eplerenone

2.1 Định tính

Đo phổ hồng ngoại và so sánh với phổ chuẩn của Eplerenone ( Mục lục 2.2.24 ).Nếu có sự khác biệt trong quang phổ thu được ở trạng thái rắn của mẫu thử vàmẫu đối chiếu thì có thể kiểm tra lại bằng cách hòa tan cả 2 mẫu trongmethanol (TT) rồi làm bay hơi thu được 2 mẫu cặn Đo quang phổ hồng ngoạimới của 2 mẫu cặn rồi so sánh với nhau

Dung dịch thử (b): Pha loãng 1mL dung dịch thử (a) tới 100 mL với hỗn hợpdung môi trên.

Dung dịch chuẩn (a): Hòa tan 5mg mẫu Eplerenone chuẩn (eplerenone forsystem suitability CRS ) (gồm các tạp chất A và D) vào hỗn hợp dung môi và phaloãng

đến 10 mL với cùng hỗn hợp dung môi trên

Dung dịch chuẩn (b): Hòa tan 5mg mẫu Eplerenone chuẩn ( eplerenone forpeak identification ) ( chứa tạp chất B ) vào hỗn hợp dung môi và pha loãng đến

10 mL với cùng hỗn hợp dung môi trên

Dung dịch chuẩn (c): Pha loãng 1mL dung dịch thử (a) đến 100 mL với hỗn hợpdung môi.Tiếp tục lấy 1mL dung dịch trên rồi pha loãng đến 10mL với hỗn hợpdung môi

Dung dịch chuẩn (d): Hòa tan 25mg mẫu Eplerenone chuẩn ( CRS) vào hỗn hợpdung môi và pha loãng đến 50 mL với cùng hỗn hợp dung môi trên Tiếp tục lấy1mL dung dịch trên pha loãng thành 10mL với hỗn hợp dung môi

- Đặc điểm cột sắc ký: Kích thước cột (0,15 m × 4,6mm ), Nhiệt độ: 30oC

Pha tĩnh : Silica Gel C18 (3µm)

Pha động A: 0,1 % V/V dung dịch acid phosphoric (TT)

Pha động B:acid phosphoric (TT), acetonitrile (TT), methanol (TT), nước

( 0,1:40:60 V/V/V)

Bảng triển khai pha động

Thời gian ( phút ) Pha động A ( % V/V ) Pha động B ( %V/V )

16

32 - 45 40 60

- Tốc độ dòng : 1mL/phút

- Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 240nm

- Thể tích tiêm mẫu : 20µL các dung dịch thử (a ), chuẩn (a), chuẩn (b) và chuẩn(c)

- Chỉ số lượng tạp chất tối đa trong mẫu thử

Tạp chất I: Tối đa 0,5% mẫu thử

Tạp chất H: Tối đa 0,3% mẫu thử

Tạp chất sau khi rửa giải: Tối đa 0,1 % mẫu thử với mỗi tạp chất

Ngưỡng cảnh báo: 0,05 % mẫu thử

2.2.3 Độ hao hụt khối lượng khí sấy (Mục lục 2.5.12)

Độ hao hụt tối đa là 0,5% với 1 g mẫu

Các tạp chất liên quan

A 3-oxo-17𝛂-pregn-4-ên-7𝜶,9:21,17-dicarbolactone

B.11𝜶,12𝜶-epoxy-7𝜶-(methoxycarbonyl)-3-oxo-17𝜶-pregn-4-ene-21,17-carbonlactone

1.2 Công dụng

Spironolactone kết hợp với các thuốc lợi tiểu khác (như thuốc lợi tiểu tác dụngtrên quai Henle hoặc loại thiazid) để điều trị phù và tăng huyết áp; dùng mộtmình để điều trị chứng tăng aldosteron nguyên phát (như u thượng thận) Cótài liệu cho rằng, spironolacton là thuốc lợi tiểu chọn lọc đối với bệnh nhân xơgan Ngoài ra, cũng có thể dùng một mình (với tác dụng lợi tiểu nhẹ) để điều trịphù cho những bệnh nhân suy tim sung huyết, xơ gan, hội chứng thận hư hoặctăng huyết áp

2 Eplerenone

2.1 Tác dụng

Eplerenone được sử dụng một mình hoặc kết hợp với các loại thuốc khác đểđiều trị tăng huyết áp Eplerenone nằm trong nhóm thuốc được gọi là chất đốikháng thụ thể mineralocorticoid Nó hoạt động bằng cách ngăn chặn hoạt động

18

của aldosteron, một chất tự nhiên trong cơ thể làm tăng huyết áp

2.2 Công dụng

Eplerenone điều trị tăng huyết áp giúp ngăn ngừa đột quỵ, đau tim và các vấn

đề về thận Thuốc cũng được sử dụng để điều trị suy chứng tim sung huyết saucơn đau tim

VII CHỈ ĐỊNH

1 Spironolacton

- Cổ trướng do xơ gan Phù gan, phù thận, phù tim khi các thuốc chữa phù khác kém tác dụng, đặc biệt khi có nghi ngờ chứng tăng aldosteron

- Tăng huyết áp, khi cách điều trị khác kém tác dụng hoặc không thích hợp

- Tăng aldosteron tiên phát, khi không thể phẫu thuật

2 Eplerenone

- Điều trị hỗ trợ ở những bệnh nhân ổn định sau nhồi máu cơ tim có bằng

chứng suy tim với phân suất tống máu thất trái ≤ 40%, (bắt đầu điều trị trong vòng 3–14 ngày sau biến cố)

- Điều trị hỗ trợ trong suy tim mãn tính nhẹ với phân suất tống máu thất trái ≤ 30%

- Tăng huyết áp (Lưu ý: Không dùng để khởi trị ban đầu tăng huyết áp)

VIII TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN, CHỐNG CHỈ ĐỊNH

1 Tác dụng không mong muốn

Tác dụng bất lợi của aldosteron xảy ra do thay đổi trong việc giữ nước và bàitiết natri và kali Các phản ứng có hại của thuốc thường gặp (ADR) liên quanđến việc sử dụng eplerenone hoặc eplerenone bao gồm

Thường gặp: Tăng kali huyết, tăng huyết áp, hoa mắt- chóng mặt, giảm chứcnăng thận, tiêu chảy, buồn nôn, chán ăn, đau quặn bụng, tăng prolactin, to vú

đàn ông, chảy sữa nhiều, rối loạn kinh nguyệt, mất kinh, chảy máu sau mãnkinh, liệt dương Tuy nhiên, tỉ lệ mắc các tác dụng phụ về tình dục như nữ tínhhóa, to vú đàn ông, rối loạn cương dương, giảm ham muốn, giảm kích thước bộphận sinh dục nam khi dùng eplerenone thấp hơn khi dùng spironolacton Điềunày là do eplerenone là một dẫn xuất của spironolactone được thiết kế làmtăng cường chọn lọc với thụ thể mineralocorticoid (mineralocorticoid receptor -MR), trong khi làm giảm thiểu liên kết với thụ thể androgen và progesterone Các triệu chứng ít gặp có thể xuất hiện như các phản ứng trên da (ban đỏ,ngoại ban, mày đay, hội chứng Stevens-Johnson, ); tăng creatinin huyết thanh;suy thận cấp; tăng nitơ urê huyết (BUN), đặc biệt ở bệnh nhân có suy thận từtrước.

Hiếm gặp các trường hợp mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, tạo huyết khối độngmạch với người sử dụng spironolacton hoặc eplerenone

2 Chống chỉ định

Cả spironolacton và eplerenone đều chống chỉ định với người bệnh có bệnh lýsuy thận cấp, suy thận nặng, vô niệu, tăng kali huyết, giảm natri huyết, bệnhAddison, mẫn cảm với spironolacton hoặc eplerenone, phụ nữ có thai và chocon bú

Chống chỉ định dùng đồng thời eplerenone với các thuốc ức chế CYP3A mạnhnhư ketoconazole, itraconazole, nefazodone, troleandomycin, clarithromycin,ritonavir, nelfinavir Việc phối hợp sử dụng eplerenone với các thuốc lợi tiểugiữ kali khác như amiloride, spironolactone hoặc triamterene là không được chỉđịnh

IX LIÊN QUAN CẤU TRÚC - TÁC DỤNG

1 Liên quan cấu trúc

Việc thay đổi các cấu trúc sẽ dẫn đến thay đổi sinh khả dụng , thời gian bánhủy của hợp chất nhằm tìm được hợp chất mới có hoạt tính mạnh hơn mà lại

có ít tác dụng phụ hơn

20