TIỂU LUẬN hóa dược THUỐC CHẸN KÊNH CALCI NIMODIPIN

Đặc điểm cấu tạo, phân loại Dựa vào cấu trúc phân tử và cơ chế hoạt động, thuốc chẹn kênh calci chia thành 3 nhóm: + Dẫn chất dihydropyridin: Tác động chủ yếu ở động mạch + Dẫn chất phen

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ MÔN HÓA DƯỢC

TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC

THUỐC CHẸN KÊNH

CALCI NIMODIPIN

Tên thành viên:

Nguyễn Thị Thi – 2001585

Nguyễn Thị Huyền Trang – 2001653

Nguyễn Thị Trang – 2001654

HÀ NỘI – 2022

MỤC LỤC

I Thuốc chẹn kênh calci dùng trong điều trị tăng huyết áp

Nguyễn Thị Huyền Trang

1 Đặc điểm cấu tạo, phân loại

2 Liên quan cấu trúc – tác dụng của dẫn chất dihydropyridin

3 Tính chất vật lý, hóa học 4

4 Tác dụng, tác dụng không mong muốn 5

5 Các lưu ý khác 5

II Nimodipin Nguyễn Thị Thi & Nguyễn Thị Trang 1 Lịch sử ra đời và phát triển 6

2 Tính chất lý hóa ứng dụng định tính định lượng 7

3 Cơ chế tác dụng 8

4.Tác dụng, chỉ định, tác dụng không mong muốn, chống chỉ định 8

5 Điều chế 9

6 Pha chế chế phẩm Nimodipine lỏng không chứa nước 9

7 Dạng thuốc và hàm lượng 10

8 Bảo quản 10

9 Thông tin mới 10

10 Các nguồn tham khảo 11

I Thuốc chẹn kênh calci dùng trong điều trị tăng huyết áp

1 Đặc điểm cấu tạo, phân loại

Dựa vào cấu trúc phân tử và cơ chế hoạt động, thuốc chẹn kênh calci

chia thành 3 nhóm:

+ Dẫn chất dihydropyridin: Tác động chủ yếu ở động mạch

+ Dẫn chất phenylalkylamin: Tác dụng trên cả cơ tim và động mạch

+ Dẫn chất benzodiazepin: Tác dụng chủ yếu trên cơ tim

2

2 Liên quan cấu trúc – tác dụng của dẫn chất dihydropyridin

- Cấu trúc 1,4-dihydropyridin là tối ưu quyết định hoạt tính; nhóm =HN (ở vị trí 1) đóng vai trò quan trọng (đa số các H của nhóm này tự do không bị thế)

- Các nhóm ester ở 3 và 5 ảnh hưởng đến hoạt lực giãn mạch; bất đối cho hiệu lực cao hơn cân đối

- Vị trí nhóm thế ở phenyl ảnh hưởng đến hiệu lực: ortho > meta > para

- Những thay đổi ở các nhóm thế 2 và 6 cũng sẽ có ảnh hưởng tới hiệu lực và tác dụng của thuốc, ví dụ: amlodipin có R2 cồng kềnh, hiệu lực chống tăng huyết áp mạnh hơn nifedipin, kèm giãn động mạch vành đáng kể

3 Tính chất vật lý, hóa học

Dẫn chất Dẫn chất Dẫn chất

phenylalk benzodiaz dihydropyridin

ylamin epin Công

thức

chung

Tính

- Tính base: tạo - Một số chất có chất -Tính khử: Cho 2e =>

muối với acid vô khả năng tạo chung Pyridin => Định lượng

cơ => Định tính, màu, huỳnh bằng phương pháp đo

định lượng quang đặc trưng Ceri

- Phổ IR đặc =>Định tính -Tính bazơ: Rất yếu do

trưng => Định - Phổ IR đặc hiệu ứng liên hợp

tính trưng =>Định nhóm carbonyl =>

- Hấp thụ UV => tính Định lượng: phương

Định tính, định - Hấp thụ UV => pháp đo acid trong môi

lượng Định tính, định trường khan

lượng

- Hấp thụ bức xạ UV

=> Định tính, định

lượng

- NO2 thơm dễ khử

hóa thành amin thơm

=> Định tính, định

lượng

4

4 Tác dụng, tác dụng không mong muốn

- Tác dụng: Phong bế kênh calci cơ trơn mạch máu gây giãn mạch, hạ huyết áp

- Tác dụng không mong muốn: Giãn mạch gây hạ huyết áp quá mức khi không

có điều chỉnh liều, nhất là khi phải dùng thuốc kéo dài: hoa mắt, chóng mặt, đau đầu, phù ngoại vi

5 Các lưu ý khác

- Đối tượng sử dụng: Ở Anh, Mỹ, Đài Loan, châu Âu và cả Việt Nam thì thuốc chẹn kênh calci là một trong những ưu tiên hàng đầu cho bệnh nhân tăng huyết áp, đặc biệt là những trường hợp cao tuổi Vì nhóm thuốc này thường ít gây ra tác dụng không mong muốn và đề phòng đột quỵ ở những người trên 65 tuổi

Bệnh nhân có các bệnh lý đi kèm cao huyết áp sẽ được kê đơn các loại thuốc trong nhóm chẹn calci khác nhau Ngoài chỉ định trong điều trị cao huyết áp, thuốc chẹn calci còn được sử dụng điều trị cho các bệnh nhân đau thắt ngực, rối loạn nhịp tim (nhịp tim không đều), người bệnh thận, đái tháo đường

- Cách sử dụng thuốc chẹn calci hiệu quả: Thuốc chẹn kênh calci giúp hạ huyết

áp sẽ phát huy tối đa hiệu quả nếu được dùng chung với sữa hoặc thức ăn Bên cạnh

đó, có một số lưu ý nhỏ khi sử dụng thuốc chẹn canxi như sau:

• Trong trường hợp bạn muốn sử dụng thuốc chẹn calci hạ huyết áp cùng một số loại vitamin khác, thì trước hết hãy tham khảo ý kiến của bác sĩ để tránh các thành phần trong thuốc gây tương tác với nhau Hạn chế dùng bưởi, nước ép bưởi bởi

nó có thể can thiệp vào quá trình bài tiết thuốc gây tác dụng phụ như đau đầu, chóng mặt

• Tránh uống rượu khi đang sử dụng thuốc chặn calci vì nó có thể làm thay đổi cách thức chẹn kênh calci, tiềm ẩn nhiều mối nguy hại hơn

• Đo huyết áp hàng ngày và theo dõi quá trình tăng giảm huyết áp và báo cáo lại với bác sĩ để có phương án điều chỉnh thuốc phù hợp

5

II Nimodipin

- Công thức hóa học:

-CTPT: C21H26N2O7

- Tên khoa học : 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5- axit

pyridindicarboxylic 2-methoxyetyl 1-metyletyl este

1 Lịch sử ra đời và phát triển

Nimodipin được phát triển trong nhóm thuốc chẹn kênh calci được sử dụng rộng rãi vào những năm 1960, lần đầu tiên được xác định trong phòng thí nghiệm của dược sĩ người Đức Albrecht Fleckenstein vào năm 1964 Năm

1964, Fleckenstein đã báo cáo về tác dụng ức chế của prenylamin và verapamil đối với quá trình sinh lý của sự liên kết giữa kích thích và co bóp Điều này góp phần vào việc khám phá ra chất đối kháng calci của ông Từ

đó mở đường cho sự ra đời các thuốc chẹn kênh calci điều trị tăng huyết áp trong đó có Nimodipin

Tiểu sử:

Nimodipin là thuốc chẹn kênh calci 1,4-dihydropyridin Nó hoạt động chủ yếu trên các tế bào cơ trơn mạch máu bằng cách ổn định các kênh canxi loại

L được kiểm soát điện áp trong cấu trúc không hoạt động của chúng Bằng cách ức chế dòng calci trong các tế bào cơ trơn, Nimodipin ngăn chặn sự co

thắt cơ trơn phụ thuộc calci và sự co mạch sau đó So với các thuốc chẹn kênh calci khác, Nimodipin có tác dụng trên tuần hoàn não lớn hơn trên tuần hoàn ngoại vi Nimodipin được sử dụng như một thuốc hỗ trợ để cải thiện kết quả thần kinh sau xuất huyết dưới nhện do vỡ phình động mạch nội sọ

2.Tính chất lý hóa ứng dụng định tính, định lượng

-Cảm quan: màu vàng nhạt hoặc vàng, dạng bột kết tinh

- Điểm nóng chảy: 125°C

- Hấp thụ tia tử ngoại ứng dụng đính tính, định lượng

- Tiếp xúc với tia cực tím dẫn đến sự hình thành của một dẫn xuất

nitrophenylpyridin

- Độ hòa tan: thực tế không hòa tan trong nước, hòa tan tự do trong

ethylacetat, ít tan trong etanol khan

- Chuẩn bị dung dịch ngay trước khi sử dụng hoặc được bảo vệ khỏi

ánh sáng hoặc dưới ánh sáng có bước sóng dài (>420 nm)

- Hấp thụ tia hồng ngoại ứng dụng định tính: Phép đo quang phổ hấp thụ hồng ngoại

7

- Phương pháp định lượng: Chuyển chính xác khoảng 180 mg Nimodipin cân, cho vào cốc dung tích 100 mL Hòa tan, đun nóng nhẹ, bằng cách khuấy trong hỗn hợp gồm 25mL rượu butyl bậc ba và 25mL axit perchloric (TS) Thêm 0,1 mL ferroin

TS Chuẩn độ bằng ceric sulfat 0,1 N VS Ferform , xác định và thực hiện bất kỳ hiệu chỉnh cần thiết nào Mỗi mL ceric sulfat 0,1 N tương đương với 20,92 mg Nimodipin

3.Cơ chế tác dụng

Cơ chế hoạt động

Mặc dù cơ chế hoạt động chính xác chưa được biết, nhưng nimodipin ngăn chặn dòng calci đi vào trong tế bào thông qua các kênh calci chậm phụ thuộc vào điện thế và hoạt động bởi thụ thể qua màng cơ tim, cơ trơn mạch máu và tế bào thần kinh Bằng cách liên kết đặc hiệu với các kênh calci bị kiểm soát điện thế loại L, nimodipin ức chế sự vận chuyển ion calci, dẫn đến ức chế sự co cơ trơn mạch máu Bằng chứng gợi ý rằng sự giãn nở của các mạch máu não nhỏ, dẫn đến tăng tuần hoàn bàng hệ, và/hoặc tác dụng trực tiếp liên quan đến việc ngăn ngừa quá tải canxi ở tế bào thần kinh có thể là nguyên nhân gây ra tác dụng lâm sàng của nimodipin ở bệnh nhân xuất huyết dưới nhện

4.Tác dụng, chỉ định, tác dụng không mong muốn, chống chỉ định

- Tác dụng chính của nimodipin là ngăn ngừa co thắt mạch máu não và hậu quả là thiếu máu cục bộ, một biến chứng của xuất huyết dưới nhện (một dạng

8

chảy máu não), đặc biệt là do chứng phình động mạch nội sọ bị vỡ bất kể tình trạng thần kinh nào sau chấn động của bệnh nhân

- Chỉ định:

Để sử dụng như một công cụ hỗ trợ để cải thiện kết quả thần kinh sau xuất huyết dưới nhện (SAH) do vỡ phình động mạch não nội sọ bằng cách giảm tỷ

lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của thiếu máu cục bộ

- Tác dụng không mong muốn:

Ngứa, xuất huyết tiêu hóa, giảm tiểu cầu, suy giảm thần kinh, nôn mửa, toát

mồ hôi, suy tim sung huyết, hạ natri máu, giảm số lượng tiểu cầu, đông máu nội mạch lan tỏa, tĩnh mạch sâu huyết khối

- Chống chỉ định:

Nimodipin có liên quan đến huyết áp thấp, đỏ bừng và đổ mồ hôi, phù nề, buồn nôn và các vấn đề về đường tiêu hóa khác, hầu hết trong số đó là đặc điểm đã biết của thuốc chẹn kênh calci Chống chỉ định trong đau thắt ngực không ổn định hoặc một đợt nhồi máu cơ tim gần đây hơn một tháng

5 Điều chế

Các este không đối xứng của axit 4-được thế-1,4-dihydropyridin 3,5-dicarboxylic được thế tùy chọn bởi các nhóm alkyl thấp hơn ở vị trí 2 và 6 là các tác nhân tim mạch Các hợp chất, trong đó 2,6- dimetyl 4-(2'-nitro phenyl)-1,4-dihydropyridin 3,5-dicarboxylic axit 3- metyl-5-allyl este là một

ví dụ điển hình, có thể được điều chế bằng cách ngưng tụ một Este của axit ylidene-g-ketocarboxylic với este của axit enamino carboxylic hoặc este của axit ketocarboxylic và amoniac

6 Pha chế chế phẩm Nimodipine lỏng không chứa nước

Chế phẩm dạng lỏng không chứa nước chủ yếu bao gồm (i) nimodipine là thành phần hoạt chất duy nhất; và (ii) dung môi bao gồm etanol, polyetylen glycol, và glyxerol, trong đó etanol có trong chế phẩm với lượng nằm trong

9

khoảng từ 0,1% (w/v) đến 1% (w/v), trong đó khoảng 5% hoặc ít hơn Nimodipine bị thoái biến được quan sát thấy trong khoảng thời gian ít nhất ba tháng khi tiếp xúc với nhiệt độ 40° C và độ ẩm tương đối 75%

7 Dạng thuốc và hàm lượng

- Dung dịch uống

- Nang mềm 30 mg

- Viên nén 30 mg

-Dịch tiêm truyền: Lọ 10 mg/50 ml, chứa các tá dược: ethanol 96%, macrogol

400, natri citrat dihydrat, acid citric khan và nước để tiêm

8 Bảo quản:

- Bảo quản trong điều kiện kín, tránh ánh sáng, thùng chứa và bảo quản ở 15-30°C

9 Thông tin mới

Nimodipin được đánh giá lại: Một loại thuốc cũ có tương lai

Nimodipin là một chất đối kháng kênh calci dihydropyridin, ngăn chặn dòng calci ngoại bào thông qua các kênh calci loại L, có cổng điện thế Mặc dù nimodipin được FDA chấp thuận để phòng ngừa và điều trị các khiếm khuyết thần kinh ở bệnh nhân xuất huyết dưới màng nhện do phình động mạch (aSAH), nhưng nó ảnh hưởng đến vô số loại tế bào khắp cơ thể, và do đó, có khả năng có cơ chế hoạt động phức tạp hơn so với ức chế co mạch não đơn thuần Hiểu biết mới hơn về sinh lý bệnh của tổn thương do thiếu máu cục bộ muộn sau một loạt các tổn thương thần kinh cấp tính bao gồm aSAH, chấn thương sọ não (TBI) và đột quỵ do thiếu máu cục bộ, cùng với những tiến bộ trong phương pháp phân phối thuốc cho nimodipin, đã khơi lại mối quan tâm trong việc tinh chỉnh công dụng điều trị tiềm năng của nó Trong ngữ cảnh này, tổng quan này tìm cách thiết lập sự hiểu biết chắc chắn về dữ liệu hiện tại về vai trò của nimodipin trong các cơ chế gây tổn thương muộn ở aSAH,

TBI và đột quỵ thiếu máu cục bộ, đồng thời đánh giá dữ liệu lâm sàng mở rộng đánh giá việc sử dụng nimodipin trong những tình trạng này Ngoài ra, nimodipin sẽ được xem xét các thử nghiệm then chốt sử dụng phóng thích kéo dài, được quản lý tại chỗ và thảo luận về lý do tại sao cách tiếp cận như vậy lại không chứng minh được tính hiệu quả, trong khi dường như có khả năng cải thiện đáng kể việc chăm sóc lâm sàng

11

Các nguồn tham khảo:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31560289/

https://en.m.wikipedia.org/wiki/Nimodipine

https://www.drugfuture.com/Pharmacopoeia/USP40/RequestFile.aspx

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4497

https://go.drugbank.com/drugs/DB00393

https://patents.google.com/patent/US10342787B1