THUỐC SỬ DỤNG TRONG HOÁ TRỊ LIỆU pdf

 Tính diệt khuẩn Bactercidal: Kháng sinh gắn vào các vị trí tác động của nó trên tế bào vi khuẩn và tiêu diệt chúng..  Phổ kháng khuẩn:Do kháng sinh có tác dụng theo cơ chế đặc hiệu

THUỐC SỬ DỤNG TRONG HOÁ TRỊ LIỆU

 Thuốc kháng sinh

 Thuốc trị bệnh lao

 Thuốc trị bệnh phong

 Thuốc kháng nấm

 Thuốc phòng ngừa và trị nhiễm virus.

 Thuốc trị nhiễm Herpes (HSV) và nhiễm VSV.

 Thuốc trị nhiễm HIV/AIDS.

 Thuốc trị viêm gan

 Thuốc trị sốt rét.

 Thuốc trị lỵ amib.

KHÁNG SINH

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

Khoa Dược

Bộ môn Dược lý

MỤC TIÊU BÀI GIẢNG

Sau bài học này, sinh viên có thể:

 Liệt kê được các nhóm thuốc kháng sinh chủ yếu.

 Trình bày được các cơ chế tác động chính của thuốc.

 Hiểu được nguyên nhân, các dạng và cơ chế đề kháng

thuốc của vi khuẩn

 Biết được độc tính và các tác dụng phụ của

các nhóm kháng sinh quan trọng

 Trình bày được nguyên tắc cách sử dụng

an toàn, hợp lý các kháng sinh thông dụng.

Tài liệu tham khảo

Antony van

Leeuwenhoek

(1632-1723)

Hệ số trị liệu của kháng sinh rất

cao, có khả năng ngăn chặn một vài

diễn tiến trong quá trình sống của

một số vi khuẩn, vi sinh vật, sinh vật

đa bào ngay ở liều lượng nhỏ, và với

liều lớn hơn cũng không hoặc ít gây

hại đến tế bào người sử dụng

I ĐỊNH NGHĨA

Khả năng ngăn chặn quá trình sống của vi khuẩn thể hiện:

 Tính kiềm khuẩn (Bacteriostatic): Kháng sinh chỉ ức chế tạm thời sự phát triển của vi khuẩn Nếu ngừng thuốc, vi khuẩn có thể phát triển trở lại, gây nhiễm trùng tái phát

 Tính diệt khuẩn (Bactercidal): Kháng sinh gắn

vào các vị trí tác động của nó trên tế bào

vi khuẩn và tiêu diệt chúng

Khái niệm về tác dụng kiềm khuẩn và diệt khuẩn

giúp sử dụng đúng kháng sinh:

- Trong nhiễm trùng nhẹ: Kháng sinh kiềm khuẩn.

- Trong nhiễm trùng nặng: Kháng sinh diệt khuẩn

 Phổ kháng khuẩn:

Do kháng sinh có tác dụng theo cơ chế đặc hiệu nên mỗi

kháng sinh chỉ có tác động trên một số chủng vi khuẩn

nhất định, gọi là phổ kháng khuẩn của

kháng sinh.

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

 Phổ kháng khuẩn:

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

Vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh A và E, đề kháng với

kháng sinh C và D; có một sự đề kháng trung bình với kháng

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

 Phổ kháng khuẩn:

 Phổ kháng khuẩn:

 Phổ kháng khuẩn hẹp.

 Phổ kháng khuẩn rộng.

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

 Nồng độ kiềm khuẩn tối thiểu hay MIC (Minimal Inhibitory

Concentration): nồng độ tối thiểu của kháng sinh cần có để ngăn

chặn sự tăng trưởng của vi khuẩn trong 18-24 giờ.

 Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu hay MBC (Minimal Bactericidal

Concentration): nồng độ cần có của kháng sinh khử trùng môi

trường hoặc làm suy giảm đi 99,9% số lượng vi khuẩn.

Thông thường MBC = 2-8 lần MIC.

Các kháng sinh diệt khuẩn có MBC gần với

 Sự nhạy cảm:

Vi khuẩn nhạy cảm với một kháng sinh khi vi

khuẩn đó bị diệt ở liều và đường dùng thông

thường.

Nồng độ kháng sinh/huyết tương > MIC.

 Sự kháng thuốc

(Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn):

Nồng độ an toàn của kháng sinh/huyết

tương (mcg/ml) << MIC.

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

Tỷ số diệt khuẩn : Là thước đo hiệu lực kháng sinh in vivo;

giúp xác định khả năng diệt khuẩn của một loại kháng

sinh tại nồng độ đỉnh trong huyết tương và trong suốt

thời gian cách liều.

Nồng độ thuốc trong huyết tương (mcg/ml)

Tỷ số diệt khuẩn =

Nồng độ ức chế tối thiểu (mcg/ml)

Tỷ số diệt khuẩn lớn hơn hoặc bằng 2 được xem

là giá trị mong đợi và dự đoán có thể loại trừ hết

vi khuẩn trong trị liệu lâm sàng.

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

Tỷ số diệt khuẩn

MIC trung bình của cephalothin trên S aureus là 0,5 mcg/ml và

của cefazolin là 1,0 mcg/ml Như vậy cephalothin có hoạt tính

trên S.aureus gấp 2 lần cefazolin.

Trên thực tế, Cmax/huyết thanh của cephalothin sau một liều 2g là

khoảng 100mcg/ml Tỷ số diệt khuẩn của thuốc trên S.aureus

sẽ là 100/0,5 = 200.

Khi IV liều 1g cefazolin, Cmax/huyết thanh của thuốc

khoảng 200mcg/ml Tỷ số diệt khuẩn của cefazolin

là 200/1 = 200 Như vậy tỷ số diệt khuẩn của 2 thuốc

tương tự nhau.

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

Độc tính chọn lọc: Là độc tính làm tổn hại đến

quá trình tổng hợp hoặc chuyển hóa của vi

sinh vật gây bệnh mà tế bào động vật có thể

dung nhận được

I ĐỊNH NGHĨA Một số khái niệm về hoạt tính của kháng sinh

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH (Theo cấu trúc hóa học)

1 Nhóm BETA-LACTAM:

1.1 Phân nhóm Penicillin

1.1.1 Benzylpenicillin: PNC G, procain-PNC, Benzathine-PNC

1.1.2 Phenoxypenicillin: PNC V

1.1.3 PNC kháng penicillinase (chống tụ cầu): Oxacillin, Cloxacillin

Dicloxacillin, Methicillin, Nafcillin

1.1.4 AminoPNC: Ampicillin, Amoxicillin, bacampicillin,

Methampicillin

1.1.5 CarboxyPNC: Carbenicillin, Ticarcillin

1.1.6 UreidoPNC :Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin

1.1.7 Carbapenem: Imipenem, Ertapenem, meropenem.

1.1.8 Monobactam: Aztreonam.

1 Nhóm BETA-LACTAM:

1.2 Phân nhóm Cephalosporin:

1.2.1 Thế hệ 1: Cephalothin, Cephalexin, Cephaloridin,

Cefatrizin, Cefapirin, Cefadroxil.

1.2.2 Thế hệ 2: Cefuroxime, Cefuroxime acetyl, Cefamandole,

Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazole.

1.2.3 Thế hệ 3: Cefotaxime, Cefoperazone,

Ceftriaxone, Ceftizoxime, Moxalactam, Ceftazidime, Cefixime, Latamoxef.

1.2.4 Thế hệ 4: Cefpirome (Cefron), cefepim (Axepim).

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo cấu trúc hóa học

2 Nhóm AMINOGLYCOSIDE (AMINOSIDE):

Streptomycin, Gentamicin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin,

Framycetin, Neomycin, Sisomicin, Paromomycin, Kanamycin,

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo cấu trúc hóa học

5 Nhóm MACROLIDE:

Erythromycin, Oleandomycin, Spiramycin, Josamycin,

Azithromycin, Roxithromycin, Clarithromycin.

6 Nhóm TETRACYCLINE:

Tetracycline, Oxytetracycline, Methacycline,

Doxycycline, Minocycline

7 Nhóm kháng sinh chống nấm:

Nystatin, Amphotericin B, Griseofulvin,

Flucytosine, Ketoconazole, Miconazole,

Fluconazole, Clotrimazole

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo cấu trúc hóa học

8 Các nhóm khác :

8.1 Các QUINOLONE:

1.1 Kinh điển: Flumequin, Acid nalidixic, Acid oxolinic,

Acid pipemidic 1.2 Thế hệ 2 (Fluoroquinolone): Norfloxacin,

Ofloxacin, Enoxacin, Ciprofloxacin, Rosoxacin, Lomefloxacin, Sparfloxacin.

8.2 Các NITROIMIDAZOLE:

Metronidazole, Ornidazole, Secnidazole, Trinidazole, Ternidazole.

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo cấu trúc hóa học

8 Các nhóm khác :

8.3 Các dẫn xuất của SULFANILAMIDE (Sulfamide, sulfonamide):

8.3.1 Thải nhanh: Sulfafurazol, Sulfamethizol 8.3.2 Thải trung bình: Sulfadiazine, Sulfamethopyrazin,

Sulfamethoxazole (trong co-trimoxazole) 8.3.3 Thải chậm: Sulfadimetoxine, Sulfamethoxydiazin,

Sulfamethoxypyridazin.

8.3.4 Thải rất chậm: Sulfadoxine (trong Fansidar) 8.3.5 Ít hấp thu khi uống: Sulfaguanidin,

Phtalylsulfathiazole, Sulfasalazin.

8.3.6 Dùng ngoài: Sulfanilamid, Sulfacetamid.

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo cấu trúc hóa học

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo cấu trúc hóa học

a Nhóm ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn:

Các Penicillin và Cephalosporin, Cycloserin, Vancomycin và

Bacitracin

b Nhóm tác động trực tiếp lên màng tế bào của vi sinh vật:

Polymixin, Colistin, các Poliene kháng nấm, Nystatin,

d Các tác nhân ảnh hưởng đến sự chuyển hóa acid nucleic của vi sinh vật:

Rifampicin, các Quinolone

e Các chất chống chuyển hóa:

Trimethoprim, các Sulfonamide

f Các chất đồng dạng của acid nucleic

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo cơ chế tác động

Căn cứ vào tác dụng điều trị, có thể chia kháng sinh

thành 3 loại chính:

 Kháng sinh kháng khuẩn.

 Kháng sinh trị nấm.

 Kháng sinh chống ung thư.

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH

Theo tác dụng điều trị

 Căn cứ vào sự liên quan giữa nồng độ và tốc

độ diệt khuẩn, chia kháng sinh thành:

 Kháng sinh phụ thuộc nồng độ: Tác động

diệt khuẩn tăng theo nồng độ trong máu

Ví dụ: Aminoglycosid, Fluoroquinolon.

 Kháng sinh phụ thuộc thời gian: Tác

động diệt khuẩn không tăng theo nồng độ

trong máu Ví dụ nhóm beta-lactam.

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Dựa vào dược lực – dược động (PK/PD)

 Tác dụng sau kháng sinh PAE (Post Antibiotic Effect):

Cho VK tiếp xúc với KS trong một thời gian ngắn, sau

đó loại KS khỏi môi trường Sự phát triển trở lại của

VK chậm trễ trong một khoảng thời gian.

PAE là tác dụng ức chế sự phát

triển của VK khi nồng độ huyết tương

của kháng sinh thấp hơn MIC,

thậm chí không còn trong môi trường.

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Dựa vào dược lực – dược động (PK/PD)

 Tác dụng sau kháng sinh PAE (Post Antibiotic Effect):

KS có PAE kéo dài: Aminoglycosid, Rifampicin,

Fluoroquinolon, Glycopeptid, Tetracyclin,

Azithromycin, Fluconazol Ngày dùng 1 lần.

KS có PAE ngắn hoặc không có PAE,

ngày dùng nhiều lần: Beta lactam,

Clindamycin, Macrolid ( trừ Azithromycin).

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Dựa vào dược lực – dược động (PK/PD)

II PHÂN LOẠI KHÁNG SINH Dựa vào dược lực – dược động (PK/PD)

Các thơng số PK/PD dự đốn hiệu lực tác dụng của KS:

Tính chất

kháng

khuẩn

Phụ thuộc thời gian.

PAE không có hoặc ngắn

Phụ thuộc nồng độ.

PAE kéo dài

Phụ thuộc thời gian PAE kéo dài.

Kháng sinh Beta lactam

Macrolid Oxazolidinon Clindamycin

Aminoglycosid Fluoroquinolon Metronidazol Rifampicin.

Amphotericin B

Azithromycin Clarithromycin Tetracyclin

Fluconazol

Thông số

dự đoán

T>MIC (Thời gian [C]/

máu lớn hơn MIC

Cmax/MIC và AUC/MIC

AUC/MIC

Kháng sinh có tác dụng ngưng trùng hoặc diệt khuẩn theo một

trong 4 cơ chế chủ yếu sau:

 Ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn.

 Làm thay đổi tính thấm của màng tế bào chất.

 Ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn.

 Ức chế tổng hợp acid nucleic.

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

 Vách tế bào vi khuẩn (Cell-walls): Chiếm 20% so với trọng lượng khô của tế

bào, bao quanh màng bào tương.

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

 Cấu trúc của vách tế bào vi khuẩn: Mucopeptide (Murein, Peptidoglycan)

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

 Cấu trúc vách tế bào vi khuẩn của

Staphylococcus aureus

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

 Sinh tổng hợp Peptidoglycan gồm 3 giai đoạn với khoảng 30 enzym:

 Giai đoạn 1: Tạo tiền chất Uridindiphosphat (UDP) acetyl muramyl

pentapeptid Cuối giai đoạn là sự thành lập dipeptide: D-alanin-D-alanin vào tận cùng để tạo thành pentapeptid, với sự xúc tác của Alaninracemase và D-

alanin-D-alanin synthetase Giai đoạn này diễn ra bên trong bào tương.

 Giai đoạn 2: Kết hợp UDP acetyl muramyl pentapeptide và

UDP acetyl glucosamin thành chuổi dài polysaccharide,

dưới xúc tác của Transglucosidase Cuối giai đoạn này các

dây polysaccharide sẽ di chuyển ra bên ngoài màng bào tương.

 Giai đoạn 3: Hoàn tất nối ngang của 2 peptidoglycan kế cận

Phản ứng xảy ra bên ngoài màng bào tương dưới sự xúc tác

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

 Sinh tổng hợp Peptidoglycan: 3 giai đoạn với khoảng 30 enzym

 GIAI ĐOẠN 1: Xảy ra bên trong màng bào tương, tạo UDP-acetylmuramin-pentapeptid.

M: acetylmuramic acid L-Lys: L-lysin

L-Ala: L-alanin D-Ala: D-alanin

D-alanin-Alanin racemase

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

+

-[Gly] 5

Glycyl-tRNA Transglucosidase

M: Acetylmuramic acid

Di chuyển ra bên ngoài màng bào

tương

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

[Gly] 5

Transpeptidase

D-Ala

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

Sinh tổng hợp Peptidoglycan: hình thành lưới peptidoglycan của vách tế bào.

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

Gắn kết các kháng sinh lên các receptor của nó trên tế bào vi

khuẩn, thường là các protein được gọi chung là Penicillin Binding Protein (PBP).

Ngăn chặn sự tổng hợp peptidoglycan ở những

giai đoạn khác nhau.

Hoạt hóa các enzym tự hủy trong vi sinh vật,

gây phân hủy tế bào vi khuẩn.

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

 Vị trí tác động của các kháng sinh trên sự ức chế tổng hợp vách tế

bào vi khuẩn

 Các PNC, Cephalosporin ức chế men Transpeptidase

 Cycloserine (chất đồng dạng của D-alanin) ức chế enzym Alanine racemase

 Vancomycin ngăn chặn sự tách ra khỏi màng bào tương của tiền chất peptidoglycan

 Bacitracin, Ristocein ức chế Transglucosidase trong những bước tổng hợp đầu tiên

peptidoglycan.

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA

KHÁNG SINH 3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA

KHÁNG SINH 3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

Tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các thuốc kháng sinh thì phụ thuộc vào:

 Lớp peptidoglycan hình thành

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

Tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các thuốc kháng sinh thì phụ thuộc vào:

 Sự hiện diện của các PBP, các porins, lớp lipid đôi phân tử

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

Tính nhạy cảm của vi khuẩn đối

với các thuốc kháng sinh thì

phụ thuộc vào:

 Sự hiện diện của Beta-

lactamase.

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH 3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

Tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với các thuốc kháng sinh thì phụ thuộc vào:

Bản chất của liên kết ngang.

 Hoạt động của các hệ thống enzym tự hủy

Các yếu tố này sẽ quyết định:

 Hoạt tính kháng khuẩn của dược phẩm.

 Phổ kháng khuẩn của thuốc.

 Sự đề kháng của vi khuẩn đối với kháng sinh

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

3.1 ỨC CHẾ SỰ TỔNG HỢP VÁCH TẾ BÀO VI KHUẨN.

Các yếu tố quyết định tác dụng của thuốc:

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

3.2 THAY ĐỔI TÍNH THẤM CỦA MÀNG TẾ BÀO CHẤT.

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

3.2 THAY ĐỔI TÍNH THẤM CỦA MÀNG TẾ BÀO CHẤT.

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

3.3 ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN.

 Các kháng sinh nhóm này gồm: các Aminoglycoside,

Tetracycline, Macrolide, Chloramphenicol, Lincomycin.

 Tế bào vi khuẩn có Ribosome 70S gồm 2 subunits là 50S và 30S

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

3.3 ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN.

 Sinh tổng hợp protein của tế bào vi khuẩn gồm các giai đoạn:

Tạo phức khởi đầu Amino acyl tRNA.

Tạo f-meth-tRNA 70S.

Giai đoạn kéo dài hình thành chuổi peptid.

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

3.3 ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN.

 Tác động của kháng sinh: Các Aminoglycosie

 Ức chế tác động của phức

hợp khởi đầu

mRNA-f-meth-tRNA.

 Kết hợp với receptor chuyên

biệt trên tiểu đơn vị 30S gây

biến dạng ribosom, làm đọc sai

mã, tạo các protein không hoạt

tính.

 Làm đứt đoạn các polysomes

III CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH

3.3 ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN CỦA VI KHUẨN.

 Tác động của kháng sinh: Các Tetracyclin

 Ức chế sự cố định

aminoacyl-RNAt tại trung tâm A của

ribosom 30S , ngăn chặn đường

vào của các tRNA có mang gốc

aminoacyl, dẫn đến không đưa

được acid amin mới vào chuổi

peptid đang thành lập.