Thuốc chống loạn thần mới thực trạng sử dụng trong điều trị Tâm thần phân liệt tại Việt Nam

Thuốc chống loạn thần mới thực trạng sử dụng trong điều trị Tâm thần phân liệt tại Việt Nam.NỘI DUNG• Khái niệm • Hiệu quả của thuốc chống loạn thần mới trong điều trị Tâm thần phân liệt• Thực trạng sử dụng thuốc chống loạn thần ở Việt nam • Kết luận

Thuốc chống loạn thần mới

thực trạng sử dụng trong điều trị Tâm thần phân liệt tại Việt Nam

PGS.TS.Nguyễn Kim Việt

Viện trưởng Viện SKTTQG

CN Bộ môn Tâm thần ĐHY Hà Nội

 Mesocortical

(positive) / negative psychotic symptoms, cognitive effects

CƠ CHẾ TÁC DỤNG AN THẦN KINH CŨ VÀ MỚI

• An thần kinh mới ( New generation neuroleptics )

5HT2

5HT2

ATKmới

Serotonin DA

• ATK cũ

5HT2 (Thể vân)

Liềm đen

Các nhân vùng thân não (raphé)

Nhân đuôi bèo sẫm

CÁC CLT MỚI ĐANG ĐƢỢC DÙNG PHỔ BiẾN

HIỆU QUẢ CỦA THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN MỚI

TÁC DỤNG TRÊN CÁC TRIỆU CHỨNG

DƯƠNG TÍNH

• Thực tế lâm sàng + nhiều nghiên cứu chuẩn

• CLT mới có tác dụng như Haloperidone trong điều trị giai

• Có tác dụng phòng tái phát

•  Thuốc CLT mới là chọn lựa điều trị trong mọi giai đoạn

tiến triển TTPL

TỶ LỆ TÁI PHÁT TƯƠNG TỰ NHAU Ở CÁC BỆNH NHÂN ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ VỚI QUETIAPINE XR VÀ OLANZAPINE

Lưu ý: Khi sự khác nhau về tỷ lệ tái phát là không có ý nghĩa trên lâm sàng, các kết quả này nên được giả thích thận trọng

• Cách xác định tỷ lệ tái phát của olanzapine được áp dụng cho các dữ liệu của Quetiapine XR, Tỷ lệ tái phát là tương tự trên các BN được điều trị bằng olanzapine và Quetiapine XR 1

• Sự khác biệt là không có ý nghĩa thống kê

Tỷ lệ tái phát khi cách xác định trong NC của Beasley et al 2 được áp dụng cho các dữ liệu

của Quetiapine XR 1

3.94 4.02

400 - 800 mg/ngày (n=94)

10 - 20 mg/ngày (n=224)

TỶ LỆ TÁI PHÁT THẤP HƠN Ở CÁC BỆNH NHÂN ĐƢỢC ĐIỀU TRỊ QUETIAPINE XR SO VỚI PALIPERIDONE ER

• Cách xác định tỷ lệ tái phát của paliperidone ER được áp dụng cho các dữ liệu của Quetiapine XR,

Tỷ lệ tái phát là cao hơn trên các BN được điều trị bằng paliperidone ER so với Quetiapine XR 1

• Chỉ có 1 bệnh nhân bị tái phát trong nghiên cứu của Quetiapine XR không đáp ứng tiêu chuẩn xác

định tỷ lệ tái phát của paliperidone ER

Lưu ý: Khi sự khác nhau về tỷ lệ tái phát là không có ý nghĩa trên lâm sàng, các kết quả này nên được giả thích thận trọng

Tỷ lệ tái phát khi cách xác định trong NC của Kramer et al 2 đƣợc áp dụng cho các dữ liệu

3 - 15 mg/ngày (n=105)

SGAS vs FGAS - EFFICACY:

OVERALL EFFICACY – POSITIVE SYMPTOMS

Clozapine, Amisulpride, Risperidone, Olanzapine> FGAs

Aripiprazole, Quetiapine, Sertindole, Ziprasidone< FGAs

Leucht S et al Lancet 2009; 373: 31-41

TÁC DỤNG TRÊN CÁC TRIỆU CHỨNG

ÂM TÍNH

TRIỆU CHỨNG ÂM TÍNH

• Bao gồm: cảm xúc cùn mòn, tư duy nghèo nàn, hành vi tha hoá, cách ly xã hội, tự kỷ …

• Không phải là đặc hiệu của TTPL

• Phân loại: - Âm tính nguyên phát

- Âm tính thứ phát

TRIỆU CHỨNG ÂM TÍNH NGUYÊN PHÁT

• Là bản chất của TTPL

• Kéo dài, theo thời gian có khuynh hướng tăng dần

• Do giảm Dopamine ở meso-cortical system  giảm dopamine vỏ não trước trán

TRIỆU CHỨNG ÂM TÍNH THỨ PHÁT

• Hậu quả của các triệu chứng loạn thần

• Tác dụng phụ do thuốc CLT

• Triệu chứng trầm cảm

• Hậu quả stigma

• Có khuynh hướng dao động

• Tồn tại khi còn nguyên nhân

TÁC DỤNG CỦA THUỐC CLT MỚI

TRÊN CÁC TRIỆU CHỨNG ÂM TÍNH

• Clozapine & Olanzapine:

- Chưa thấy tác dụng có ý nghĩa trên triệu chứng (-) nguyên phát

trầm cảm )

• Ziprasidone:

Noradrenalin như CTC (fluoxamine).

RISPERDAL -THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG BẮC MỸ

HIỆU QUẢ TRÊN TRIỆU CHỨNG ÂM TÍNH –

RISPERIDONE

-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2

Placebo (n=88) Risperdal 6mg (n=86) Haloperidol, 20mg (n=87)

SEROQUELTRÊN BN VỚI TRIỆU CHỨNG ÂM TÍNH

Alogia Avolition

/ apathy

Anhedonia / asociality

tổng Disturbance

TÁC DỤNG CỦA AMISULPRIDE

• 4 nghiên cứu có đối chứng trên các triệu chứng (-) nguyên phát, liều dùng: 50 -300mg/ngày,

thời gian 6 – 26 tuần:

- Cải thiện rõ rệt triệu chứng (-) so với placebo

- Tác dụng độc lập với sự thay đổi của loạn thần,trầm cảm, ngoại tháp…

- Không có sự tăng hoạt triệu chứng (+)

TÁC DỤNG CỦA CLT MỚI TRÊN BỆNH NHÂN TTPL KHÁNG THUỐC

TÂM THẦN PHÂN LIỆT KHÁNG THUỐC

THUỐC CLT MỚI VÀ TTPL KHÁNG THUỐC

• Kane và cộng sự :

- So sánh Clozapine và Chlopromazine

• Kết quả:

30% BN điều trị bằng Clozapine có đáp ứng tốt.

4% BN điều trị bằng Chlopromazine có đáp ứng tốt.

TTPL kháng thuốc.(Liều tối ưu 30-60mg/ngày)

• Các thuốc CLT mới khác:

OlanzapineRisperidoneQuetiapine

AmisulprideZiprasidone

THUỐC CLT MỚI VÀ TTPL KHÁNG THUỐC

Không thấy hiệu quả rõ rệt khi so với Haloperidone

Chưa có tài liệu nghiên cứu đáng tin cậy

TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ TRIỆU CHỨNG VỀ NHẬN THỨC

• Là triệu chứng quan trọng và kéo dài trong bệnh cảnh TTPL

• Suy giảm nhiều lĩnh vực khác nhau của nhận thức

• Khó khăn trong phục hồi lao động và tái thích ứng XH

. ATK cũ: ít tác dụng

• ATK mới: ƣu việt hơn trong điều trị SGNT ở bệnh nhân TTPL

TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ SUYGIẢM NHẬN THỨC CỦA CLT MỚI

• Green và cs: so sánh Risperidone với Haloperidone(15mg)

 Risperidone > Haloperidone trong cải thiện trí nhớ, ngôn ngữ (verbal memory)

• Bilder và cs: mù đôi, ngẫu nhiên, so sánh tác động trên

nhận thức của CLT mới, sau 14 tuần

 Olanzapine > Risperidone và Haloperidone trong cải

thiện chung hoạt động nhận thức

Risperidone > Haloperidone

SEROQUEL CẢI THIỆN CHỨC NĂNG NHẬN THỨC

Velligan et al 2002

-0.2 -0.1 0.0 0.1 0.2 0.3

TỔNG QUAN Y VĂN

• CLT mới có tác dụng khác nhau trên các lĩnh vực khác nhau của SGNT ở bệnh nhân TTPL

• Olanzapine: cải thiện chú ý và nhận thức chung

• Risperidone: cải thiện trí nhớ

TỔNG QUAN Y VĂN

Xác định cải thiện có ý nghĩa lâm sàng khi có sự

thay đổi độ lệch chuẩn ít nhất là 0,5

• Các tác giả thấy:

24% BN điều trị bằng Haloperidone 33% BN điều trị bằng Clozapine 57% BN điều trị bằng Risperidone 76% BN điều trị bằng Olanzapine

CLT mới là “best of all bad treatment” với SGNT

TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ RLCX VÀ TỰ SÁT

Ở BỆNN NHÂN TTPL

• Trầm cảm rất phổ biến trong TTPL

• Trầm cảm: là hậu quả của các triệu chứng loạn thần.

Major depression Trầm cảm của phân liệt cảm xúc

Quetiapine XR (400 - 800 mg/ngày) giảm có ý nghĩa thống kê các triệu chứng trầm cảm và lo âu trong TTPL so với giả dược, đánh giá dựa trên thang điểm PANSS các triệu chứng Trầm cảm 1

QUETIAPINE XR với CÁC TRIỆU CHỨNG TRẦM CẢM VÀ LO ÂU TRONG TÂM THẦN PHÂN LIỆT

Least squares mean (LSM):

Thay đổi Least squares mean (LSM) so với khởi đầu điều trị tại ngày 42

trong Tổng điểm PANSS các Triệu chứng trầm cảm 1

1 Kahn et al J Clin Psychiatry 2007;68:832-42

2 & Naber et al Poster Presented at WCBP 2011

Ý TƯỞNG, HÀNH VI TỰ SÁT

Ở BỆNH NHÂN TTPL

• Metzer và nhiều tác giả:

Nghiên cứu trên 88 bệnh nhân TTPL có hành vi tự sát, kéo dài 6 tháng, so sánh trước ,sau

• Kết luận: Clozapine làm giảm có ý nghĩa thống kê ý tưởng và số lần thực hiện tự sát ở bệnh nhân TTPL

TỔNG QUAN Y VĂN

• Nghiên cứu quốc tế đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, tiền cứu trong 2 năm, gồm 980 bệnh nhân

• Đánh giá hiệu quả Clozapine và Olanzapine

• Kết luận: Clozapine làm giảm rõ rệt (có ý nghĩa thống kê) ý tưởng, hành vi tự sát (hơn cả Olanzapine: 24%  )

TTPL và TTPL cảm xúc có nguy cơ cao tự sát

TÁC DỤNG PHỤ THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN MỚI

TÁC DỤNG PHỤ NGOẠI THÁP (EPS)

• Xuất hiện khi 75 - 80% thụ thể D2 ở basal ganglia bị gắn kết

• Bao gồm: Parkinsonizm, akathisia, acute dystonia…

• CLT mới (khác với ATK cũ): ít gây EPS  ít phải dùng thuốc kháng Cholinergic

TÁC DỤNG PHỤ NGOẠI THÁP CỦA

CLOZAPINE VÀ QUETIAPINE

• Tỷ lệ EPS rất ít

PET: tỷ lệ gắn thụ thể 5-HT2 ở các liều khác nhau

Ở liều cao nhất, tỷ lệ gắn D2 không bao giờ vuợt

quá 65% (dưới ngưỡng gây ngoại tháp)

TÁC DỤNG PHỤ NGOẠI THÁP

CỦA CLT MỚI KHÁC

• Tỷ lệ gắn D2 tăng dần theo liều lượng  EPS

Risperidone: 5 – 6mg/ngàyOlanzapine: 20 – 25mg/ngàyAmisulpride: 800 – 1000mg/ngày

• Ziprasidone: ít gây ngoại tháp hơn Haloperidone

 tính nhậy cảm cá thể, tốc độ hấp thu, tương tác thuốc…

Đạt ngưỡng gây EPS

LOẠN ĐỘNG MUỘN (T.D)

• Do phong toả lặp lại hoặc liên tục, kéo dài D2 ở ganglia của CLT

Basal-• Gặp ở 20 – 30% BN điều trị bằng ATK truyền thống

• Nguy cơ: người già, nữ, kèm theo bệnh hệ TKTW…

• Bằng chứng hiện có xác định:

- CLT mới gây TD ít hơn rất nhiều so với ATK cũ

- Clozapine: không gây TD

Cải thiện TD đã có trước đó ? ? ?

TĂNG CÂN

• Cơ chế:

- Chưa rõ, do yên dịu, thay đổi nội tiết, ít vận động

- Đối vận 5-HT2 trung ương -> ngon miệng -> ăn nhiều

• Tăng cân nhiều (25kg) song có thể hồi phục

• Tăng cân thấy ở mọi liều (vì gần như toàn bộ thụ thể

serotonin đều bị phong toả với một liều rất nhỏ thuốc CLT)

NGHIÊN CỨU TỔNG QUAN SAU 10 TUẦN ĐIỀU TRỊ

• Clozapine có thể gây tăng 4,45kg

Leucht S, Wagenpfeil S et al Psychopharmacol 2004, integrating data from Allison DB, Mentore

JL, et al Am J Psychiatry 1999; Rak IW, Jones AM et al Schizophrenia Res 2000 (for*) and Jody

D, Saka AR et al Int J Neuropsychopharmacol 2003 (for**)

0,80

TĂNG CÂN TẠI TUẦN THỨ 10

ĐIỀU HOÀ GLUCOSE

• Tăng đường huyết và đái tháo đường type 2 (DM) gặp ở bệnh nhân TTPL nhiều hơn quần thể chung và có liên quan với thuốc CLT mới

• Cơ chế chưa rõ và khác nhau giữa các thuốc

• CLT mới có thể gây DM mới thậm chí cả trạng thái

nhiễm acid ceton (DKA-Ketoacidosis diabetis) mặc dù không thấy tăng cân, tiền sử gia đình

ĐIỀU HOÀ GLUCOSE

• Olanzapine, Clozapine… liên quan rõ rệt với DM, DKA

• Risperidone, Quetiapine  một số trường hợp

• Amisulpride & Ziprasidone: chưa thấy báo cáo gây DM, DKA

TĂNG PROLACTIN

• Lâm sàng: rối loạn kinh nguyệt, vú to, giảm dục năng…

• CLT cũ: phong toả không chọn lọc thụ thể D2 trung ương gây tăng tiết prolactin.

• CLT mới:

Clozapine Olanzapine Quetiapine Ziprasidone

Gây tăng nhẹ và nhất

thời prolactin

KÉO DÀI KHOẢNG QTc TRÊN ĐIỆN TÂM ĐỒ

• Được mô tả ở tất cả các CLT mới song nhẹ, nhất thời

• Điện tâm đồ: nên làm khi dùng CLT mới liều cao hoặc khi có các yếu tố nguy cơ như: giảm K+, Mg++ trong máu, sẵn có bệnh tim mạch

CÁC TÁC DỤNG PHỤ KHÁC

TÁC ĐỘNG TRÊN HỆ CHOLINERGIC

• Clozapine tác dụng mạnh cả ở trung ương và ngoại vi gây

mờ mắt, táo bón, bí đái, rối loạn nhịp tim, mê sảng …

• Olanzapine, quetiapine, ziprasidone: tác động nhẹ

• Risperidone, Amisulpride: không có anticholinergic

• Cơ chế: trung gian bởi tăng prolactin máu và tác động kháng α

• Cần lưu ý vì bệnh nhân ngại báo cáo và không tuân thủ điều trị.

TÁC DỤNG PHỤ GÂY MẤT

BẠCH CẦU HẠT

• Clozapine: nguy cơ 1%

• Olanzapine, Risperidone…chưa có nghiên cứu

THÀNH TỰU MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ TTPL

Philip Gorwood, Hospital Louis Mourier, Paris VII, FRANCE

THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN Ở VIỆT NAM

NGHIÊN CỨU

• Đa trung tâm (VSKTT, BVTTTW1, BVTTTW2, BVTT

Hà Nội)

• Nghiên cứu tiến hành trong 9 tháng

• Chẩn đoán bệnh TTPL theo tiêu chuẩn DSM IV

• Nghiên cứu mô tả cắt ngang gồm 1010 BN

 chuyển đổi thuốc chống loạn thần: 360/1010 BN

(35,64%)

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA QUẦN THỂ N.C

N=1010

ĐẶC ĐIỂM TIỀN SỬ BỆNH CỦA NHÓM ĐỐI TƢỢNG

Thời gian tiến triển bệnh (n (%))

Giai đoạn tiến triển bệnh (n (%))

Tuổi TB theo giai đoạn tiến triển bệnh

Tuổi TB độ lệch chuẩn (năm)

THUỐC CLT ĐIỀU TRỊ HIỆN THỜI (N=155)

THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐỒNG THỜI (N=155 )

THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐỒNG THỜI

& GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN BỆNH

Thuốc Cơn đầu

tiên

Cơn bộc phát

Giai đoạn mạn tính

Phép kiểm chi bình phương

P = 0,00004

(S)Thuốc chống

trầm cảm

0 (0%) 6

(06,38%)

2 (03,77%)

P = 0,813

(NS)Thuốc ổn

định khí sắc

1 (12,5%)

26

(27,66%)

8 (15,09%)

P = 0,1949 (NS)

SỐ LÝ DO THAY ĐỔI ĐIỀU TRỊ CHỐNG LOẠN THẦN

LÝ DO THAY ĐỔI ĐIỀU TRỊ CHỐNG LOẠN THẦN

KHÔNG KIỂM SOÁT TỐT TRIỆU CHỨNG

LÝ DO THAY ĐỔI LIÊN QUAN ĐẾN ĐIỀU TRỊ

CÁC TÁC DỤNG PHỤ

KẾT LUẬN

1 CLT mới có tác dụng tốt trong điều trị TTPL ở giai đoạn

cấp và duy trì phòng tái phát

2 CLT mới ƣu việt hơn ATK cũ:

- Có tác dụng tương tự trong điều trị triệu chứng (+)

- Có tác dụng điều trị triệu chứng (-), nhận thức, trầm cảm, kháng thuốc

- Ít gây tác dụng phụ ngoại tháp (giảm tỉ lệ TD)

KẾT LUẬN

máu… HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA

( đặc biệt Olanzapine & Clozapine)

KẾT LUẬN

• Thực tế ở Việt nam đang có xu thế chuyển đổi từ thuốc CLTcũ ( 62,7 % lúc đầu ) sang thuốc CLT mới ( 71,1 % hiện tại )

• Các thuốc được dùng phổ biến là Risperdal (30,9 %), olanzapine (29,0 %), solian (20,6%)

• Lý do chuyển đổi thuốc chủ yếu liên quan đến điều trị trong đó : không kiểm soát được triệu chứng dương

tính 76,70 %) , tác dụng phụ ( 54,8 %) trong đó ngoại tháp (37,4 %)

Cần lưu ý:

• CLT mới có tác dụng chậm mới chỉ có Risperdal consta

Nếu bệnh nhân không tuân thủ  ATK truyền thống chậm vẫn là chọn lựa

• Bệnh nhân kháng thuốc hoặc có TD: có thể dùng Clozapine

• Việc phối hợp CLT (đa trị liệu): cần được nghiên cứu thêm

• CLT mới: giá cao  khó khăn trong điều trị duy trì

KẾT LUẬN