Các thuốc sử dụng trong điều trị rối loạn chuyển hoá lipid

1. Cấu tạo và chuyển hoá lipoprotein: 1.1. Cấu trúc và phân loại lipoprotein: Các lipid quan trọng nhất tuần hoàn trong máu (lipid toàn phần) là cholesterol (tự do và ester hoá), triglycerid (TG), phospholipid và các acid béo tự do (FFA-free fatty acids). Do các lipid đều không tan trong nước nên để tuần hoàn được trong huyết tương chúng phải kết hợp với các protein (gọi là apolipoprotein hoặc apoprotein) nhờ liên kết Vander-Walls để tạo thành lipoprotein (LP) tan được trong huyết tương Lipoprotein có vai trò vận chuyển lipid nội sinh (lipid vào tuần hoàn từ gan và mô) và lipid ngoại sinh (lipid vào tuần hoàn từ ruột).[5],[7],[10] Lipoprotein có dạng hình cầu, đường kính khoảng 100 – 500 Aº gồm 2 thành phần chính: - Phần vỏ (ưa nước- phân cực): chứa phospholipid, cholesterol tự do và apoprotein. Lớp vỏ ngoài giúp cho lipoprotein tan được trong huyết tương, tạo điều kiện vận chuyển những lipid không tan ở phần trung tâm. - Phần trung tâm (kỵ nước-không phân cực): chứa triglycerid và cholesterol este hoá. Bằng điện di và siêu ly tâm, người ta đY phân biệt được các thành phần khác nhau trong lipoprotein. Lipoprotein được chia làm 6 loại chính tuỳ theo kích thước và tỷ trọng, tuỳ theo tỷ lệ tương đối giữa triglycerid và cholesterol este trong nhân và theo bản chất của apoprotein trên bề mặt. Apoprotein giữ vai trò quyết định chất nhận diện lipoprotein ở màng tế bào hoặc như các đồng yếu tố trong các quá trình enzyme điều hòa chuyển hóa lipoprotein. (bảng 1) [5],[7],[10],[22],[44]

Chuyên đề 3:

Các thuốc sử dụng trong điều trị rối loạn chuyển hoá lipid

1 Cấu tạo và chuyển hoá lipoprotein:

1.1 Cấu trúc và phân loại lipoprotein:

Các lipid quan trọng nhất tuần hoàn trong máu (lipid toàn phần) là cholesterol (tự

do và ester hoá), triglycerid (TG), phospholipid và các acid béo tự do (FFA-free fatty acids) Do các lipid đều không tan trong nước nên để tuần hoàn được trong huyết tương chúng phải kết hợp với các protein (gọi là apolipoprotein hoặc apoprotein) nhờ liên kết Vander-Walls để tạo thành lipoprotein (LP) tan được trong huyết tương Lipoprotein có vai trò vận chuyển lipid nội sinh (lipid vào tuần hoàn từ gan và mô) và lipid ngoại sinh (lipid vào tuần hoàn từ ruột).[5],[7],[10]

Lipoprotein có dạng hình cầu, đường kính khoảng 100 – 500 Aº gồm 2 thành phần chính: - Phần vỏ (ưa nước- phân cực): chứa phospholipid, cholesterol tự do và apoprotein Lớp vỏ ngoài giúp cho lipoprotein tan được trong huyết tương, tạo điều kiện vận chuyển những lipid không tan ở phần trung tâm

- Phần trung tâm (kỵ nước-không phân cực): chứa triglycerid và cholesterol este hoá

Sơ đồ 1: Cấu trúc phân tử lipoprotein [31]

Bằng điện di và siêu ly tâm, người ta đY phân biệt được các thành phần khác nhau trong lipoprotein Lipoprotein được chia làm 6 loại chính tuỳ theo kích thước

và tỷ trọng, tuỳ theo tỷ lệ tương đối giữa triglycerid và cholesterol este trong nhân

và theo bản chất của apoprotein trên bề mặt Apoprotein giữ vai trò quyết định chất nhận diện lipoprotein ở màng tế bào hoặc như các đồng yếu tố trong các quá trình enzyme điều hòa chuyển hóa lipoprotein (bảng 1) [5],[7],[10],[22],[44]

Bảng 1: Phân loại lipoprotein máu [44]

Loại LP Tỷ trọng

(g/ml)

Đường kính (nm)

Tỷ lệ TG/CHOL

Loại apo chính

Lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL): được tổng hợp ở gan, có chức năng vận chuyển TG nội sinh và tạo IDL

Lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL): là tiền chất của LDL

Lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL): do gan tổng hợp, chuyển hoá từ VLDL và IDL,

có nhiệm vụ vận chuyển cholesterol đến các tổ chức tạo màng tế bào, tổng hợp hormon steroid và acid mật (là chất chuyên chở 70% cholesterol trong huyết tương) Cholesterol trong LDL được coi là cholesterol “xấu” vì nó tham gia vào

sự phát triển các mảng vữa xơ động mạch

Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL): được tổng hợp ở gan, ruột và huyết tương, có nhiệm vụ vận chuyển cholesterol dư thừa từ các tổ chức về gan để tạo acid mật Cholesterol của HDL là cholesterol “tốt” vì nó bảo vệ thành mạch, không gây vữa xơ động mạch

Lp(a): được tạo thành bởi một phân tử LDL có apoprotein gắn với apoB-100 bằng cầu nối disulfit và không có chức năng như một apoprotein gắn lipid Apo(a) của Lp(a) có liên quan về mặt cấu trúc với plasminogen và có thể gây xơ vữa động mạch bằng cách can thiệp vào quá trình tiêu sợi huyết của cục huyết khối trên bề mặt của mảng vữa xơ.[44]

1.2 Chuyển hoá lipoprotein:

Chuyển hoá lipoprotein xảy ra theo hai con đường chủ yếu:

1.2.1 Con đường ngoại sinh: TG, cholesterol và các vitamin tan trong mỡ được hấp

thu từ thức ăn qua niêm mạc ruột tạo thành các chylomicron được đưa theo các bạch mạch để vào tuần hoàn Khi tới các mao mạch của mô mỡ và mô ngoại biên chúng sẽ

được thuỷ phân bởi lipoprotein lipase (LPL) gắn trên bề mặt của các tế bào biểu mô Lipoprotein lipase thuỷ phân TG, giải phóng các acid béo tự do (FFA-free fatty acid), các acid béo này được dự trữ trong mô mỡ hoặc được sử dụng làm nguồn cung cấp năng lượng Sau khi phần lớn các TG bị lấy đi theo cách này, các chylomicron tách khỏi nội mô mao mạch và đi vào lại tuần hoàn Lúc này lượng TG giảm đi nhưng cholesterol este vẫn giữ nguyên và được gọi là chylomicron remnant (mảnh

chylomicron, đường kính 30 – 50nm) được chuyển về gan Tới gan chúng được nhập vào tế bào gan bằng quá trình nhập bào qua receptor, đó là các receptor nhận dạng 2 apo E và B trong tế bào, các mảnh bị tiêu hoá trong lysosom và cholesterol este chuyển thành cholesterol tự do Các cholesterol tự do sẽ có thể dùng để tổng hợp màng tế bào, dự trữ ở gan, thải trừ qua mật hoặc tạo lipoprotein nội sinh bài tiết vào máu.[5],[10]

Sơ đồ 2: Chuyển hoá lipoprotein

[theo www.ovc.uoguelph.ca/hyperlipidemia.htlm]

1.2.2 Con đường nội sinh: Gan bài xuất TG và cholesterol vào tuần hoàn dưới dạng

VLDL Kích thích chính cho sự bài tiết này là thức ăn giàu năng lượng, đặc biệt là

FFA TG trong VLDL cũng được các tế bào đích tách ra nhờ LPL như đY dùng để tiêu hoá chylomicron Sản phẩm tiêu hoá VLDL là các mảnh IDL và sẽ được chuyển hoá theo 2 con đường:

+ Một số IDL được dọn sạch bằng sự nhập bào qua receptor do gắn vào lipoprotein

có chứa apo E hoặc B

+ Khoảng 1/2 lượng IDL không được dọn sạch nhanh bởi gan sẽ ở lại tuần hoàn và phần lớn TG trong IDL bị lấy đi nhờ LPL và hepatic lipase (HL) làm cho tỷ trọng các hạt này tăng lên trở thành LDL Trong tình trạng bình thường, thời gian bán huỷ của IDL rất ngắn (chỉ vài phút đến vài giờ) và nồng độ IDL rất thấp, ngược lại thời gian bán huỷ của LDL thì dài hơn nhiều (khoảng 2 ngày), do đó bình thường LDL chiếm 2/3 lượng cholesterol huyết tương

Trong màng tế bào, đặc biệt là tế bào gan và tế bào nội mô mao mạch có chứa

bộ phận nhận cảm đặc hiệu LDL gọi là LDL-receptor Receptor này có chức năng nhập LDL vào trong tế bào và giải phóng lipid thông qua enzym trong lysosom Khi lượng cholesterol trong tế bào tăng cao so với nhu cầu, sự tổng hợp LDL-receptor ở màng tế bào giảm xuống Ngược lại, khi lượng cholesterol trong nội bào giảm thì sự tổng hợp LDL-receptor ở màng tế bào tăng lên Thanh thải của LDL trong máu chủ yếu qua trung gian LDL-receptor, vì vậy khi gen tổng hợp LDL-receptor bị đột biến gây thiếu hụt hoặc không có LDL-receptor sẽ gây tăng LDL trong máu và tăng cholesterol máu có tính chất gia đình LDL tăng là yếu tố nguy cơ tạo vữa xơ động mạch (VXĐM).[44]

Mỗi tế bào tự tổng hợp cholesterol từ acetyl CoA nhờ 3methylglutaryl-CoA-reductase (HMG-CoA-reductase) Hoạt tính của enzym này giảm khi lượng cholesterol trong tế bào tăng cao và ngược lại, khi lượng cholesterol trong tế bào giảm, hoạt tính của enzym này sẽ tăng cao

3hydroxy-HDL là lipoprotein bảo vệ, làm giảm nguy cơ bệnh VXĐM và bệnh mạch vành Tác dụng bảo vệ này có thể do HDL tham gia vận chuyển cholesterol ngược chiều

từ tế bào đến gan để thải trừ HDL cũng có thể bảo vệ chống tạo VXĐM gián tiếp

qua tác dụng chống viêm, chống oxy hoá, chống ngưng tập tiểu cầu, chống đông máu và hoạt tính tiêu fibrin [5],[44]

ở người bình thường, quá trình tổng hợp và thoái hoá lipid diễn ra cân bằng nhau và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể, vì thế duy trì được sự ổn định về hàm lượng của lipid và lipoprotein trong máu Khi có sự bất thường trong quá trình tổng hợp

và thoái biến này sẽ gây ra các kiểu rối loạn chuyển hoá lipid.[2],[4]

2 Sinh bệnh học của rối loạn lipid máu:

Rối loạn lipid máu là lượng bất thường của các lipoprotein trong tuần hoàn (bao gồm tăng cholesterol và giảm HDL-C) và của các apoprotein của chúng trong máu Rối loạn lipid máu được chia làm 2 loại nguyên phát và thứ phát Rối loạn lipid máu nguyên phát thường gặp hơn thứ phát.[2],[44]

2.1 Rối loạn lipid máu nguyên phát:

Năm 1965, Fredickson dựa vào các thành phần lipoprotein xếp hội chứng rối loạn lipid máu thành 5 typ Cách phân loại này đY nhanh chóng được chấp nhận và tiếp sau đó typ II được tách ra làm hai typ là IIa và IIb Từ năm 1970, cách phân loại này trở thành phân loại quốc tế [2]

Bảng2: Các typ rối loạn lipid máu:[2]

- Tăng đơn thuần cholesterol máu (typ IIa):

Do tăng đột biến gen mY hoá receptor của LDL nên số lượng receptor giảm hoặc hình dáng bất thường dẫn đến giảm hoặc mất ái lực với

LDL

Đột biến apoprotein B100

- Tăng hỗn hợp lipid máu:

Typ IIb: cơ chế: do tăng tổng hợp apo B100 ở gan

Typ III: cơ chế: do tăng tích luỹ các mảnh chylomicron và IDL trong huyết

tương do thiếu hụt sự thu hồi về gan Loại này hiếm gặp, có tính chất di truyền,

chỉ chiếm dưới 1% số ca tăng lipid máu

- Tăng triglycerid máu:

Typ IV: tăng đơn thuần triglycerid máu Cơ chế do tăng tổng hợp và giảm

giáng hoá VLDL ở gan

Typ V: cơ chế do quá tải kép chylomicron và VLDL cùng với sự phụ thuộc kép

vào mỡ và đường Thường là bệnh nhân có tăng lipid máu type IV kèm với sự

tăng mạnh VLDL

Typ I: là bệnh bẩm sinh di truyền rất hiếm gặp do thiếu bẩm sinh enzym LPL

hoặc do thiếu apo C-II là yếu tố hoạt hoá LPL hoặc do có chất ức chế LPL trong

huyết tương Biểu hiện là TG tăng gấp 20 – 30 lần, chylomicron tăng rất

cao.[7],[29]

Sơ đồ 3: Phân loại sinh bệnh học của rối loạn lipid máu [theo courses.cm.utexas.edu/lecture-ch17-1-htlm/2005]

2.2 Rối loạn lipid máu thứ phát: thường gặp trong nhiều bệnh

- Bệnh đái tháo đường:

Đái tháo đường typ I: do thiếu insulin sẽ làm giảm hoạt tính của LPL dẫn đến TG máu tăng

Đái tháo đường typ II: tăng tổng hợp VLDL do tăng nhập các cơ chất qua tĩnh mạch cửa (acid béo tự do và glucose) dẫn đến tăng TG máu

- Suy tuyến giáp: do thiếu hormone tuyến giáp dẫn tới làm giảm giáng hoá và giảm tổng hợp các lipoprotein gây tăng lipid máu typ IIa hoặc IIb

- Hội chứng thận hư: gan tăng tổng hợp VLDL thứ phát do giảm albumin máu, gây tăng hỗn hợp lipid máu

- Suy thận: tích luỹ các mảnh VLDL dẫn đến tăng VLDL, kết quả là gây tăng

TG máu

- ứ mật: gây tăng cholesterol máu

- Tăng lipid máu do thuốc:

Uống estrogen đôi khi làm tăng triglycerid và HDL-C do thuốc làm giảm hoạt tính LPL

Progesteron làm giảm HDL-C

Corticoid làm tăng triglycerid và HDL-C

Một số thuốc lợi niệu và thuốc chẹn β dùng trong điều trị tăng huyết

áp cũng gây tăng triglycerid và thường giảm HDL-C.[3],[10]

2.3 Tăng lipid máu và vữa xơ động mạch:

Hội chứng tăng lipid máu từ lâu đY được coi là một yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh vữa xơ động mạch (VXĐM) và các bệnh mạch vành Cholesterol là thành phần quan trọng nhất trong các lipid ứ đọng ở mảng vữa Cholesterol máu càng cao thì tần xuất mắc các bệnh VXĐM và các tai biến tim mạch càng lớn, nhất là ở những người cao tuổi [2], [4], [8], [9],[22]

Tuổi càng cao, tỷ lệ bị VXĐM càng tăng, có thể chiếm tới gần 50% những người trên 45 tuổi [6] Đồng thời VXĐM lại là một trong những bệnh tim mạch dễ gây tử vong nhất do các biến chứng của nó như nhồi máu cơ tim, tắc mạch nYo, nhồi máu nYo, rối loạn tuần hoàn nYo, Các biến chứng nặng của VXĐM thường xảy ra đột ngột, đặc biệt là ở những người trên 40 tuổi [8]

Theo tài liệu của Tổ chức Y tế thế giới, tỷ lệ tử vong cao nhất là do những bệnh

lý của hệ tim mạch ở các nước phát triển tỷ lệ này là 32%, ở Mỹ là > 50% trong

đó chủ yếu là do bệnh vữa xơ động mạch [3],[22] ở nước ta, bệnh vữa xơ động mạch với các biểu hiện lâm sàng như suy vành, đột tử, nhồi máu nYo, nhồi máu cơ tim trước đây ít gặp, nay đang có xu hướng tăng nhanh theo nhịp độ phát triển của xY hội và tuổi thọ ngày càng được nâng cao, đang trở thành một bệnh đáng lo

ngại cho sức khoẻ của người có tuổi Cho đến nay người ta vẫn còn chưa rõ nguyên nhân gây VXĐM nhưng đY phát hiện được nhiều yếu tố nguy cơ tác động đến sự hình thành và phát triển bệnh mà chứng rối loạn lipid máu được coi là một trong những yếu tố quan trọng nhất [3]

VXĐM xuất hiện trên bề mặt động mạch do rối loạn thâm nhập của lipid, nó làm thay đổi cấu trúc của thành động mạch ở thành động mạch, tất cả những phân

tử lớn có một ái lực mạnh với một số thành phần của lipoprotein lưu thông, nhất là với este của cholesterol (có nhiều trong LDL) Cơ chế gây VXĐM của LDL-C còn chưa được rõ ràng đầy đủ nhưng sự oxy hoá LDL-C trong thành động mạch là rất quan trọng trong bệnh sinh của vữa xơ Các đại thực bào và các tế bào cơ trơn có thụ thể tiếp nhận LDL nhưng lại không có khả năng tự điều hoà cholesterol nên thu nhận tất cả LDL oxy hoá và trở thành các tế bào bọt, đây là tổn thương sớm của VXĐM và là điểm báo trước những tổn thương cấp diễn hơn Cholesterol tích tụ trong tế bào đến mức quá tải sẽ làm căng vỡ tế bào Tiếp theo sự chết của các tế bào

là sự thanh toán dọn dẹp chúng của những tế bào có chức năng “làm sạch” như các

đại thực bào Các tế bào này cũng bị chết để lại sự nham nhở trong lòng động mạch, từ đó làm tăng kết tụ tiểu cầu và sự rối loạn huyết động, dẫn đến sự dày lên, xơ cứng, làm hẹp lòng động mạch dẫn đến các biến chứng nhồi máu cơ tim, tai biến mạch nYo.[7]

Nhiều công trình nghiên cứu đY chứng minh là giảm lipid máu có thể hạn chế

được quá trình tiến triển VXĐM, giảm được tần suất và tử vong do VXĐM vành,

động mạch nYo gây nên Larry P Bell và cộng sự đY khẳng định điều trị giảm 1% cholesterol sẽ giảm 2% tần suất xuất hiện VXĐM vành [44]

3 Các thuốc sử dụng trong điều trị rối loạn chuyển hoá lipid:

Đến nay, nhiều thuốc điều trị rối loạn lipid máu đY được nghiên cứu và được dùng trên lâm sàng với nhiều cơ chế khác nhau, nhưng chưa có thuốc nào có tác dụng tốt trên tất cả các typ của rối loạn lipid Dựa vào tác dụng điều chỉnh lipoprotein, thuốc được chia làm 2 nhóm chính: [11]

- Các thuốc làm giảm tổng hợp lipid gồm: các dẫn xuất của acid fibric, dẫn xuất của statin, acid nicotinic, probucol,

- Các thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid: nhóm nhựa gắn acid mật (cholestyramin), ezetimibe,

3.1 Thuốc làm giảm tổng hợp lipid:

3.1.1 Dẫn xuất statin: là thuốc có hiệu quả nhất và dung nạp tốt nhất trong điều trị

rối loạn chuyển hóa lipid máu.[44]

3.1.1.1 Cơ chế tác dụng và tác dụng:

•Cơ chế tác dụng: LDL là chất vận chuyển cholesterol Màng tế bào có receptor

nhận biết và gắn apoprotein B của LDL Khi tế bào có thừa (hoặc thiếu) cholesterol, sự tổng hợp receptor LDL sẽ giảm (hoặc tăng) Mỗi tế bào cũng tự sản xuất cholesterol cho mình từ acetyl CoA do có một enzym điều hoà chuyển hydroxymethyl glutaryl CoA thành mevalonat và được xúc tác bởi 3hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase (HMG CoA reductase) Hoạt tính của enzym này theo cơ chế feed back tức là bị ức chế khi cholesterol tích luỹ trong tế bào và tăng hoạt tính khi cholesterol giảm Các dẫn xuất statin có tác dụng ức chế cạnh tranh với HMG – CoA reductase, làm ngăn cản chuyển HMG – CoA thành mevalonat, tiền chất của cholesterol Do các statin ức chế sinh tổng hợp cholesterol, làm giảm cholesterol trong tế bào dẫn đến kích thích tổng hợp các receptor LDL và qua đó làm tăng vận chuyển LDL từ máu Kết quả cuối cùng của những quá trình hóa sinh này là giảm nồng độ cholesterol trong huyết tương ở liều bình thường, HMG – CoA reductase không bị ức chế hoàn toàn, do đó vẫn có đủ acid mevalonic cho nhiều quá trình chuyển hóa khác [1]

Tóm lại, các chất ức chế enzym HMG-CoA reductase đạt được hiệu quả lâm sàng nhờ một số tác động sau: đầu tiên là ức chế sinh tổng hợp cholesterol tại gan nên làm tăng gen tổng hợp receptor LDL ở màng tế bào gan, sự thoái biến receptor LDL cũng giảm đi, kết quả là tăng số lượng receptor LDL trên bề mặt tế bào gan

làm tăng gắn bắt LDL từ huyết tương dẫn đến làm giảm lượng LDL trong máu Sau khi LDL huyết tương đY hạ xuống, mức LDL đY hạ này được duy trì ổn định bởi cơ chế bù trừ của việc tăng tương đối sự tổng hợp cholesterol do sự cảm ứng của enzym HMG-CoA reductase Thêm nữa, statin còn làm giảm LDL trong máu

do tăng loại trừ các tiền thân của LDL (VLDL và IDL) và giảm sản xuất VLDL của gan.[10],[11],[44]

•Tác dụng của thuốc trên nồng độ lipoprotein huyết tương:

Tất cả các statin đều khá hiệu quả trong việc làm giảm LDL-C Các thuốc này làm giảm LDL-C 20 – 55% tuỳ thuộc vào liều lượng [20],[26] Có sự khác nhau về hiệu lực hạ lipid máu giữa các thuốc trong nhóm này [44] Nhiều nghiên cứu so sánh hiệu quả của các statin đY cho thấy: 5mg simvastatin làm hạ LDL-C tương

đương với 15mg lovastatin hoặc 15mg pravastatin hoặc 40mg fluvastatin [29]

Các statin làm tăng nồng độ HDL-C từ 5 – 15% và do đó làm hạ các tỷ số LDL/HDL và cholesterol toàn phần/HDL [1],[44]

Các statin cũng làm giảm TG huyết tương từ 10 – 30% bằng cách làm tăng thanh thải VLDL tồn dư nhờ receptor LDL.[1],[43],[44]

Bảng 3: Hiệu lực giảm LDL của các dẫn xuất statin [44]

Đáp ứng điều trị với các statin có thể thấy được trong vòng 1 – 2 tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc và thường đạt tối đa trong vòng 4 – 6 tuần Đáp ứng duy trì trong suốt quá trình điều trị lâu dài Các statin cũng có vai trò trong dự phòng tiên phát (cấp 1) bệnh mạch vành ở bệnh nhân tăng cholesterol có nguy cơ cao mắc biến

cố mạch vành.[1]

• Các tác dụng khác của statin:

Ngoài tác dụng của statin trên nồng độ lipoprotein huyết tương, những năm gần

đây nhiều nghiên cứu đY chứng minh được tác dụng “không lipid” (non-lipid effect) hay là tác dụng nhiều hướng (pleiotropic effect) của statin:[44]

+ Statin và chức năng của tế bào nội mạc: statin giúp cải thiện chức năng của tế bào nội mạc do có tác dụng làm tăng nitric oxid (NO) của tế bào nội mạc (NO có vai trò ức chế nhiều thành phần của quá trình tạo mảng vữa xơ) [33],[40]

+ Statin và sự ổn định mảng vữa xơ: Đại thực bào phóng thích matrix metalloprotease (MMP), MMP phá các nối kết gian bào trong mảng vữa xơ, làm suy yếu các nút xơ và làm bong mảng vữa xơ gây huyết khối Statin có tác dụng ức chế đại thực bào tiết MMP, đồng thời lại làm tăng collagen ở chất gian bào của

mảng vữa xơ nên cuối cùng làm tăng độ ổn định của mảng vữa xơ [14]

+ Statin và hiện tượng viêm: tầm quan trọng của quá trình viêm trong vữa xơ động mạch đang ngày càng ủược coi trọng và statin có thể có vai trò chống viêm [34] Statin có tác dụng làm giảm nguy cơ bệnh mạch vành và giảm nồng độ CRP (C-reactive protein), CRP là một marker độc lập của hiện tượng viêm và nguy cơ cao của bệnh mạch vành [35] Trọng lượng cơ thể và hội chứng chuyển hoá liên quan với sự tăng nồng độ CRP có độ nhạy cao (highly sensitive CRP) dẫn đến CRP có thể là một marker cho chứng béo phì và sự kháng insulin [41], như vậy CRP chính

là marker của hiện tượng viêm hay nó cũng góp phần vào cơ chế bệnh sinh của VXĐM

+ Statin và lipoprotein oxy hoá: statin làm giảm sự nhạy cảm của lipoprotein với sự oxy hoá do đó làm giảm lượng LDL oxy hoá là chất có vai trò quan trọng trong

bệnh sinh của VXĐM [23]

+ Statin và đông máu: Statin làm giảm ngưng tập tiểu cầu [23] và làm giảm sự lắng

đọng của huyết khối tiểu cầu trên mô hình động mạch chủ của lợn [32] Thêm vào

đó, các statin khác nhau có ảnh hưởng khác nhau tới nồng độ fibrinogen Nồng độ fibrinogen có liên quan đến sự tăng nguy cơ của bệnh mạch vành.[45]

•Điều trị phối hợp các thuốc: phối hợp statin với nhựa gắn acid mật làm giảm

thêm 20 – 25% LDL-C, phối hợp với nicotinic acid làm hạ thêm 15 – 20% LDL-C [15] Phối hợp cả 3 loại thuốc trên có thể làm giảm tới 70% LDL-C [17]

3.1.1.2 Dược động học: Hấp thu qua đường tiêu hoá đạt 30 – 85% Sau khi uống,

nồng độ cao nhất trong huyết tương đạt sau 1 – 4 giờ, thời gian bán huỷ của các thuốc thay đổi từ 1 – 4 giờ ngoại trừ atorvastatin và rosuvastatin là 20 giờ Tất cả các statin chuyển hóa chủ yếu ở gan (>70%) thành các chất chuyển hóa có hoặc không có hoạt tính, sau đó đào thải chủ yếu qua phân, lượng nhỏ đào thải qua nước tiểu (fluvastatin là 5%, lovastatin là 10%, simvastatin 13%, pravastatin 20% và atorvastatin <2%).[1], [44]

3.1.1.3 Tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc:

• Rối loạn tiêu hoá, nhức đầu, nổi mẩn: khoảng 10%, không cần ngừng thuốc

• Tăng transaminase: tỷ lệ thấp, khoảng 2%

• Tỷ lệ bệnh viêm cơ do dùng simvastatin kèm tiêu cơ và thậm chí với suy thận tăng lên ở các bệnh nhân có dùng kèm nicotinic acid hoặc fibrat và có thể là ở cả bệnh nhân dùng đồng thời erythromycin Viêm cơ thậm chí teo cơ rõ ở các bệnh nhân dùng cyclosporin đồng thời Tuy vậy, các thầy thuốc có kinh nghiệm thường dùng statin phối hợp với fibrat hoặc nicotinic acid cho các bệnh nhân có LDL-C rất cao hoặc ở các bệnh nhân tăng lipid máu hỗn hợp có tính gia đình Khi đó, liều statin phải được giảm đi (lovastatin hoặc pravastatin 10 – 20

mg/ngày, simvastatin 5 – 10 mg/ngày) Các bệnh nhân này được theo dõi cẩn thận lượng enzyme creatin phosphokinase (CPK) huyết tương, dừng thuốc khi

có các triệu chứng về cơ phối hợp với tăng CPK [29],[44]

• Nhiễm độc tiềm tàng hệ thống thần kinh trung ương đY được Illingworth và Tobert xem xét [26], rối loạn giấc ngủ do sử dụng các thuốc này chưa được xác minh bởi các thử nghiệm mù đôi có kiểm chứng với placebo [46]

• Lovastatin và simvastatin làm tăng tác dụng của thuốc chống đông coumarin, cơ chế tác dụng này còn chưa được biết.[44]

3.1.1.4 áp dụng điều trị:

• Chỉ định điều trị:

Tăng cholesterol máu tiên phát (typ IIa, IIb)

Dự phòng tiên phát (cấp 1) biến cố mạch vành: nhằm giảm nguy có nhồi máu cơ tim, giảm nguy cơ phải làm các thủ thuật tái tạo mạch vành và nguy

cơ tử vong do các bệnh tim mạch.[1]

VXĐM: nhằm làm chậm tiến triển vữa xơ mạch vành.[1]

Sử dụng statin cho trẻ em: với trẻ em bị tăng cholesterol máu di truyền, atorvastatin, lovastatin và simvastatin chỉ định cho trẻ > 11 tuổi, pravastatin chỉ định cho trẻ > 8 tuổi.[44]

Phụ nữ thời kỳ mang thai và cho con bú [1]

Các thuốc statin có hại cho bào thai nên chỉ dùng cho phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ chỉ khi chắc chắn họ không có thai và trong các trường hợp tăng

cholesterol máu rất cao mà không đáp ứng với các thuốc khác.[1],[44]

• Các chế phẩm sử dụng trong điều trị:[29]

+ Lovastatin (MEVACOR): liều lượng khởi đầu là 10 – 20 mg/ngày, uống vào tối, cứ sau 6 – 8 tuần lại tăng liều lên tới liều tối đa là 80 mg/ngày Lovastatin có thể phối hợp với nhựa gắn acid mật, nhưng nên tránh sử dụng đồng thời cùng lúc

để lovastatin được hấp thụ tối đa

+ Simvastatin (ZOCOR): uống 1 lần/ngày vào buổi tối trước lúc đi ngủ Liều khởi đầu là 5 – 10 mg/ngày, liều tối đa là 40 mg/ngày

+ Pravastatin (PRAVACHOR): giống simvastatin thuốc được dùng đường uống một lần trong ngày trước khi đi ngủ Liều khởi đầu là 10 – 20 mg/ngày, liều tối

đa 40 mg/ngày Không nên dùng đồng thời với chất gắn acid mật

+ Fluvastatin (LESCOL): uống một lần duy nhất vào lúc đi ngủ Liều khởi đầu

là 20 mg/ngày, liều tối đa 40 mg/ngày Liều 40 mg/ngày chia làm 2 lần có thể hạ thêm LDL-C thêm một chút Nên dùng fluvastatin ít nhất là 4 giờ sau khi dùng chất gắn acid mật vì nếu các thuốc này được dùng cùng lúc thì sẽ làm giảm hấp thu 50%

+ Atorvastatin (LIPITOR): thuốc có thời gian bán huỷ dài nên có thể dùng vào bất kỳ thời gian nào trong ngày Liều bắt đầu là 10 mg và liều tối đa là 80 mg/ngày

+ Rosuvastatin (CRESTOR): có liều rộng từ 5 – 40mg Thời gian bán huỷ dài 20 – 30 giờ nên có thể dùng vào bất kỳ thời gian nào trong ngày Liều bắt đầu là 5 – 10 mg/ngày, tăng dần liều nếu cần cho đến khi đạt được hiệu quả

Sự lựa chọn ban đầu dùng loại statin nào phụ thuộc vào mức LDL-C cần hạ Để hạ 25% có thể dùng bất kỳ loại statin nào, tuỳ vào giá thành của thuốc Để làm hạ LDL-C hơn nữa đặc biệt ở những bệnh nhân bị tăng cholesterol máu có tính gia đình thường cần dùng lovastatin hoặc simvastatin với liều cao hơn

Làm xét nghiệm chức năng gan và hoạt tính CPK trước khi bắt đầu điều trị và cứ

2 – 3 tháng làm lại xét nghiệm transaminase 1 lần trong vòng 6 tháng đầu điều trị, và 1 lần vào 6 tháng sau đó Xét nghiệm CPK làm lại sau 3 tháng nếu có

dùng đồng thời các thuốc làm tăng nguy cơ gây bệnh cơ Nếu dùng gemfibrozil

và nicotinic acid đồng thời, một số thầy thuốc khuyên nên xét nghiệm CPK cứ 2 – 3 tháng 1 lần trong thời gian đầu khi đang điều chỉnh liều và sau khi đY xác lập được chế độ điều trị mong muốn thì cứ 3 – 4 tháng lại xét nghiệm CPK 1 lần

3.1.2 Các dẫn xuất của acid fibric:

3.1.2.1 Cơ chế tác dụng và tác dụng:

• Cơ chế tác dụng: Cho đến năm 1991 đY có rất nhiều nghiên cứu kể cả những

nghiên cứu trên người, nhưng cơ chế làm giảm nồng độ LDL-C và tăng HDL-C của nhóm thuốc này vẫn còn chưa rõ [21] Những nghiên cứu gần đây, đặc biệt

là của Kersten và cộng sự năm 2000 đY chứng minh được cơ chế tác dụng của thuốc thông qua sự tương tác với các receptor hoạt hoá chất tăng sinh peroxisome (peroxisome proliferator activated receptors – PPARs) là chất kiểm soát sự sao chép gen điều hoà chuyển hoá glucid, lipid [30] Đến nay đY xác

định được 3 dưới nhóm PPARs (α, γ và δ) Các dẫn xuất fibrat gắn vào PPARα

có chủ yếu ở gan và mô mỡ xám, một phần nhỏ ở thận, tim và cơ vân Fibrat làm giảm triglycerid do kích thích oxy hoá acid béo qua trung gian PPARα, tăng tổng hợp lipoproteinlipase (LPL) và giảm apo C-III LPL tăng sẽ làm tăng thanh lọc lipoprotein giàu TG Sự giảm sản xuất apo C-III của gan giống như một chất ức chế quá trình huỷ lipid và sự thanh lọc thông qua receptor, có thể làm tăng sự thanh lọc VLDL [44]

Fibrat làm tăng HDL-C là do kích thích sự hiện diện apo A-I và apo A-II qua trung gian PPARα Theo Rader, fenofibrat làm tăng HDL mạnh hơn gemfibrozil [42]

Hầu hết các thuốc loại fibrat đều có hiệu quả kháng huyết khối do có tác dụng

ức chế đông máu và làm tăng tiêu sợi huyết [48] Chất đồng vận PPARγ có khả năng ức chế hoạt hoá tiểu cầu [38]

• Tác dụng của thuốc trên nồng độ lipoprotein huyết tương:

Hiệu quả của các thuốc nhóm fibrat trên lipoprotein huyết tương là rất khác nhau tuỳ thuộc vào mức các lipoprotein trước điều trị, vào sự có mặt hay không của yếu tố tăng lipid di truyền, các ảnh hưởng của môi trường và vào loại thuốc

đổi hoặc tăng

ở những bệnh nhân tăng TG rõ (triglycerid từ 400 – 1000mg/dl): fibrat có thể làm giảm tương tự nhưng LDL lại tăng từ 10 – 30%

ở những bệnh nhân có nồng độ TG bình thường nhưng tăng cholesterol có tính chất di truyền: LDL ít thay đổi với gemfibrozil nhưng với fibrat khác LDL có thể giảm tới 20%.[25]

3.1.2.2 Dược động học:

Tất cả các thuốc fibrat đều hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá (>90%) khi dùng thuốc vào bữa ăn, kém hiệu quả hơn khi dùng thuốc lúc đói Nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được tối đa sau 1 – 4 giờ > 95% thuốc trong huyết tương được gắn vào protein (chủ yếu là albumin) Thời gian bán huỷ khác nhau đáng kể giữa các thuốc trong nhóm, từ 1 giờ (gemfibrozil) đến 20 giờ (fenofibrat) Thuốc được phân

bố rộng rYi khắp cơ thể, nồng độ thuốc ở gan, thận và ở ruột cao hơn trong huyết tương, gemfibrozil có thể qua được hàng rào rau thai Các fibrat được bài tiết chủ yếu dưới dạng glucoronid liên hợp, 60 – 90% liều uống được bài tiết qua nước tiểu, chỉ một lượng nhỏ theo phân.[29],[44]