Luận văn thạc sĩ khoa học nguyễn thùy linh

Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Thùy Linh D N MỤ Á ÌN VẼ VÀ BẢN B ỂU Hình 3.1 Phổ IR của hợp chất thiosemicarbazide... Phản ứng tổng hợp dẫn xuất di và tri thiosemicarbazid từ các amin

Trang 1

ĐẠI H GI H I

TRƢ N O T N N

-

Nguyễn Thùy Linh

N N ỨU UYỂN Ó MỘT SỐ S T N (TETR ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)T OSEM RB ZON T Ế

-O-LU N V N T S O

H i – ăm 2014

Trang 2

ĐẠI H GI H I

TRƢ N O T N N

-

Nguyễn Thùy Linh

N N ỨU UYỂN Ó MỘT SỐ S T N (TETR ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)T OSEM RB ZON T Ế

Trang 3

Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Thùy Linh

Lời cảm ơn

ới lòng kính trọng v biết n sâu sắc, em xin chân th nh cảm n G guyễn Đình h nh , Th.s NCS guyễn hị im Giang đ giao đề t i v tận tình hướng dẫn em trong su t thời gian thực hiện đề t i Em xin chân th nh cảm n c c thầy, cô trong b môn H u , trong khoa Hóa Học đ tạo điều kiện v giúp đỡ em thực hiện đề t i n y ôi cũng xin cảm n c c anh chị, c c bạn sinh vi n phòng ổng Hợp H u I, đ đ ng vi n trao đổi v giúp đỡ tôi trong su t thời gian thực hiện

đề t i

H i, ng y 20 tháng 01 năm 2014 Học vi n ao học

guyễn hùy inh

Trang 4

MỤ LỤ CHƯƠNG 1 2

TỔNG QUAN 2

1 1 TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT 2

1.2 VỀ TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID 3

1.2.1 Tổng hợp thiosemicacbazid 3

1.2.2 Tính chất của thiosemicarbazid 5

1.3 TỔNG QUAN VỀ ISATIN 6

1.3.1 Phư ng pháp tổng hợp isatin 7

1.3.2 Tính chất hoá học của isatin 9

CHƯƠNG 2 14

TH C NGHIỆM 14

2.1 TỔNG HỢP (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- -D-GALACTOPYRA-NOSYL)THIOSEMICARBAZID 15

2.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ ISATIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- -D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 16

2.2.1 Tổng hợp isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-galactopyranosyl)thiosemi-carbazon (4a) 16

2.2.2 Tổng hợp 5-bromoisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon (4b) 17

2.2.3 Tổng hợp 5-cloroisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon (4c) 17

2.2.4 Tổng hợp 7-methylisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon (4d) 18

Trang 5

2.2.5 Tổng hợp N-ethylisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-thiosemicarbazon (4e) 192.2.6 Tổng hợp N-isobutyllisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galacto-

-D-galactopyranosyl)-pyranosyl)thiosemicarbazon (4f) 192.2.7 Tổng hợp N-isopropylisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galacto-

pyranosyl)thiosemicarbazon (4g) 202.2.8 Tổng hợp N-allylisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon (4h) 212.2.9 Tổng hợp N-benzylisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon (4i) 22

2.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ S T N

5’-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D- DIAZOL]-2(1H)-ON 22

GALACTOPYRANOSYL)AMINO-3’H-SPIRO[INDOL-3,2’-[1,3,4]THIA-2.3.1 Tổng hợp isatin 3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on (5a) 232.3.2 Tổng hợp 5-bromoisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-

5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino-pyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on (5b) 242.3.3 Tổng hợp 5-cloroisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on (5c) 242.3.4 Tổng hợp 7-methylisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-

pyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on (5d) 252.3.5 Tổng hợp N-ethylisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on (5e) 262.3.6 Tổng hợp N-isobutylisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-

pyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on (5f) 27

Trang 6

2.4 KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦ DUN MÔ VÀ XÖ TÁ ẾN PHẢN

ỨN ÓN VÕN ỦA CÁC ISATIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ 28 CHƯƠNG 3 30 KẾT QUẢ VÀ THẢO LU N 30

GALACTOPYRANOSYL)AMINO-3’H-SPIRO[INDOL-3,2’-[1,3,4]THIA-3.4 KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦ DUN MÔ VÀ XÖ TÁ ẾN PHẢN

ỨN ÓN VÕN ỦA CÁC ISATIN

(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ 44 3.5 T M DÕ O T TÍNH SINH H C CỦA MỘT SỐ S T N 5’-(2,3,4,6-

[INDOL-3,2’-[1,3,4]THIADIAZOL]-2(1H)-ON 45

TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)AMINO-3’H-SPIRO-KẾT LU N 49

Trang 7

D N MỤ Á ÌN VẼ VÀ BẢN B ỂU

Hình 3.1 Phổ IR của hợp chất thiosemicarbazide 33 Hình 3.2 Phổ IR N-ethylisatin (2,3,4,6-tetra-O -acetyl--D – galactopyranosyl)- thiosemicarbazon 35 Hình 3.3 Phổ IR N-ethylisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)- amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on 37 Hình 3.4Phổ 1 H-NMR N-ethylisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-

(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-pyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on 40 Hình 3.5 Phổ 13 C-NMR N-ethylisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-

pyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on 41 Hình 3 6 Phổ ESI-MS của N-ethylisatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on 46 Bảng 3.1 Hiệu suất, điểm nóng chảy và phổ hồng ngoại isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O- acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-

on 38 Bảng 3.2 Số liệu phổ 1 H NMR của các isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on 42 Bảng 3.3 Số liệu phổ 13

C NMR của các isatin galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on 44 Bảng 3.4 Kết quả phổ ESI-MS của các isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on 47 Bảng 3.5 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi và xúc tác tới phản ứng đóng vòng của isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacopyranosyl)thiosemicarbazon th ế 48 Bảng 3.6 Hoạt tính kháng khuẩn của isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazon]-2(1H)-on 50

Trang 8

IR : InfraRed spectrometry (phổ hồng ngoại)

MS : Mass Spectrometry (phổ khối lượng)

TMTD : Tetramethylthiuram disulfide

δ : đ chuyển dịch hóa học

Trang 9

Ở ĐẦ Thiosemicarbazon l m t lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng, như khả năng kh ng khuẩn, kh ng nấm, kh ng virut, ch ng ung thư,

ch ng s t rét, ức chế ăn mòn v ch ng gỉ sét B n cạnh đó, c c hợp chất thiosemicacbazon còn được ứng dụng r ng r i trong nhiều lĩnh vực khoa học kh c như tinh thể học, hóa học đại phân tử, v ng nh quang điện tử go i ra, c c hợp chất của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại h ng phức chất n y cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính kh ng khuẩn, kh ng nấm,

kh ng virut v ch ng ung thư v.v ì vậy, ng y nay c ng nhiều c c hợp chất thiosemicarbazon đ được tổng hợp v nghi n cứu tính chất

c dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đ ng chú

ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ th ng li n hợp c thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao l nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccaride l m c c hợp chất n y dễ ho tan trong c c dung môi phân cực như nước, ethanol…

hằm góp phần v o việc nghi n cứu trong lĩnh vực hóa học c c hợp chất thiosemicarbazon trong luận văn n y em đ thực hiện được m t s nhiệm vụ sau:

- ổng hợp (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid

- ổng hợp m t s dẫn xuất isatin

(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopy-ranosyl)thiosemicarbazon thế

- ổng hợp m t s hợp chất isatin

5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-pyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on

- X c định cấu trúc isatin

5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on đ tổng hợp được bằng phư ng ph p phổ hiện đại như IR, R (1H NMR, 13C NMR) và ESI-MS

- hử hoạt tính sinh học của m t s hợp chất isatin

5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino- 3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on đ tổng hợp với m t s vi khuẩn v nấm

Trang 10

ƢƠN 1

TỔN QU N

1 1 TỔN QU N VỀ SOT O Y N T

Isothiocyanat l nhóm chức có dạng R- = = Phản ứng của nhóm isothiocyanat với c c t c nhân nucleophil tỏ ra kh mạnh do đặc tính electrophin của nhóm –NCS Đặc tính n y được l do trong nhóm – , nguy n tử nit đ âm điện cao v sẽ mang điện tích âm cũng như nguy n tử cacbon sẽ mang điện tích

hính nhờ khả năng phản ứng n y của nhóm isothiocyanat đ mở ra m t hướng nghi n cứu về loại hợp chất chứa nhóm thioure có nhân th m Để tổng hợp được nh ng hợp chất đó, c c glycosyl isothiocyanat được sử dụng như l chất đầu

v bằng h ng loạt c c phản ứng kh c nhau, người ta đ tổng hợp được m t s dẫn xuất thiocarbazon có chứa hợp phần monosaccaride chế phản ứng của anion

thiocyanat với m t N-nucleophil đ chỉ ra rằng sự tấn công của nucleophil là vào

Trang 11

nguy n tử carbon của nhóm isothiocyanat do sự phân cực về phía nguy n tử nit

1.2.1.1 Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin

Trang 12

R4 N

R3

S N

R1H

R4

N N

S NH

1.2.1.3 Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic

c hydrazin thế phản ứng với c c dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các thiosemicarbazid tư ng ứng Hiệu suất của phản ứng n y dao đ ng từ 66-73% phụ thu c v o ảnh hưởng của c c phản ứng phụ:

R5N

R4NH

R3

X= Cl; OAnk; SAnk; NH2(C=S)S; (ROOC)S

1.2.1.4 Phản ứng của cyanohydrazin với hydro sulfide

R5N

R4

N

R3CN

H2S

Phản ứng n y cho ta dẫn xuất mono hoặc dithiosemicarbazid

1.2.1.5 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất di và tri thiosemicarbazid từ các amin

Phản ứng đi qua hai bước: Bước đầu, ta thực hiện phản ứng của amin với 1,2,4-triazolyl hoặc bis(imidazoyl)methylthion trong dung môi dicloromethan ở

Trang 13

nhiệt đ phòng Ở bước 2 ta cho sản phẩm n y t c dụng với dẫn xuất của hydrazin

trong dung môi dicloromethan, khi đó thiosemicarbazid sẽ được tạo th nh

1.2.2.2 Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thiadiazol

Hai t c nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid

v dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2 và TMTD thiuram disulfide)

(Tetramethyl-Phản ứng của thiosemicarbazid với 2 đ được nghi n cứu v o năm 1956 Đây l phư ng ph p cổ điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol Phản ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt đ 70-80 , hiệu suất đạt 93% ếu phản ứng diễn ra trong môi trường kiềm yếu thì sản phẩm mong mu n tạo th nh chỉ với hiệu suất 50% ản phẩm trung gian được tạo th nh l (H2N-NH-CS)2 cần có acid mạnh mới chuyển ho th nh dẫn xuất thiadiazol òn nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra trong m t bước Phư ng trình phản ứng như sau:

SH

Trang 14

Tetramethylthiuram disulfide ( ) hay thiram, l chất xúc tiến lưu ho cao

su, có gi th nh rẻ, khó bay h i, ít gây ô nhiễm môi trường, l t c nhân rất t t để tổng hợp c c dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol được điều chế bằng c ch

oxy hoá mu i natri của acid N-alkyl dithiocarbamic với c c chất oxy hoá như hydro

peoxide, natri nitrit đồ phản ứng như sau:

Phản ứng của c c thiosemicarbazid v xảy ra theo phư ng trình sau:

Isatin (1H-indol-2,3-dion), được biết đến lần đầu ti n v o năm 1841, l sản

phẩm khi Erdman v aurent thực hiện phản ứng oxy hoá indigo bằng acid nitric

và acid cromic [8]

N H

O

O 1

3 4 5 6 7

2

Isatin v c c dẫn chất của nó l m t trong rất nhiều d y chất h u c được nghi n cứu hệ th ng về mặt hóa học v t c dụng dược lý hiều công nghi n cứu

tr n thế giới từ trước đến nay đ cho thấy c c dẫn chất của isatin có t c dụng dược

lý đa dạng như kh ng virus, kh ng khuẩn, kh ng nấm, ch ng phân b o, ức chế men , kh ng lao… í dụ như năm 1954, nh nghi n cứu hật Bản K Ochimura

v c c c ng sự đ tổng hợp v thử t c t c dụng ch ng lao của m t s dẫn xuất hydrazon của isatin g y nay, m t s loại quả như m , mận m trong th nh phần

Trang 15

có chứa isatin được y học khuy n dùng để hỗ trợ điều trị hệ tiêu hóa

1.3.1 Phương pháp tổng hợp isatin

1.3.1.1 Từ indigo

ăm 1841, Erdman v aurent thu được isatin khi oxy hóa indigo

N H

O N H

gưng tụ anilin v dẫn xuất của anilin với cloral hydrat, hydroxylamin và

Na2SO4 trong dung môi H2SO4 [7]

NH2

CCl3CHO; NH2OH

Na2SO4

N H

C O

C N OH

N H

O

N H

(c) R = 4 - Cl (d) R = 6 - Cl

Trang 16

O O

NH

N C6H5

H2O

N H

O

N C6H5N

H

O

H2O

Trang 17

CrO3

N H

O O

Hay m t phản ứng kh c được đề xuất bởi Yanomoto v c c c ng sự của ông

có hiệu suất l n tới 93% [20]

X NHAc

CO, Pd (C2H5)2NH

NHAc COCONEt2

O O

1.3.2 Tính chất hoá học của isatin

Trang 18

SO3Na O

H

ăm 1882 Bayer nhận thấy rằng isatin có thể biểu diễn ở dạng cấu trúc lactam hoặc cấu trúc lactim:

N H O O

N H

O

OH

ấu trúc lactam của isatin ấu trúc lactim của isatin

1.3.2.3 Oxy hoá và khử hoá

olbe nhận thấy rằng sự oxy ho isatin bằng acid cromic trong acid acetic sẽ cho anhydrid isatoic

N H

C O

O O

Anhydrid isatoic có thể được chuyển ho th nh acid anthranilic bằng c ch đun nóng với acid vô c

ản phẩm khử ho isatin l isatit [22] :

Trang 19

N H

ự khử hóa tiếp theo isatit bằng hỗn h ng natri sẽ cho 3-hydroxyoxindol (dioxindol), chất n y cũng có thể nhận được bằng c ch khử ho isatin bằng hỗn

h ng natri trong môi trường kiềm

N H O OH

ự khử ho dioxindol bằng thiếc v acid vô c hoặc hỗn h ng natri v acid sẽ cho oxindol

N H O

1.3.2.4 Acyl hoá và alkyl hoá

uida nhận được N-acetylisatin bằng c ch đun nóng isatin với anhydrid acetic

Hợp chất tư ng tự cũng được iebermann v rauss cũng như Heller điều chế được từ mu i natri của isatin v acetyl cloride [24] Baeyer v ekonomides nhận

thấy rằng mu i bạc của isatin phản ứng với alkyl halide cho hợp chất O-alkyl của

Trang 20

O

R

1.3.2.5 Halogen hoá, sunfo hoá và nitro hoá

Isatin phản ứng với P l5 trong benzen nóng cho isatin -cloride [30]

Cl Cl

hi clo ho trực tiếp isatin thì sản phẩm sẽ l 5-cloroisatin và isatin Khi brom hoá isatin trong alcohol lạnh sẽ cho 5-bromoisatin, trong khi đó với lượng theo tính to n của brom trong dung dịch nóng lại thu được 5,7-dibromoisatin Isatin được iod ho bằng iod cloride, cho 5-iodoisatin, còn 5,7-diiodoisatin và 5,6,7-triiodoisatin được điều chế bằng phư ng ph p trực tiếp

ự nitro ho isatin được Bayer thực hiện lần đầu ti n bằng phản ứng của kali nitrat với dung dịch của isatin trong acid sulfuric đặc ản phẩm có điểm nóng chảy 226-230° v được cho là 5-nitroisatin Rupe v tocklin nhận được 6-nitroisatin khi nitro ho isatin bằng acid nitric trong dung môi acid sulfuric nhận được sản phẩm có điểm nóng chảy 254-255°C

1.3.2.6 Phản ứng với chất phản ứng Grignard

Isatin v dẫn xuất phản ứng với chất phản ứng Grignard cho 3-alkyl(hay 3-hydroxyoxindol

Trang 21

aryl)-Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Thùy Linh

N H O

R O H

1.3.2.7 Phản ứng với hydroxylamin, phenylhydrazin và amin thơm

Isatin phản ứng với hydroxylamin chỉ cho isatin -oxim, còn isatin -oxim thì đồng nhất với nitrosooxindol v có thể được điều chế bằng c ch xử lí oxindol với

acid nitr Isatin dioxim được điều chế bằng c ch cho isatin N--imin phản ứng với hydroxylamin [30]

Isatin phản ứng với phenylhydrazin cho isatin -phenylhydrazon, còn 

-phenylhydrazon được điều chế bằng c ch xử lý isatin N-O-ete tư ng ứng hay isatin

-clorua với phenylhydrazin Heller đ tổng hợp được isatin diphenylhydrazon từ isatin -phenylhydrazon và phenylhydrazin.[30] Panaotovic đ nhận được isatin diphenylhydrazon (osazon) từ acetylisatin v c c dẫn xuất của nó.[30] Reissert và Hessert đ mô tả isatin -semicarbazon, trong khi đó -semicarbazon đ được archlewski tổng hợp [34]

Isatin phản ứng trực tiếp với anilin trong alcohol cho sản phẩm isatin--anilid

N

R

C6H5

1.3.2.8 Phản ứng với acid hydroxyanic, amoniac và amin béo

Heller nhận thấy rằng isatin phản ứng với acid hydroxyanic cho hợp chất có công thức phân tử ( 9H6O2N2) v gọi l hydroxyanisatin

N H

O

CN O H

Reissert Hoffmann thấy rằng khi xử lí huyền phù lạnh của isatin trong alcohol

Trang 22

với amoniac khô sẽ cho tinh thể không m u của hợp chất có cấu trúc sau:

N H

O

NH2O H

v khi để y n sẽ t ch ra isatin--imid

N H

O NH

1.3.2.9 Ngưng tụ với các nhóm methylen

Isatin ngưng tụ với acid phenylacetic cho acid -hydroxy--phenylcinchoninic

N H

Điểm nóng chảy của c c hợp chất được đo bằng phư ng ph p mao quản tr n

m y đo điểm nóng chảy R P3 (BIBBY ERI IN- nh) Phổ hồng ngoại

được đo tr n m y phổ F IR agna 760 ( I E , ỹ) bằng phư ng ph p đo ép viên với Br Phổ 1H NMR và 13C R được ghi tr n m y phổ AVANCE Spectrometer 500 MHz (BR ER, Đức) trong dung môi cloroform, chất chuẩn n i Phổ ESI- được ghi tr n m y phổ rbitrap X ( heromo cientific, USA)

Trang 23

Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Thùy Linh Các phản ứng tổng hợp m t s dẫn xuất isatin 5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on

Sơ đồ phản ứng chung

O OAc

AcO

NCS AcO

OAc

O OAc

AcO

NH AcO

OAc

C S

NH NH2

O OAc

AcO

NH AcO

OAc

C S

NH NH

N O R

AcO

NH AcO

OAc

S

N NH

N O R

R1

3a-i R-R1 : H-H(3a,4a,5a);

-D-GALACTOPYRA-O

OAc

AcO

NCS AcO

OAc

C S

NH NH2

Hòa tan 11,67g (0,03 mmol) (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-

-D-galactopyranosyl)-isothiocyanat trong 100 ml CH2Cl2 khan v o bình cầu dung tích 500 ml có lắp m y khuấy từ Hỗn hợp phản ứng được l m lạnh bằng nước đ hỏ giọt từ từ hỗn hợp gồm 1,5 ml hydrazin hydrat trong 50 ml H2Cl2 khan sao cho trong su t thời gian

Trang 24

nhỏ giọt nhiệt đ phản ứng trong khoảng 1015 au khi nhỏ giọt xong, khuấy

th m hỗn hợp phản ứng ở nhiệt đ thường trong 2 giờ ất loại dung môi p suất giảm thu được dạng siro m u v ng đậm, kết tinh lại trong ethanol 96 thu được tinh thể m u trắng ọc tr n phễu Büchner, sấy khô ở 50 được 10,2 g sản phẩm, hiệu suất 81% Đnc = 197 -198C heo t i liệu tham khảo [3]: 197-198C

2.2 TỔN ỢP MỘT SỐ S T N (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON

ừ 2 mmol (2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid và

7 ml ethanol v o bình cầu dung tích 100 ml lắc đều h m v o đó 2 mmol isatin và 0,5 ml acid acetic băng hiếu xạ trong lò vi sóng ở 600W Để ngu i v rót v o c c

để bay h i dung môi thu được chất dầu, nghiền 3 lần bằng nước thu được chất keo rắn, kết tinh lại trong hệ dung môi ethanol: nước (tỷ lệ 2:1,v/v), l m lạnh thu được tinh thể ọc, thu được sản phẩm tinh khiết

OAc

C S

NH NH2

N H

OAc

C S

N H O

Trang 25

ừ 0,84 g (2 mmol) (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-carbazid và 0,27 g (2 mmol) isatin và 0,5 ml acid acetic băng v o bình cầu 100 ml lắc đều hiếu xạ trong lò vi sóng 600W hời gian chiếu xạ 5 phút hu được 0,7

OAc

C S

NH NH2

N H

O

O Br

O

OAc

AcO

NH AcO

OAc

C S

N H O

Br

3b

ừ 0,84 g (2 mmol) (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-

-D-galactopyranosyl)thiosemi-carbazid và 0,428 g (2 mmol) 5-bromoisatin và 0,5 ml acid acetic băng vào bình

cầu 100 ml lắc đều hiếu xạ trong lò vi sóng 600W hời gian chiếu xạ 8 phút

hu được 0.92 g sản phầm Hiệu suất 73% Đnc 157-158oC

2.2.3 Tổng hợp 5-cloroisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- thiosemicarbazon (4c)

Trang 26

-D-galactopyranosyl)-Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Thùy Linh

OAc

C S

NH NH2

N H

O

O Cl

O

OAc

AcO

NH AcO

OAc

C S

NH N

N H O

OAc

C S

NH NH2

N H

OAc

C S

NH N

N H

3d

ừ 0,84 g (2 mmol) (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-carbazid và 0, 298 g (2 mmol) 7-methylisatin và 0,5 ml acid acetic băng vào bình

Trang 27

-D-galactopyranosyl)thiosemi-Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Thùy Linh

hu được 0,94 g sản phầm Hiệu suất 83% Đnc 226-227oC

2.2.5 Tổng hợp N-ethylisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- thiosemicarbazon (4e)

OAc

C S

OAc

C S

N O

CH2

CH3

3e

-D-galactopyranosyl)thiosemi-carbazid và 0,326 g (2 mmol) N-ethylisatin và 0,5 ml acid acetic băng v o bình cầu

100 ml lắc đều hiếu xạ trong lò vi sóng 600W hời gian chiếu xạ 8 phút hu được 0,87 g sản phầm Hiệu suất 75% Đnc 124-125oC

2.2.6 Tổng hợp N-isobutyllisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-

-D-galacto-pyranosyl)thiosemicarbazon (4f)

Trang 28

OAc

C S

OAc

C S

NH N

N O

CH2C

CH3

-D-galactopyranosyl)thiosemi-carbazid và 0,382 g (2 mmol) N-isobutylisatin và 0,5 ml acid acetic băng vào bình

hu được 1,1 g sản phầm Hiệu suất 90% Đnc 101-102oC

2.2.7 Tổng hợp N-isopropylisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- pyranosyl)thiosemicarbazon (4g)

Trang 29

-D-galacto-Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Thùy Linh

AcO

NH AcO

OAc

C S

NH NH2

N

O O

CH C

H3 CH3O

OAc

AcO

NH AcO

OAc

C S

NH N

N O

CH C

H3

CH3

3g

ừ 0,84 g (2 mmol) (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-

-D-galactopyranosyl)thiosemi-carbazid và 0,354 g (2 mmol) N-isopropylisatin và 0,5 ml acid acetic băng vào bình

hu được 1,0 g sản phầm Hiệu suất 84 % Đnc 124-126oC

2.2.8 Tổng hợp N-allylisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- thiosemicarbazon (4h)

OAc

C S

OAc

C S

NH N

N O

CH2 CH

CH2

3h

Trang 30

-D-galactopyranosyl)thiosemi-carbazid và 0,35 g (2 mmol) N-allylisatin và 0,5 ml acid acetic băng v o bình cầu

2.2.9 Tổng hợp N-benzylisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl- thiosemicarbazon (4i)

AcO

NH AcO

OAc

C S

NH NH2

O OAc

AcO

NH AcO

OAc

C S

NH N

N O

CH2

C6H5

-D-galactopyranosyl)thiosemi-carbazid và 0,33 g (2 mmol) N-benzylisatin và 0,5 ml acid acetic băng v o bình cầu

2.3 TỔN ỢP MỘT SỐ S T N GALACTOPYRANOSYL)AMINO-3’H-SPIRO[INDOL-3,2’-[1,3,4]THIA- DIAZOL]-2(1H)-ON

ừ 2 mmol isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-carbazon thế v o c c nghiền sau đó cho lần lượt 1,5 g (6 mmol) kali bromide và 0,7 g (4 mmol) kali bromat, 0,6 g (7 mmol) acid oxalic v o c c nghiền ở pha rắn

Trang 31

-D-galactopyranosyl)thiosemi-Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Thùy Linh

(trong tủ hút) au 30 phút có sự thay đổi m u sắc au 30 phút đầu ti n cứ 20 phút sau chạy sắc ký bản mỏng để theo dõi phản ứng đến đâu au khi phản ứng kế thúc (vết chất đầu gần như biến mất) cho th m 10 ml nước v o nghiền tiếp 20 phút

ọc hút tr n phễu rồi kết tinh lại trong ethanol 96% ghiền nước khoảng 10 – 20 lần cho đến khi chạy sắc ký bản mỏng (dung môi toluen:ethyl acetat = 1:2, v/v) ra sản phẩm ản phẩm tan t t trong dung môi dicloromethan và ethanol 96%, không tan trong nước

au đây l c c trường hợp cụ thể:

2.3.1 Tổng hợp isatin 3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on (5a)

AcO

NH AcO

OAc

C S

NH N

N H O

O

OAc

AcO

NHAcO

OAc

S

N NH

N O H

ừ 1,1 g (2 mmol) isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-semicarbazon và 1,5 g (6 mmol) kali bromide, 0,7 g (4 mmol) kali bromat, 0,6 g (7 mmol) acid oxalic hu được 0,9 g sản phẩm Hiệu suất 82% Đnc 126-128oC

Trang 32

-D-galactopyranosyl)thio-Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Thùy Linh

OAc

C S

N H O

OAc

S

N NH

N O H

Br

ừ 1,258 g (2 mmol) 5-bromoisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-pyranosyl)thiosemicarbazon và 1,5 g (6 mmol) kali bromide và 0,7 g (4 mmol) kali bromat, 0,6 g (7 mmol) acid oxalic hu được 1,0 g sản phẩm Hiệu suất 78% Đnc

-D-galacto-131-132oC

2.3.3 Tổng hợp 5-cloroisatin amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on (5c)

đồ phản ứng:

Trang 33

ừ 1,17 g (2 mmol) 5-cloroisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-pyranosyl)thiosemicarbazon và 1,5 g (6 mmol) kali bromide và 0,7 g (4 mmol) kali bromat, 0,6 g (7 mmol) acid oxalic hu được 1,0 g sản phẩm Hiệu suất 85% Đnc

OAc

C S

N H O

OAc

S

N NH

N O H

Cl

Trang 34

OAc

C S

NH N

N H

O OAc

AcO

NH AcO

OAc

S

N NH

N O

H CH3

ừ 1,13 g (2 mmol) 7-methylisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-pyranosyl)thiosemicarbazon và 1,5 g (6 mmol) kali bromide và 0,7 g (4 mmol) kali bromat, 0,6 g (7 mmol) acid oxalic hu được 0,9 g sản phẩm Hiệu suất 80% Đnc

2.3.5 Tổng hợp N-ethylisatin amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on (5e)

đồ phản ứng :

Trang 35

OAc

C S

N O

CH2C

H3

OOAc

AcO

NHAcO

OAc

S

N NH

N O

CH2C

H3

ừ 1,156 g (2 mmol) N-ethylisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-pyranosyl)thiosemicarbazon và 1,5 g (6 mmol) kali bromide và 0,7 g (4 mmol) kali bromat, 0,6 g (7 mmol) acid oxalic hu được 0,92 g sản phẩm Hiệu suất 80% Đnc

2.3.6 Tổng hợp N-isobutylisatin

5’-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-pyranosyl)amino-3’H-spiro[indol-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2(1H)-on (5f)

đồ phản ứng :

Trang 36

OAc

C S

NH N

N O

CH2

C H

CH3

OOAc

AcO

NHAcO

OAc

S

N NH

N O

C

H2C

CH3

ừ 1,22 g (2 mmol) N-isobutylisatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-pyranosyl)thiosemicarbazon và 1,5 g (6 mmol) kali bromide và 0,7 g (4 mmol) kali bromat, 0,6 g (7 mmol) acid oxalic hu được 0,85 g sản phẩm.Hiệu suất 72 % Đnc 118-120oC

-D-galacto-2.4 ẢO SÁT ẢN ƢỞN Ủ DUN MÔ VÀ XÖ TÁ ẾN P ẢN

ỨN ÓN VÕN Ủ Á S T N (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-

L TOPYR NOSYL)T OSEM RB ZON T Ế

Quy trình chung : ừ 1 mmol isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-pyranosyl)thiosemicarbazon thế với 25 ml dung môi v o bình cầu 100 ml rồi lắc

-D-galacto-kỹ h m v o đó 2 mmol xúc tác thích hợp (xem bảng dưới) au đó khuấy ở nhiệt

đ phòng 60 phút Đun hồi lưu trong t giờ au đó, chuyển sản phẩm ra c c Để bay

h i dung môi ở nhiệt đ phòng ghiền với nước nhiều lần để loại xúc t c ọc sản phẩm tr n phễu Büchner ết tinh lại sản phẩm bằng ethanol 96%

Trang 37

OAc

C S

N O

OAc

S

N NH

N O R

R1

Ethanol khan BrCH2COOEt +

CH3COONa

Đun hồi lưu trong lò vi sóng

Cloroform BrCH2COOEt +

CH3COONa

Đun hồi lưu trong lò vi sóng

Toluen khan BrCH2COOEt +

CH3COONa

Đun hồi lưu

Ethanol khan BrCH2COOEt +

CH3COONa

Đun hồi lưu Cloroform SHCH2COOH Đun hồi lưu

Trang 38

để tiến h nh h ng loạt c c phản ứng ngưng tụ với isatin ở giai đoạn sau

Để điều chế dẫn xuất

(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemi-carbazide chúng tôi đ tiến h nh phản ứng c ng hợp hydrazin hydrat v o dẫn xuất

(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)isothiocyanat trong dung môi

dicloro-methan khan Điều chú ý khi thực hiện phản ứng n y l nhiệt đ của phản ứng luôn được gi trong khoảng 10 – 15 ếu nhiệt đ phản ứng dưới 10 thì hỗn hợp phản ứng bị đông đặc l m cho phản ứng diễn ra không đồng nhất òn nếu nhiệt đ phản ứng tr n 15º trong môi trường dư hydrazin hydrat thì xảy ra sự deacetyl hóa

m t phần sản phẩm o đó, dung dịch dicloromethan khan vừa nhỏ giọt v o hỗn hợp hydrazin v dicloromethan vừa khuấy ặt kh c, khi cô cạn dung môi sau khi kết thúc phản ứng để thu sản phẩm, tiến h nh cô dưới p suất giảm ở nhiệt đ 50º

vì nếu tr n 50º sẽ dẫn đến sự thủy phân nhóm acetyl Phản ứng xảy ra như sau:

O

OAc

AcO

NCS AcO

OAc

C S

NH NH2

Sơ đồ 1 Tổng hợp

(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemi-carbazide

Trang 39

Phản ứng c ng hợp n y xảy ra dễ d ng, cho hiệu suất sản phẩm cao ấu trúc của sản phẩm được x c nhận bằng phổ hồng ngoại

Hình 3.1 Phổ IR của hợp chất

(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazide

rong phổ hồng ngoại của hợp chất n y xuất hiện băng sóng ở vùng 3333 cm-1

và 3191 cm-1 xuất hiện đặc trưng cho dao đ ng hóa trị của nhóm H2 v H ở nhóm li n kết thiosemicarbazide –NH–C(=S)–NH–NH2, băng sóng hấp thụ ở 1633

cm-1 đặc trưng cho dao đ ng biến dạng của nhóm H2 trong nhóm li n kết n y Băng sóng hấp thụ đặc trưng cho dao đ ng hóa trị của nhóm = (ester) ở 1747

cm-1, đồng thời băng sóng hấp thụ mạnh ở 1223 cm-1

v ở 1041 cm-1 đặc trưng cho dao đ ng hóa trị v biến dạng của nhóm li n kết –O– (ester) Băng sóng hấp thụ

có cường đ trung bình nằm trong vùng từ 1110-1060 cm–1 tư ng ứng, đặc trưng cho cho dao đ ng hóa trị của nhóm = ừ c c d kiện ở phổ hồng ngoại đ bước

đầu chứng tỏ rằng phản ứng tổng hợp

(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazide đ th nh công

Trang 40

3.2 TỔN ỢP ISATIN (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL- PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON T Ế

Đây l giai đoạn gi a của qu trình phản ứng được thực hiện trong luận văn

n y húng tôi đ thực hiện phản ứng ngưng tụ của (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-galactopyranosyl)thiosemicarbazid với 9 dẫn xuất isatin khác nhau trong dung môi ethanol khan và dùng acid acetic băng l m xúc t c Phản ứng được thực hiện trong

-D-lò vi sóng với thời gian từ 820 phút, tùy v o từng nhóm thế

OAc

C S

OAc

C S

NH N

N O

Tiêu đề	Luận Văn Thạc Sĩ Khoa Học
Tác giả	Nguyễn Thùy Linh
Người hướng dẫn	Th.S. Nguyễn Đình Hạnh
Trường học	Đại Học Giao Thông Vận Tải
Chuyên ngành	Hóa Học
Thể loại	thesis
Năm xuất bản	2014
Thành phố	Hà Nội

Định dạng
Số trang	90
Dung lượng	2,33 MB