Đại cương về độc chất

Bài giảng đại cương độc chất ngành dược sỹ Đại học hồng Bàng: lịch sử hình thành môn học, lĩnh vực nghiên cứu, nguyên nhân gây ngộ độc, cấp độ ngộ độc, sự hấp thu của chất độc vào cơ thể, phân bố trong cơ thể, chuyển hóa, thải trừ, điều trị ngộ độc, loại trừ chất độc ra khỏi cơ thể, phá hủy hoặc trung hòa chất độc, điều trị hậu quả gây nên bởi chất độc, điều trị triệu chứng.

GIỚI THIỆU

ĐỘC CHẤT HỌC

2

Ebers papyrus (1500 BC): Bản ghi chép các kiến thức

y học về thảo dược của người Ai cập từ thời Ai cập cổ đại 1550 BC

• Hippocrates (khoảng 400 BC) đã thêm một số chất độc, triệu chứng

và các nguyên tắc trong điều trị và quá liều.

• Theophrastus (370–286 TCN), một học trò của Aristotle: De Historia Plantarum: thực vật có độc.

4

Một nhân vật quan trọng trong lịch sử khoa học và y học trong cuối thời Trung Cổ là người đàn ông thời phục hưng

Paracelsus (1493–1541).

là một bác sĩ người Đức gốc Thụy Sĩ Ông đã thành lập bộ môn độc chất học

“Tất cả các chất đều là chất độc; không có chất nào

không phải là chất độc Liều lượng phân biệt một chất

Ông đưa ra nhiều quan điểm vẫn còn giá trị đến nay về cấu trúc của chất độc học, dược lý học và phương pháp điều trị.

1 Phải thử nghiệm để kiểm tra phản ứng (tác dụng)

Chỉ số trị liệu (TI - Therapeutic Index)

- ED50 (Effective Dose): liều có tác dụng với 50% động vật thí nghiệm.

- Liều thấp nhất có thể gây độc (TDL - Toxic Dose Low): Khi cho gấp đôi liều này sẽ không gây chết động vật.

- Liều gây độc (TDH - Toxic Dose High): là liều lượng sẽ tạo ra những biến đổi bệnh lý Khi cho gấp đôi liều này sẽ gây chết động vật.

- Liều chết (LD - Lethal Dose): là liều lượng thấp nhất gây chết động vật.

LD có các tỷ lệ khác nhau như: LD1- liều gây chết 1% động vật; LD50: liều gây chết 50% động vật; LD100: liều gây chết 100% động vật.

- * Độ an toàn của thuốc: được xác định dựa trên các chỉ số:

- Chỉ số điều trị (TI - Therapeutic Index): là tỷ số giữa LD50 và ED50.

7

LD50

ED50

TI =

Rộng hơn: “Ngành nghiên cứu liên quan đến sự phát hiện, biểu hiện, thuộc tính, ảnh hưởng và điều tiết các chất độc”.

• Fresenius, 1845, và von Babo, 1847: phát triểnphương pháp sàng lọc chất độc chung.

• Stas-Otto, 1851: chiết xuất và phân tách cácalkaloid

• Mitscherlich, 1855: phát hiện và xác định phốtpho

Lĩnh vực nghiên cứu độc chất học

10

Nghiên cứu cơ chế:

• F Magendie, 1809: cơ chế hoạt động của emetine và strychnine

• C Bernard, 1850: sự kết hợp carbon monoxide với hemoglobin, nghiên cứu về

cơ chế hoạt động của strychnine, vị trí hoạt động của curare

• R Bohm, ca 1890: hoạt chất tẩy giun sán

từ cây dương xỉ, hoạt động của nấm độc

Lĩnh vực nghiên cứu độc chất học

11

Giới thiệu các chất độc và thuốc giải độc mới (antidote).

• R A Peters, L A Stocken và R H S Thompson, 1945: (BAL) như một loại thuốc giải độc tương đối cụ thể cho asen, độc tính của hợp chất monofluorocarbon

• K K Chen, 1934: giới thiệu thuốc giải độc hiện đại (nitrit và thiosulfat) cho độc tính xyanua

• C Voegtlin, 1923: cơ chế tác dụng của As và các kim loại khác đối với nhóm SH

• P Müller, 1944–1946: giới thiệu và nghiên cứu về DDT (dichlorodiphenyltrichloroethane) và các hợp chất diệt côn trùng liên quan

• G Schrader, 1952: giới thiệu và nghiên cứu các hợp chất photpho hữu cơ

• R N Chopra, 1933: thuốc bản địa của Ấn Độ

Nhiệm vụ Độc chất học

+ Kiểm nghiệm độc chất giúp chẩn đoán, phát hiện nguyên nhân ngộ độc, phương pháp phát hiện/ xác định + Giới hạn nồng độ cho phép chất gây ô nhiễm môi trường

+ Xây dựng tiêu chuẩn các dư lượng

+ Đề xuất phương pháp khử độc tránh ô nhiễm môi trường

+ Công tác giám định pháp y.

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Chất độc:

Bất kỳ chất nào khi vào cơ thể trong những điều kiện nhất định gây hại từ mức độ nhẹ (đau đầu, nôn) đến mức độ nặng (co giật, sốt rất cao), nặng hơn có thể tử vong.

Phân loại: Theo nguồn gốc, tính chất lý hóa, theo độc tính, phương pháp phân tích, tác động, tác dụng đặc biệt, mục đích, cơ chế.

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐỘC CHẤT

14

ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐỘC CHẤT

Độc tính: là khái niệm về liều lượng để miêu tả tính chất gây độc của một chất đối với cơ thể sống và được thể hiện bằng liều gây chết.

Liều gây chết (LD: Lethal dose): là liều lượng thấp nhất gây chết súc vật.

LD 1 : liều gây chết 1% súc vật thử nghiệm

LD 50 : liều gây chết 50% súc vật thử nghiệm

LD 100 : liều gây chết 100% súc vật thử nghiệm

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Nguyên nhân gây ngộ độc

ứng thuốc/ mỹ phẩm, bệnh nghề nghiệp…

độc, khoai mì…)

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Cấp độ ngộ độc

+ Cấp tính: những triệu chứng ngộ độc rõ ràng xuất hiện

thời gian ngắn, thường là dưới 24 giờ.

+ Ngộ độc bán cấp: xảy ra sau nhiều ngày, có khi sau 1-2 tuần.

+ Ngộ độc mạn tính: xảy ra từ từ sau nhiều lần phơi nhiễm với chất độc do sự tích tụ dần chất độc trong cơ thể.

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

ĐỘC ĐỘNG HỌC

Nghiên cứu quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của chất độc trong cơ thể.

Sự hấp thu: cách thức chất độc xâm nhập vào cơ thể gọi là

đường phơi nhiễm hay đường hấp thu.

Hấp thu qua da và niêm mạc, đường tiêu hóa, đường hô hấp, đường tiêm chích

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐỘC CHẤT

22

Sự hấp thụ các chất qua da phụ thuộc vào một số yếu tố:

25

Sự hấp thụ các chất qua đường tiêu hóa phụ thuộc vào một số yếu tố:

Sự hấp thụ các chất qua đường hô hấp

- Chất độc: Dạng khí, dung môi bay hơi, khí dung.

Sự phân bố trong cơ thể

- Chất độc có thể phân bố đến các tổ chức gây độc, các

mô dự trữ, các cơ quan khử độc, cuối cùng là bị thải trừ.

- Được vận chuyển trong máu dưới dạng kết hợp protein huyết tương.

- Tùy vào tính chất của chất độc, ví dụ:

+ Thuốc mê, thuốc ngủ tan nhiều trong mỡ nên phân phối đến tế bào thần kinh

+ Rượu etylic dễ tan trong nước, đến các cơ quan.

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Sự phân bố trong cơ thể

- Mỗi chất độc có ái lực đặc biệt với các mô, ví dụ:

+ Fluo kết hợp với calcium và phospho, tạo fluorophosphate (xương, răng)

+ các kim loại nặng: tác dụng với thiol trong tế bào sừng (lông, tóc, móng)

- Nhiều tế bào có khả năng giữ lại chất độc như: gan giữ kim loại nặng, chì trong huyết cầu, thuốc trừ sâu clo hữu cơ (DDT, lindan) trong tế bào mỡ.

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Thông thường, các phản ứng chuyển hóa chất độc chia làm 2 pha: chuyển hóa pha 1 và pha 2.

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

32

Chuyển hóa pha 1:

thủy phân, oxy hóa- khử, hydrat hóa epoxide.

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

34

Chuyển hóa pha 1 (tt)

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Chuyển hóa pha 1 (tt)

- Oxi hóa

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

37

Enzym oxy hóa khử : xúc tác phản ứng oxy hóa và khử , nghĩa là

các phản ứng có sự trao đổi H hoặc điện tử theo phản ứng tổng quát :

AH2+ B => A + BH2

- Gồm :

o Các dehydrogenase : sử dụng các phân tử ko phải oxy (VD:

NAD + ) làm chất nhận điện tử VD: lactat dehydrogenase ….

o Các oxidase :sử dụng oxy như 1 chất nhận điện tử nhưng ko

tham gia vào thành phần cơ chất VD: cytochrom oxidase …

o Các reductase : đưa H và điện tử vào cơ chất VD: β- cetoacyl

–ACP reductase

o Catalase : xúc tác phản ứng 2H2O2 => O2 + 2H2O

o Các peroxidase : xúc tác phản ứng :H 2 O 2 +AH 2 => A + 2H 2 O

o Các oxygenase : gắn 1 nguyên tử O vào cơ chất VD:

cytochrom P-450 xúc tác phản ứng : RH+ NADPH + H + + O2 => ROH + NADP + + H2O

Chuyển hóa pha 1 (tt)

- phản ứng thủy phân

Paraoxonase

Enzym thủy phân (hydrolase ) : xúc tác phản ứng cắt đứt liên kết của chất hóa học bằng cách thủy phân ,có sự tham gia của phân tử nước :

AB+ H2O => AH + BOH

- Gồm :

o Esterase : thủy phân liên kết este VD: triacylglycerol lipase

o Phosphatase : thủy phân lk este phosphat , tách–PO3- khỏi cơ chất

o Các phospholipase : thủy phân lk este phosphat trong phospholipid

o Các protease :thủy phân lk peptid trong phân tử protein

o Các amidase :thủy phân lk N-osid VD: nucleosidase

o Các desaminase :thủy phân lk C-N , tách nhóm amin ra khỏi cơ chất VD: adenosin desaminase , guanin desaminase

o Các glucosidase :thủy phân lk glycosid

o Các nuclease : thủy phân các lk este phosphat trong ADN , ARN

Chuyển hóa pha 2:

- Sản phẩm chuyển hóa ở pha một và các xenobiotics chứa –OH, -COOH, amino, halogen, epoxide có thể tham gia các phản ứng liên kết với các chất chuyển hóa nội sinh tạo ra các sản phẩm phân cực hơn, ít độc hơn, dễ đào thải hơn

-ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Chuyển hóa pha 2:

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

• Chuyển hóa pha 2:

Liên hợp sulfat

Chuyển hóa pha 2:ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Liên hợp Glucuronic

47

paracetamol bị chuyển hoá bởi enzym cytochrom P450 tạo thành chất chuyển hóa trung gian có độc tính (N-acetyl-p-benzoquinoneimin, N- acetylimidoquinon, NAPQI) gây hoại tử tế bào gan, các chất này được tiếp tục chuyển hoá bằng liên hợp với glutathion để được thải trừ qua nước tiểu.

N-acetyltransferases

Methyl hóa

+ Sự tái hấp thu ở ống thận (ống lượn gần, lượn xa)

+ Sự bài tiết xảy ra ở ống thận: chủ động (tiết ra các hất hữu cơ liên hợp), hay thụ động (tiết ra chất có tính acid hay kiềm để làm thay đổi pH, vd: kiềm hóa nước tiểu sẽ tăng đào thải phenobarbital, salicylate hay acid hóa nước tiểu tang đào thải các base)

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

52

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

- Qua gan:

Các chất độc sẽ được chuyển hóa ở gan , sản phẩm chuyển hóa có thể được bài tiết qua nước tiểu hay qua mật vào ruột rồi đào thải qua phân Một số chất có chu kỳ ruột- gan (vào ruột nhưng phân hủy và hấp thu trở lại), làm kéo dài tác dụng (morphin, digitalis trợ tim…).

Chu kỳ ruột- gan có thể lặp lại nhiều lần làm tăng thời gian bán thải, và độc tính

- Qua hô hấp

Các chất độc dạng khí hay các chất dễ bay hơi thải trừ qua phổi: rượu, tinh dầu (eucalyptol, menthol), ether etylic, HCN, CO, H 2 S…

- Qua các đường khác: qua sữa, mồ hôi, nước bọt, lông tóc, móng…

ĐỘC LỰC HỌC

Mô tả tác động của một chất độc với một đích sinh học (protein, kênh ion, ADN, các thụ thể…) và tác dụng sinh học của chất độc.

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Bảng phân loại các hóa chất độc theo vai trò hoạt hóa sinh học

2,5-diceton Thần kinh ngoại

N- glucuronide Biểu mô bàng

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Tác động trên bộ máy tiêu hóa

- Gây nôn: Thủy ngân, asen, thuốc phiện,phospho hữu cơ

- Gây tiết nước bọt nhiều: phospho hữu cơ,nấm, chì, thủy ngân, bismut… Atropin làm khômiệng

- Kích ứng: Acid, kiềm

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

TÁC ĐỘNG CỦA CHẤT ĐỘC

Tác dụng trên bộ máy hô hấp:

- Tại chỗ: Kích thích biểu mô (amoniac, clorin, SO2, HF…) Thở chậm (opi, CO, cyanua…) Thở nhanh (belladon, cocain, CO2, strychnin, cafein…) Khó thở kiểu hen do phospho hữu cơ.

60

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Tác động trên máu:

- Huyết tương: Chlorofoc, ether

- Hồng cầu: Số lượng HC tăng trong các ngộ độcgây phù phổi (Clo, phosgen, cloropicrin) HC bị pháhủy (chì, tia X, benzen…) CO tạocarboxyhemoglobin Methemoglobin (dẫn xuất nitrothơm, anilin, nitrit….)

- Bạch cầu: Giảm (benzen) Tăng (kim loại nặng)

- Tiểu cầu: giảm (benzen)

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Hệ thần kinh:

cảm giác, gây mất phản xạ như: các thuốc

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Thận- tiết niệu

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Gan:

Là cơ quan chính chuyển hóa chất độc, hầu hếtngộ độc đều có tổn thương gan

- Bia, rượu gây xơ hóa gan

- Một số thuốc gây tắc nghẽn mật: clopromazin,clothiazid, diazepam, estradiol…

- Một số thuốc gây viêm gan: isoniazid,papaverin, imipramin, colchicin…

- Các chất độc có khả năng gây ung thư gan:aflatoxin, uretan, vinyl chloride…

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Trên hệ sinh sản

Gây rối loạn chức năng của hệ sinh sản (nam vànữ); tác động quá trình mang thai, sinh đẻ, bài tiếtsữa

- Chì: tác động TKW → bài tiết hormon vùng dướiđồi/gonadotropin → ngăn cản sự rụng trứng

- Thuốc trị ung thư (busulfan, cyclophosphamid,nitrogen mustard, vinblastin…) tác động tuyến sinhdục, cản trở tạo tinh trùng…

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC

Các phương pháp điều trị nhằm mục đích:

- Loại trừ chất độc ra khỏi cơ thể

- Phá hủy hoặc trung hòa chất độc bằng các chấtgiải độc thích hợp

- Điều trị các triệu chứng ngộ độc, chống lại hậuquả gây nên bởi chất độc

Việc điều trị triệu chứng, nâng cao sức đề khángcủa cơ thể là quan trọng nhất và bao giờ cũng được

áp dụng trước tiên

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘCLoại trực tiếp

- Rửa dạ dày: 3- 8 giờ sau khi bị ngộ độc

- Tẩy xổ: trong vòng 24 giờ

Chống chỉ định các chất tẩy dầu (dầu thầu dầu) khi ngộ độc santonin, DDT, phospho hữu cơ hoặc chất độc tan trong dầu.

- Thục trực tràng: dd NaCl 0,9%

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Loại gián tiếp

- Qua đường hô hấp: chất độc dạng khí hay dễ bay hơi

Để nạn nhân nằm nơi thoáng mát, hô hấp nhân tạo, máy trợ hô hấp…

- Qua đường thận: một số chất độc vào máu được đào

thải qua nước tiểu.

huyết áp cao, trụy tim mạch nặng.

- Thẩm tách máu hoặc chích máu.

Phá hủy hoặc trung hòa chất độc

Hấp phụ chất độc trong dạ dày, ruột

hoặc lòng trắng trứng gà, tanin 1-2%

Phá hủy hoặc trung hòa chất độc bằng các chất kháng độc đặc hiệu

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Một số chất chống độc đặc hiệu:

- N-acetylcystein: điều trị ngộ độc acetaminophen

- Dung dịch Natri sulfat hay magie sulfat để chống độcchì và bari

- Dung dich boric, nước chanh, acid tatric hay acidsulfuric để chống độc kiềm

- Tiêm dung dịch natrithiosulfat 3% để chống tác dụngcủa acid cyanhydric

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

73

Đinh nghĩa: Thuốc giải độc (antidote) là các chất có

tác dụng đặc hiệu chống lại tác động hoặc hiệu quả độc hại của một chất độc

 Cơ chế tác dụng

- Giải độc qua tương tác hoá học

- Giải độc qua tác dụng dược lý

- Cạnh tranh thể cảm thụ

- Đối kháng tác dụng

- Phục hồi chức năng bình thường

Điều trị chống lại hậu quả gây nên bởi chất độc

- Ngăn chặn chuyển hóa chất độc thành sản phẩm độc hơn

- Làm tăng đào thải chất độc (Vd: Kiềm hóa nước tiểu:tăng đào thải salicylate, barbiturar)

- Đối kháng cạnh tranh thụ thể với chất độc

VD: Naloxon làm mất tác dụng các opioid

Flumazenil (flumazepil) đối kháng chọn lọc GABA A ,thuốc giải độc đối với các thuốc nhóm benzodiazepin

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

Điều trị chống lại hậu quả gây nên bởi chất độc

- Đối kháng ngăn chăn thụ thể của chất độc

- Chất đối kháng hồi phục chức năng bình thường của cơthể bị ngộ độc

- VD: điều trị ngộ độc các chất oxy hóa mạnh gâymethemoglobin (nitrat, nitrit, clorat…) bằng xanh metylen(khử Fe2+ thành Fe3+ )

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC

77

Điều trị triệu chứng

- Nếu bệnh nhân ngạt: làm hô hấp nhân tạo, thởoxy

- Chống trụy tim mạch: Tiêm campho, niketamid

- Chống rối loạn nước, điện giải và toan kiềm:

+ Chống mất nước và chất điện giải: NaCl 0,9%;Glucose 5%

+ Thừa kiềm: tăng đào thải kiềm acetazolamid,

bù toan bằng NH4Cl 0,83%

+ Toan huyết: NaHCO3 1,5%

Điều trị triệu chứng

- Chống biến chứng máu:

+ Chống methemoglobin bằng xanh methylen

+ Máu chậm đông thì truyền máu tươi hoặc các yếu tốđông máu

+ Tan huyết: truyền máu tươi

ĐẠI CƯƠNG VỀ CHẤT ĐỘC