Tae th ng tin thuec and dic l m sng CAC

Thông tin Dược Lâm sàng số 9/1999 THÔNG BÁO VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI ADR CỦA THUỐC SỐ 2 Drug information: Adverse drug reactions Hoàng Tích Huyền THUỐC KHÁNG GIÁP TRẠNG GÂY MẤT BẠCH CẦU HẠT An

Tổ thông tin thuốc & Dợc lâm sàng

CÁC THễNG BÁO

VỀ PHẢN ỨNG Cể HẠI CỦA THUỐC

Loạt thông tin về các phản ứng ADR này đợc tổng hợp từ tạp chí Dợc lâm sàng từ

tử của Viện Thông tin Y học TW )

THễNG BÁO VỀ PHẢN ỨNG Cể HẠI (ADR) CỦA THUỐC (SỐ 1)

(Drug information: Adverse drug reactions)

Hoàng Tớch Huyền

FLUOROQUINOLONE VÀ VIấM GÂN, ĐỨT GÂN

(Bỏo cỏo của Australia)

Trung tõm ADR quốc gia Australia đó nhận được 60 bỏo cỏo về fluoroquinolone gõy viờm gõn viờm màng hoạt dịch vàhoặc đứt gõn, gặp ở ciprofloxancin (55 ca), norfloxacin (4) và enoxacin (1)

45 bỏo cỏo mụ tả chỉ cú viờm gõn đơn thuần, một bỏo viờm gõn - viờm màng hoạt dịch, 14 bỏo cỏo rỏch gõn hoặc đứtgõn Cú 55 bỏo cỏo mụ tả bị viờm/đứt gõn Achilles, trong đú cú 20 trường hợp bị thương gõn Achilles ở cả hai chõn, 14bỏo cỏo đứt gõn Achilles Tuổi bệnh nhõn là 38 - 91 (trung bỡnh: 69) Liều hàng ngày dựng ciprofloxacin là 500 - 2250 mgtrong đú 46% người dựng 1500 mg/ngày và 46% người dựng 1000 mg/ngày Những người đứt gõn thường dựng 1500mg/ngày Thời gian bắt đầu gặp ADR kể trờn là 24 giờ đến 3 thỏng sau khi dựng thuốc, nhưng phần lớn cỏc trường hợpviờm gõn là trong tuần đầu dựng thuốc Đứt gõn xảy ra chậm hơn (sau 2 - 3 tuần) Yếu tố nguy cơ cho cỏc ADR kể trờn

là tuổi cao, suy thận hoặc phối hợp với corticoid Cú 29 ca dựng quinolone cựng corticoid, 21 ca ở người bệnh  69 tuổi.Trong số bỏo cỏo về đứt gõn, cú 9 ca phối hợp với corticoid, 9 ca là người cao tuổi

Thầy thuốc kờ đơn fluoroquinolone (đặc biệt ciprofloxancin) cần để phũng thuốc gõy viờm gõn, đứt gõn Khi cú triệuchứng viờm gõn, cần ngừng ngay thuốc, để giảm nguy cơ đứt gõn

PROPACETAMOL VÀ VIấM DA DO TIẾP XÚC

(Bồ Đào Nha)

Propacetamol (Pro - Dafalgan) là tiền chất (Pro - drug) dẫn xuất N, N - diethyglycin của paracetamol Khi vào mỏu nhờxỳc tỏc của enzym esterase sẽ thủy phõn cho paracetamol cú tỏc dụng hạ sốt, giảm đau Ngay sau khi tiờm bắp hoặctĩnh mạch, thỡ một gam Pro - Dafalgan phúng thớch 0,5 gam paracetamol Cú những lợi ớch sau:

- Đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương cao và nhanh

- Tiờm 1 gam Pro - Dafalgan làm giảm đau tốt hơn 1 gam paracetamol

- Giảm đau cả trung ương khụng gõy nghiện

- Giảm đau ngang 10 mg morphin, hoặc 2,5 gam analgin, hoặc 75 mg diclofenac

- Dựng tốt sau phẫu thuật (tại phũng hồi sức, tại bệnh phũng) trong khoa ung thư học và hạ sốt trong nhiễm khuẩn Gần đõy, gặp một số ca viờm da do tiếp xỳc (ở tay, mặt và những nơi tiếp xỳc trực tiếp với thuốc) do nhõn viờn y tế sơ ý,khụng đề phũng, trong đú 3 người tăng mẫn cảm nghiờm trọng

Viờm da tiếp xỳc khụng phải do paracetamol mới sinh hoặc do N, N-diethyglycin, mà chớnh là do những giọt thuốc nhỏcủa Pro - Dafalgan bắn vào người vào chõn tay nhõn viờn y tế khi lấy thuốc

Vỡ lý do trờn, trung tõm ADR Bồ Đào Nha đề nghị nhõn viờn y tế cần đeo găng khi pha, khi tiờm thuốc này cho ngườibệnh và chống chỉ định dựng cho người bệnh và nhõn viờn y tế đó cú quỏ mẫn cảm với Pro - Dafalgan

MELOXICAM VÀ VIấM MŨI

(Bỏo cỏo của WHO)

Meloxicam (Mobic) là dẫn xuất oxicam, ức chế đặc hiệu enzym cyclooxygenase 2 (COX2), dựng hạ sốt, giảm đau, chống

viêm Đã gặp 6 báo cáo ADR (4 ở Hoa Kỳ, 1 ở Thuỵ Điển, 1 ở Tây Ban Nha, trong đó 4 nữ ở tuổi 34 - 61 và 2 nam tuổi

56 - 62 Triệu chứng ADR có thể là viêm hầu, co thắt phế quản, ho, viêm mũi, kích ứng miệng, tăng sản lợi, đau và nhiễmkhuẩn vùng họng, xung huyết mũi Tiêm tĩnh mạch globulin miễn dịch và suy thận cấp (Hoa Kỳ)

Trung tâm nghiên cứu sinh học và cơ quan Thực - Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã thông báo cho thầy thuốc cần thậntrọng với nguy cơ suy thận cấp khi tiêm tĩnh mạch các sản phẩm globulin miễn dịch

Từ khi dùng (1981), FDA đã nhận được 114 báo cáo (có 80 báo cáo của Hoa Kỳ) về suy giảm chức năng thận cấp, có 17

ca tử vong Một trong số các nguyên nhân có thể là sản phẩm chứa sucrose gây nguy cơ cao Xét nghiệm mô bệnh học

có chỉ rõ tổn thương về thẩm thấu ở ống lượn gần

Để tránh những phản ứng trên, FDA khuyến cáo nên hydrat hóa thích hợp cho người bệnh trước khi truyền globulin cũngcần thận trọng với người đã có suy thận, tiểu đường, nhiễm khuẩn, mất nước, người đang dùng thuốc có hại tới thận,người quá 65 tuổi Cần kiểm tra tỉ mỉ chức phận thận khi dùng globulin miễn dịch

ACARBOSE VÀ VIÊM GAN

(Pháp, Tây Ban Nha)

Đã gặp 6 trường hợp viêm gan nặng có hủy tế bào sau khi dùng thuốc ức chế -glucosidase này (glucobay: Bayer) đểchữa tiểu đường, phối hợp với chế độ dinh dưỡng chuẩn Cả 6 đều là nữ bệnh nhân, dùng mỗi ngày 150 - 300mgacarbose trong 2 - 8 tháng

4 người có vàng da, 5 người gan to, enzym gan tăng trong các tháng sau khi ngừng thuốc Ở 2 bệnh nhân, nếu tiếp tụcdùng thuốc, thì sau vài ngày, enzym gan tiếp tục tăng, nhưng nói chung các triệu chứng về gan hồi phục sau khi ngừngacarbose

THUỐC LÀM TĂNG SẢN LỢI

Australia đã có 19 báo cáo về trầm cảm và ý định tự vẫn do dùng thuốc này, trong đó có 14 người chỉ có trầm và 4 ngườivửa trầm cảm vừa muốn tự vẫn (3 người tử vong)

Số lượng ADR của interferon alpha từ các nước gửi về trung tâm ADR quốc tế: trầm cảm (169 ca), ý định tự vẫn (54)

HEPARIN LÀM GIẢM BÀI TIẾT ALDOSTERONE

(Anh Quốc)

Liều điều trị của heparin không phân đoạn và heparin phân tử lượng thấp đều có thể ức chế bài tiết aldosterone nên làmtăng hàm lượng kali, huyết tương có ý nghĩa lâm sàng Một số đối tượng sẽ có nhạy cảm cao khi giảm bài tiếtaldosterone, như người tiểu đường, suy thận mạn tính, có tiền sử nhiễm acid chuyển hóa, người sẵn có kali máu cao,người đang dùng thuốc giữ kali

Dùng heparin càng dài ngày càng làm tăng nguy cơ Vì lẽ trên, cần kiểm tra kali/huyết tương ở người có nguy cơ trướckhi khởi đầu tiêm heparin Sau đó theo dõi thường xuyên kali/máu, đặc biệt khi dùng heparin quá 7 ngày

Thông tin Dược Lâm sàng số 9/1999

THÔNG BÁO VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI (ADR) CỦA THUỐC (SỐ 2)

(Drug information: Adverse drug reactions)

Hoàng Tích Huyền THUỐC KHÁNG GIÁP TRẠNG GÂY MẤT BẠCH CẦU HẠT

(Anh Quốc) Hội đồng an toàn thuốc Anh Quốc đã lưu ý thầy thuốc về nguy cơ mất bạch cầu hạt khi dùng thuốc kháng giáp trạng, như carbimazole, propylthiouracil (PTU), cần hỏi người bệnh thường xuyên về những triệu chứng chủ quan về nhiễm khuẩn, đặc biệt là nhiễm khuẩn vùng họng

Năm 1997, đã thông báo cần theo dõi thường kỳ công thức máu, khi người bệnh dùng carbimazole và PTU Thông báo này dựa trên công trình nghiên cứu của Nhật Bản, thấy có thể phát hiện sớm mất bạch cầu hạt trước khi có triệu chứng độc của các thuốc này trên lâm sàng Có thể kết luận 4 điểm sau:

1 Mất bạch cầu hạt do thuốc kháng giáp trạng là hiếm gặp Mỗi năm gặp ở khoảng 0,03% bệnh nhân ở Châu Âu

2 Khi có biểu hiện lâm sàng về nhiễm khuẩn, phải kiểm tra công thức máu

3 Phải ngừng ngay thuốc, nếu có biểu hiện lâm sàng và/hoặc trong labo về thiếu bạch cầu trung tính

4 Không cần chỉ định kiểm tra công thức máu nhất loạt ở mọi người bệnh

MINOCYCLINE: RỦI RO VỀ ĐỘC TÍNH VỚI GAN VÀ LUPUT

(Bồ Đào Nha)

Minocycline là kháng sinh bán tổng hợp nhóm tetracyclin, có phổ rộng, dùng phổ biến chữa chứng cá Có nhiều

ưu điểm so với kháng sinh khác cùng nhóm tetracyclin, như hấp thu nhanh, hấp thu không phụ thuộc thức ăn, thời gian bán thải dài, ít tác dụng ngoại ý ở ống tiêu hóa vẫn còn hiệu lực kể cả khi vi khuẩn đã kháng các kháng sinh tetracyclin khác

Năm 1996, Anh quốc đã đánh giá lại độ an toàn của minocycline, do nghi ngờ kháng sinh này có thể gây ra những ADR nghiêm trọng, như độc với gan và luput đỏ hệ thống Thấy rằng, tuy các ADR trên là hiếm, nhưng vẫn gặp với tần số cao hơn ở minocycline nếu so sánh với các tetracyclin khác Mặt khác, trong khi các ADR này xuất hiện trong 6 tháng đầu của liệu trình (81% ADR xảy ra trong 2 tuần đầu) với các tetracyclin khác, thì chỉ

có một nửa số ADR của minocycline xảy ra trong 6 tháng đầu

Dựa vào những dữ liệu trên, Anh Quốc đã khuyến cáo chỉ hạn chế dùng minocycline trong 6 tháng đầu và chỉ tiếp tục nếu có hiệu quả rõ với chứng cá và chỉ khi các test ở chức năng gan ở trị số bình thường

ISOTRETINOIN, PHẢN ỨNG CÓ HẠI VỀ TÂM THẦN

(Bồ Đào Nha)

Isotretinoin là retinoid dùng điều trị những thể nặng về trứng cá đã kháng với trị liệu thông thường, kể cả đã dùng kháng sinh đường toàn thân Tuy chưa biết rõ cơ chế tác dụng của thuốc này, nhưng có thể Isotretinoin

ức chế chức phận và sự biệt hóa của tuyến bã nhờn, ức chế sự keratin hóa của nang lông

Thời hạn điều trị phụ thuộc vào từng người bệnh, vào liều dùng hàng ngày, nhưng trứng cá thường giảm sau 15

- 20 tuần, nếu tái phát, có thể tiếp tục một chu kỳ mới, nhưng phải nghỉ ít nhất 8 tuần, trước khi tiếp tục

ADR với thuốc này giống ADR khi gặp quá liều vitamin A Cần nhớ thuốc có thể gây quái thai, phải chống chỉ định ở người mang thai hoặc muốn có thai trong thời gian điều trị

Gần đây, hiệp hội Thực - Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) có được báo cáo một số ADR mới với thuốc này, đó là hội chứng trầm cảm, một vài người dùng Isotretinoin có ý tưởng tự vẫn (có khi tử vong) Từ 1982, Hoa Kỳ và cộng đồng châu Âu cũng gặp các trường hợp trầm cảm, xuất hiện 6 tuần sau khi dùng Isotretinoin; nếu ngừng ngay thuốc, thì khoảng một nửa bệnh nhân trở về bình thường Tìm nguyên nhân ADR này rất khó, vì chính bệnh trứng cá và nhiều bệnh ngoài da tự chúng có khi cũng gây lo âu và, hoặc trầm cảm Nhiều yếu tố khác phụ trợ thêm, như tiền sử Có bệnh tâm thần, phối hợp với thuốc khác, tiền sử gia đình có bệnh tâm thần, phối hợp với thuốc khác, (như tiểu đường, chán ăn…)

Trung tâm ADR Bồ Đào Nha đề nghị ghi thêm vào tờ hướng dẫn sử dụng Isotretinoin như sau:

"Thận trọng: cơ địa trầm cảm, bệnh tâm thần, ý tưởng tự vẫn trong thời kỳ dùng Isotretinoin, ngay cả khi đã ngừng thuốc"

Cần đặc biệt chú ý tới người có tiền sử trầm cảm Phải theo dõi giám sát mọi người dùng thuốc này để phát hiện sớm mọi dấu hiệu của trầm cảm giúp chữa trị kịp thời

CAMPHOR VÀ, HOẶC MENTHOL GÂY HOẢ HOẠN

(Hoa Kỳ)

FDA Hoa Kỳ khuyến cáo về chế phẩm mua không cần đơn, là thuốc ho chứa camphor và/hoặc menthol, nếu dùng cạnh ngọn lửa, nước nóng hoặc trong lò sóng cực ngắn (microwave) có thể gây cháy và làm bỏng người dùng

Những sản phẩm này dùng để ngửi, hít, xông cần thận trọng và trên các nhãn và toa thuốc, cần ghi rõ những ADR này

TAMOXIFEN VÀ BỆNH HUYẾT KHỐI TẮC MẠCH

(Tây tây lan)

Hiện nay, có nhiều chứng cớ để nghi ngờ rằng tamoxifen làm tăng nguy cơ bệnh huyết khối tắc tĩnh mạch (venous thromboembolism; VTE) Điều nên nhớ trước hết là tamoxifen là thuốc chống ung thư có hoạt tính cestrogen

Ở 10.000 phụ nữ ung thư vú, có thấy dùng tamoxifen gây 25 trường hợp VTE Một điều tra khác ở Scotland trên

1312 phụ nữ ung thư vú có dùng hoặc không dùng tamoxifen thấy rõ người dùng tamoxifen có tỷ lệ VTE gấp 2,5 lần so với người không dùng tamoxifen

Một điều tra khác của Hoa Kỳ trên 13.388 phụ nữ ung thư vú, thấy ở nhóm tamoxifen gặp tắc mạch phổi gấp 3 lần so với nhóm placebo

Kết quả về ADR trên đây gợi ý thầy thuốc có phải cân nhắc lợi hại khi dùng tamoxifen chữa ung thư vú Tuy vậy, với người có nguy cơ cao về ung thư vú, nếu dùng tamoxifen như biện pháp điều trị dự phòng, cũng cần đánh giá kỹ trước đó về các yếu tố nguy cơ về huyết khối tắc tĩnh mạch có thể xảy ra

Số lượng báo cáo ADR của tamoxifen gửi về trung tâm ADR quốc tế; tắc mạch phổi (138 ca); viêm tinh mạch huyết khối (239)

THUỐC ĐỐI KHÁNG Ở THỤ THỂ ANGIOTENSIN II

Phản ứng bắt đầu sau vài tuần dùng thuốc và các triệu chứng tái phát ở 24 trường hợp:

Biểu hiện ADR Losartan (230 ca) Irbesartan (133 ca)

Phát ban, ngứa 37 21

Rối loạn tâm thần 33 19

Cần đặc biệt chú ý đến ho và phụ mạch, mà những đặc điểm lâm sàng tương tự như ở thuốc ức chế enzym chuyển dạng angiotensin Có 37 báo cáo về họ, thỉnh thoảng là ho khan và kéo dài Thời gian bắt đầu ho thường

là sau khi dùng lại thuốc

Cũng như với thuốc ức chế enzym chuyển dạng angiotensin, ở Iosartan và irbesartan có 24 ca phù mạch, được

mô tả như sưng cổ, mặt, lưỡi

Một số ADR mới với 2 thuốc trên là độc với gan và tăng hàm lượng glucose – máu Có 14 báo cáo rối loạn chức năng gan do losartan, trong đó có 7 ca có enzym gan bất thường và 7 ca viêm gan, vàng da Với irbesartan, có 1

ca viêm gan ứ mật, 1 ca vàng da, 1 có test enzym gan bất thường Có 4 báo cáo về dao động hàm lượng glucose – máu ở người dùng losartan

CARBAMAZEPIN: LOẠN ĐỘNG MÁU VÀ PHÁT BAN

(Tây Tây Lan)

Trung tâm ADR của Tây Tây Lan vừa nhận được 3 báo cáo về ADR nghiêm trọng gây nên do carbamazepin (thuốc chống động kinh), gồm vàng da ứ mật nghiêm trọng, hội chứng Stevens – Johnson, phản ứng qúa mẫn ở nhiều cơ quan kèm suy gan đột ngột dẫn tới tử vong

Ba điều tra khác về tần số và độ nghiêm trọng của các phản ứng ngoài da và huyết học của carbamazepin cho thấy có phát ban ở 10% bệnh nhân, biểu hiện nhẹ trong 2 tuần đầu Có 2 người phản ứng nặng (hội chứng Stevens – Johnson và ban đỏ đa dạng)

Loạn đông máu ở 2% ca, nhẹ ở 30% bệnh nhân, nhưng có khi nặng (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu), thường xuất hiện trong tháng đầu điều trị

Để giảm nguy cơ ADR với carbamazepin, cần theo dõi máu và thể trạng người bệnh trong 4 – 6 tuần đầu điều trị

sẽ tiếp tục theo dõi nếu gặp biểu hiện lâm sàng về ADR Cần ngừng dùng thuốc này (hoặc giảm liều) nếu số lượng bạch cầu <3000/mm3 hoặc nếu số lượng bạch cầu trung tính <1000/mm3

* Số lượng ADR về carbamazepin từ các nước gửi về trung tâm ADR quốc tế: ban đỏ đa dạng (231 ca), giảm bạch cầu (808), hội chứng Stevens – Johnson (552), giảm tiểu cầu (663)

TÀI LIỆU THAM KHẢO CHỈNH

1 WHO Pharmaceuticals newsletter, No 9 - 10 - 11 - 12/1998; No 1 - 2/1999

2 ADR Newsletter 1992, 2

3 Australian ADR Bulletin Voll 8, 2+8/1999

Thông tin Dược Lâm sàng số 10/1999

THÔNG BÁO VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI (ADR) CỦA THUỐC (SỐ 3)

(Drug information: Adverse drug reactions)

Hoàng Tích Huyền

PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC (ADR)

1 Liều thấp aspirin và chảy máu tiêu hóa nghiêm trọng (Canada)

Lâu nay vẫn dùng liều thấp aspirin (75 - 325mg/ngày) dài ngày ở người bệnh có nguy cơ cao, phòng tai biến tim mạch Tuy nhiên, chưa có điều tra tỉ mỉ về mức độ nguy cơ chảy máu tiêu hóa nghiêm trọng khi dùng aspirin với liều thấp như trên.

Từ 1993, Canada nhận được 19 báo cáo chảy máu nặng đường tiêu hóa khi người bệnh dùng aspirin

2 Mảnh dán scopolamin chống buồn nôn trong phẫu thuật (Hoa Kỳ)

Thường dùng scopolamin dán ngoài da dự phòng buồn nôn và nôn khi đi tàu xe, sau đó dùng dán cả khi mổ và sau cuộc mổ để chống buồn nôn, chống nôn Chỉ được dùng mảnh dán này đơn độc, không phối hợp cùng thuốc khác, không dán quá 3 ngày, chống chỉ định cho trẻ em

Tác dụng ngoại ý chính là khô miệng, buồn ngủ, suy giảm thị giác tạm thời

3 Fluoroquinolon và phản ứng trên thần kinh trung ương (Phần Lan)

Fluoroquinolon khác các thuốc kháng sinh khác về cấu trúc và cơ chế tác dụng diệt khuẩn, vì vậy những phản ứng có hại cũng có dáng dấp khác thường, như gây thoái hóa sụn, viêm gân, đứt gân Achilles Những phản ứng

có hại khác tuy hiếm, nhưng đã gặp rải rác với mọi loại thuốc của nhóm fluoroquinolon, đó là tác hại trên thần kinh trung ương, gặp ở 0,5 - 2% số người dùng, tuỳ thuộc loại và liều dùng Có thể gây co giật, nhất là ở người nhạy cảm và có phối hợp với thuốc giảm đau chống viêm loại mua không cần kê đơn (OTC)

Fluoroquinolon cũng có tương tác bất lợi với mefloquin và nhiều thuốc chống sốt rét khác, rất có thể mang đến nguy hại cho tính mạng người bệnh do xảy ra những triệu chứng tâm thần bất thường

4 Carboplatin và suy giảm thính giác (Hoa Kỳ)

Tiêm tĩnh mạch natri thiosulfat có thể dự phòng sự suy giảm thính giác gây nên do dùng carboplatin điều trị ung thư não

Ở 19 bệnh nhân ung thư não, nếu không kết hợp với natri thiosulfat, thì carboplatin gây suy giảm thính lực nghiêm trọng ở 15 người (79%) Để so sánh, trong nhóm dùng kết hợp với natri thiosulfat, rất ít có bệnh nhân bị tác hại tới thính giác

Natri thiosulfat gắn vào platin của carboplatin trước khi thuốc chống ung thư này có ảnh hưởng xấu tới tai trong

Natri thiosulfat là thuốc đầu tiên dùng dự phòng tác dụng ngoại ý về thính giác của thuốc hóa học liệu pháp

5 Benzodiazepin khi mang thai và thời kỳ cho con bú (Anh Quốc)

Khuyến cáo tránh dùng trong suốt thời kỳ mang thai và cho con bú, vì các dẫn xuất benzodiazepin đi qua hàng rào rau thai, gây tác dụng ngoại ý cho thai Người mẹ dùng liều cao lúc trở dạ hoặc liên tục trong cuối thai kỳ, thì đứa con sinh ra sẽ hạ thân nhiệt, hạ huyết áp, suy hô hấp Trẻ có khi bị lệ thuộc benzodiazepin và xuất hiện hội chứng cai (như dễ kích động, khó nuôi)

6 Midazolam và phản ứng nghịch thường ở trẻ em (Australia)

Midazolam là một benzodiazepin tác dụng ngắn, dùng an thần hoặc tiền mê Australia đã nhận được 228 báo cáo ADR với thuốc này, trong đó có 31 trường hợp có phản ứng nghịch thường (paradoxical reaction) như kích động (18 ca), gây gổ (11 ca), kêu la bất thường (9 ca), ảo giác (7 ca), dễ xúc động (3 ca)

20 trường hợp là trẻ em dưới 11 tuổi Những phản ứng được mô tả, như "hành vi lầm lẫn, cơn hứng cảm, chạy trốn, ngã lộn nhào, không điềm tĩnh, bất an, kích động rất mạnh, hay gây gổ, chửi rủa bố mẹ…" Triệu chứng xảy

ra 30 phút sau khi dùng midazolam, phân flớn là dùng đường uống

Tất cả các trẻ em này đều hồi phục trong 1-2 giờ, có hai trường hợp phải dùng flumazenil, là thuốc đối kháng với benzodiazepin tại receptor

7 Sử dụng corticoid khi mang thai và thời kỳ cho con bú (Anh Quốc)

Chưa có chứng minh trên người mẹ là corticoid gây dị tật cho trẻ sơ sinh

Có những kết luận sau đây, có thể bổ sung vào thông tin thuốc:

- Khả năng vượt qua hàng rào rau thai tuỳ thuộc loại corticoid Ví dụ, betamethason và dexamethason trực tiếp qua được hàng rào này, nhưng 88% prednisolon mất hoạt tính khi đi qua hàng rào

- Động vật có thai dùng corticoid có thể gây bất thường cho phát triển thai, như sứt môi, chậm lớn Tuy nhiên, chưa có chứng cớ là corticoid gây tai biến về dị tật bẩm sinh ở người

- Người mẹ dùng corticoid thời gian dài và liên tục có thể làm tăng nguy cơ chậm phát triển thai; nhưng nếu mẹ chỉ dùng corticoid thời gian ngắn như khi điều trị dự phòng các hội chứng rối loạn hô hấp ở trẻ sơ sinh, thì không gặp nguy cơ trên

- Về lý thuyết, có nguy cơ suy thượng thận ở trẻ sơ sinh, nếu người mẹ dùng corticoid khi sắp ở cữ Nguy cơ này sẽ hết ngay sau khi trẻ ra đời, rất hiếm khi có ý nghĩa lâm sàng

- Prednisolon bài tiết rất ít qua sữa; nếu người mẹ dùng liều 40mg prednisolon mỗi ngày, thì không xảy ra ADR

ở trẻ bú mẹ; nhưng nếu mẹ dùng liều cao hơn, thì cần theo dõi dấu hiệu suy thượng thận ở trẻ bú mẹ Với các corticoid khác, chưa có chứng cớ bài tiết qua sữa mẹ

8 Thuốc làm mất trí nhớ (Australia)

Đây là ADR hiếm: trong 10 năm qua (1988 - 1998) Australia nhận được 73.000 báo cáo ADR mọi loại, thì ADR về thuốc làm mất trí nhớ chỉ có 219 báo cáo Những thuốc dễ gây quên, chủ yếu gồm sertraline (19 ca), simvastatin (14 ca), paroxetin (8 ca), midazolam (5 ca), dothiepin (5 ca), moclobemid (5 ca), ranitidin (5 ca)

Thuốc làm mất trí nhớ được biết nhiều nhất là dexfenfluramine không báo cáo ở đây, vì đã phải rút khỏi thị trường Trong số 219 báo cáo được kiểm định, phần lớn là dùng đơn độc, không phối hợp Tuổi bệnh nhân từ 5 -

98 tuổi (trung bình: 48 tuổi) Ngày bắt đầu có tác dụng ngoại ý này là ngay ngày khởi đầu điều trị, có khi là nhiều năm sau khi dùng thuốc, thông thường là trong tuần đầu

9 Thuốc làm kéo dài QT và gây xoắn đỉnh (Canada)

Xoắn đỉnh (torsades de pointes: TdP) do terfenadine và astemizole đã được nhiều người biết đến TdP biểu hiện

ở nhịp nhanh thất, có thể dẫn tới rung tâm thất, gây tử vong đột ngột do ngừng tim TdP còn gây những cơn ngất, choáng váng, biểu hiện phức hợp QRS đa hình trên điện tim, có thay đổi biên độ và chu kỳ QRS quanh đường cơ bản Trước đó là QT kéo dài

Bảng sau đây tóm tắt một số thuốc chính dùng ở Canada có liên quan đến sự kéo dài đoạn QT và gây xoắn đỉnh:

- Thuốc chống loạn nhịp tim: disopyramide, procainamid, quinidin, amiodarone, bretylium, sotalol

- Thuốc kháng sinh: erythromycin, co-trimoxazol

- Chống sốt rét và đơn bào: chloroquin, haloperidol, lithium, các phenothiazin, pimozide, thuốc chống trầm cảm loại ba vòng

- Thuốc khác: amantadine, probucol, vasopressin

Tai biến xoắn đỉnh (TdP) không ăn khớp với nồng độ thuốc trong huyết tương Tuy nhiên, nếu nồng độ thuốc quá cao trong huyết tương (do dùng liều cao hoặc do thuốc chậm chuyển hóa qua gan) cũng có thể làm tăng nguy cơ gây TdP Điều này cần lưu ý đặc biệt khi dùng những thuốc kể trên phối hợp với thuốc ức chế enzym CytP450 ở gan, như ketoconazol, fluconazol, itraconazol, metronidazol, thuốc ức chế thu hồi serotonin (fluoxetin, sertralin…), thuốc chẹn kênh calci (nifedipin, felodipin, nicardipin), một số kháng sinh nhóm macrolid (erythromycin, roxithromycin, clarithromycin…), nước quả bưởi…

Xoắn đỉnh dễ xảy ra trong một số trạng thái đặc biệt khi dùng các thuốc kể trên, như suy gan, hội chứng QT kéo dài bẩm sinh, người có rối loạn điện giải (giảm kali- máu, giảm magnesi-máu…) mà rối loạn điện giải dễ xảy ra khi dùng corticoid, thuốc lợi tiểu, tiêu chảy, nôn…

10 Rối loạn máu khi dùng thuốc ức chế bơm proton (Nhật Bản)

Thuốc ức chế Na+, K+, ATPase (bơm proton) làm giảm tiết acid dạ dày, dùng chữa loét dạ dày - tá tràng, ít khi gây rối loạn máu (như làm giảm bạch cầu) Nhưng gần đây đã phải ghi trong toan hướng dẫn dùng thuốc (phần

"Thận trọng") về độ an toàn của loại thuốc này với công thức máu, vì có gặp những trường hợp rối loạn về huyết học Thầy thuốc và người bệnh cần cảnh giác với tác dụng ngoại ý này và có biện pháp đối phó, kể cả ngừng thuốc

Thường dùng ở Nhật Bản là omeprazole và lansoprazole

TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH

1 WHO drug Information: 1998, vol 12, 1 - 2 - 3 - 4

2 Adverse reaction Newsletter (WHO); 1996:3; 1998: 2 - 3 - 4; 1999:1

3 Canadian ADR Newsletter; 1997: 10; 1998: 4 - 7; 1999: 1 - 4 - 7 - 10

Thông tin Dược Lâm sàng số 2/2000

THÔNG BÁO VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI (ADR) CỦA THUỐC (SỐ 4)

(Drug information: Adverse drug reactions)

Hoàng Tích Huyền

THÔNG BÁO VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC

1 Sucralfate tạo chất kết tủa bezoar (Anh Quốc)

Sucralfate là phức hợp hydroxyde nhôm với sucrose sulfat hóa, dùng uống chữa loét dạ dày - tá tràng

và viêm dạ dày mạn tính Cũng dùng để dự phòng chảy máu ống tiêu hóa do loét do stress ở người

bệnh nặng

Đã gặp 7 báo cáo phản ứng có hại (ADR) có tạo nên chất bezoar không tan trong lòng dạ dày sau khi

uống sucralfate, kể cả ở trẻ nhỏ tuổi

Một thông báo của Pháp, thấy trẻ sơ sinh uống sucralfate, thì có 73% trẻ bị rối loạn tiêu hóa nghiêm

trọng, 36% có hội chứng tắc ống tiêu hóa

Vậy thầy thuốc và dược sỹ cần cảnh giác với nguy cơ tạo chất bezoar không tan có thể gây tắc nghẽn

ống tiêu hóa sau khi uống sucralfate, đặc biệt ở người có yếu tố nguy cơ, ví dụ người đang có dạ dày

rỗng Và cần chống chỉ định ở trẻ nhỏ tuổi

2 Clarithromycin và sự đổi màu răng và rối loạn khứu giác (Canada)

Cấu trúc hóa học và tác dụng dược lý của clarithromycin có liên quan với erythromcin, cùng thuộc nhóm

kháng sinh macrolid Được dùng ở Canada từ 1992 Clarithromycin dễ dung nạp hơn erythromycin,

nhưng cả hai kháng sinh này có chung tai biến về tiêu hóa, như vị giác bất thường, khó chịu và đau

bụng vùng bụng, buồn nôn, gặp ở 2-3% số người dùng clarithromycin

Trung tâm ADR của Canada thông báo có 4 trường hợp dùng clarithromycin có đổi màu răng và 5

trường hợp rối loạn khứu giác Đổi màu răng sau khi dùng clarithromycin 4 -10 ngày Trong 5 ca bị rối

loạn khứu giác, thì có 3 ca rối loạn cả vị giác, có ca kéo dài 3 - 10 tuần

3 Phản ứng có hại của tá dược (Pháp)

Tá dược rất có thể gây ADR, như các tá dược được dùng để bảo quản, ổn định, pha màu, làm ngọt, làm

thơm, làm dính thuốc chính Lấy ví dụ một số tá dược và ADR sau đây:

- Hen, phản vệ, kích ứng tại chỗ: sulfit hay được dùng làm chất bảo quản và có thể gây phản ứng quá

mẫn cảm như hen, phát ban toàn thân, choáng phản vệ Đã cấm dùng sulfit trong công thức các thuốc

chống hen, vì người hen dễ nhạy cảm với sulfit Tuy nhiên, hiện nay ở Pháp vẫn còn rải rác một số chế

phẩm chữa hen có thêm sulfit, như thuốc tiêm betamethasone (Betnesol) hoặc dexamethasone

(Soludécadron)

- Benzalkonium chloride là chất bảo quản trong các dịch treo hoặc dung dịch xịt mũi và nhỏ mắt Khi xịt

mũi, có thể gây viêm mũi kịch phát; nếu nhỏ mắt, có thể gây kích ứng mắt hoặc viêm giác mạc

- Nguy cơ gây quái thai: Năm 1995, một chế phẩm của erythomycin, dung dịch dùng tại chỗ

(Erythomycin Balleul) đã bị rút khỏi thị trường vì hàm lượng lớn ethyglycol (2-ethoxyethanol) là chất dễ hấp thu qua da và được chứng minh là gây quái thai và làm giảm sự tạo tinh trùng ở động vật thí nghiệm

4 Cefaclor (Ceclor) và viêm cơ tim do quá mẫn cảm (Canada)

Gần đây, thấy một nữ bệnh nhi 12 tuổi dùng cefaclor chữa viêm tai giữa đã gặp quá mẫn cảm với khángsinh này biểu hiện ở viêm cơ tim (J Pediatr., 1998, 132, 172-3) Bệnh nhân phải nhập viện, có kèm suy thận, phát ban, phát ban, ban đỏ đa dạng sau khi dùng cefaclor một tuần Có dấu hiệu suy tim Phản ứng có thuyên giảm sau khi ngừng thuốc 48 giờ và bắt đầu điều trị bằng corticoid và globulin miễn dịch Cho đến nay, trung tâm ADR quốc tế đã nhận được 1378 báo cáo ban đỏ đa dạng do cefaclor, nhưng chưa nhận được báo cáo về viêm cơ tim

5 Choáng phản vệ nghiêm trọng do chlorhexidine (Phần Lan)

Một bệnh nhân 65 tuổi, không có dị ứng với súc vật, thức ăn, thuốc, hoặc phấn hoa, đã qua phẫu thuật Trước khi mổ, có dùng morphin, hyoscin, prilocain mà không có dấu hiệu phản ứng dị ứng Cùng với gây mê, dùng thiopental, fentanyl và rocuronium tiêm tĩnh mạch Gây mê bằng isoflurane trong khí và oxygen Y tá nhận xét thấy bệnh nhân có nốt mày đay ở chân phải và háng Điều trị bằng

hydrocortisone và kháng sinh cefuroxim và thay rocuronium bằng pancuronium

Vết mổ được khử khuẩn bằng chlorhexidine Sau khi mổ ít phút, huyết áp tâm thu cảu bệnh nhân hạ độtngột xuống 33mmHg, mạch tăng 160 lần/phút Đã điều trị bằng noradrenalin, adrenalin, calci, chất thay thế huyết tương và albumin Cũng dùng cả esmolol do bị nhịp tim nhanh nghiêm trọng Bệnh nhân bị sưng tấy ở mặt, tay và bộ phận sinh dục

Bệnh nhân phục hồi nhanh Đã làm các test dị ứng với cao su thiên nhiên, prilocain, methylparben, chlorhexidin và các thuốc gây mê và các thuốc kể trên Cuối cùng, chỉ riêng có chlorhexidin là cho phản ứng dị ứng dương tính

Cho đến nay, Trung tâm ADR quốc tế nhận được 16 báo cáo choáng phản vệ do chlorhexidin 47 báo cáo dạng phản vệ của thuốc này

6 Paracetamol làm tăng tác dụng của warfarin (Na Uy)

Ở Na Uy, phần lớn những phản ứng có hại nghiêm trọng là do warfarin, thuốc chống đông máu kháng vitamin K Vì vậy, cần thông báo những tương tác có thể có giữa warfarin với các thuốc khác, với thức

ăn, bệnh tật…, có ảnh hưởng tới nồng độ của warfarin trong máu Đã thấy rõ aspirin và thuốc chống viêm không steroid ức chế kết tập tiểu cầu và làm tăng tác dụng chống đông máu của warfarin, do đó không được phối hợp với warfarin Paracetamol trước đây là ngoại lệ: do không có ảnh hưởng tới tiểu cầu, nên vẫn dùng hạ sốt giảm đau, ngay khi đang điều trị bằng warfarin Gần đây, đã thấy paracetamol ngay với liều 2–3 gam/tuần cũng làm tăng tác dụng và độc tính của warfarin Cơ chế có thể do cả paracetamol, cả warfarin đều chuyển hóa qua gan nhờ xúc tác của cytochrom P450, nên paracetamol

có thể ức chế chuyển hóa của warfarin, gây tích luỹ chất kháng vitamin K này Vậy chú ý theo dõi kỹ khi phải phối hợp hai thuốc này

7 Alendronate gây viêm thực quản (Canada)

Alendronate natri (Fosamax), một aminobiphosphonate, là thuốc ức chế sự tiêu xương, dùng ở Canada

để điều trị bệnh Paget và để dự phòng và điều trị loãng xương sau mãn kinh

Từ 12/1995 đến 1/1998, Trung tâm ADR của Canada đã nhận được 138 báo cáo, trong đó có 78 báo cáo rối loạn tiêu hóa, gồm 30 báo cáo về phản ứng ở thực quản, chia ra 9 viêm thực quản, 3 loét thực quản, 1 nghẽn thực quản

Đã có những khuyến cáo cách dùng alendronate, sao cho thuốc đến dạ dày nhanh, tránh làm tổn thương thực quản:

- Nuốt viên thuốc với 200 - 250ml nước, 30 phút trước khi ăn sáng

- Người bệnh cần ở tư thế đứng thẳng sau khi uống thuốc 30 phút và sau khi ăn sáng 30 phút

Cần ghi vào toa thuốc, trong phần "Chống chỉ định" của alendronate: "Cấm dùng khi người bệnh có bất thường về cấu trúc và chức phận của thực quản, có thể làm chậm tốc độ của thuốc qua thực quản (nhưnghẽn thực quản, hẹp thực quản) và ở người không đứng được trong 30 phút"

Trung tâm ADR quốc tế đã nhận được 79 báo cáo về ADR của alendronate tới bộ máy tiêu hóa

8 Vitamin A và dị tật ở trẻ sơ sinh (Ireland và Australia)

Một cháu bé sinh ra với dị tật đầu nhỏ (microcephaly) và loạn trương lực cơ (dystonia), vì mẹ đã dùng quá liều vitamin A trong 4 - 5 tuần đầu của thai kỳ

Đây là điều đáng cảnh giác, vì đáng lẽ thầy thuốc chỉ được kê đơn cho người lớn tuổi mỗi ngày uống

2500 đơn vị vitamin A, nhưng trong thực tế, gan các loại cá chứa hàm lượng rất cáo và không đồng đềulượng vitamin A (mỗi viên nang chứa dầu gan tương đương 10gam gan, có khi chứa từ 6500 tới 48.000 đơn vị vitamin A!)

Australia khuyến cáo như sau: "Hãy thận trọng! Nếu bà mẹ dùng vitamin A quá 2500 đơn vị mỗi ngày trong thời kỳ mang thai, có thể gây dị tật ở trẻ sơ sinh" Tốt nhất là khi sắp mang thai và trong suốt thời

kỳ mang thai không nên dùng vitamin A từ bất kỳ nguồn cá biển nào, mà chỉ dùng vitamin A đã được định lượng rất chính xác

9 Phản ứng rượu - disulfiram (Philippines)

Đây là phản ứng rất quen biết do tương tác "rượu - disulfiram", như các triệu chứng đỏ bừng mặt, vã

mồ hôi, tim đạp nhanh, khó thở, tăng thông khí phổi, hạ huyết áp, buồn nôn, nôn"

Nhiều thuốc khác cũng gây triệu chứng "giống disulfiram" khi phối hợp rượu ethylic và được chia làm 3 nhóm:

- Phản ứng lâm sàng rõ rệt, như với các cephalosporin, chlorpropamide, tolbutamide, procarbazine, một

số dung môi hữu cơ (dimethylformamide, trichloroethylene, N- butyraldoxine);

- Có thể có phản ứng, những hiếm gặp, như griseofulvine, metronidazole;

- Phản ứng xảy ra khi dùng rượu phối hợp với các thuốc ức chế aldehyd dehydrogenase

10 Cefaclor ở bệnh nhân trẻ tuổi: viêm khớp và đau khớp (Australia)

Từ năm 1989, Trung tâm ADR của Australia đã nhận 42 báo cáo về viêm khớp hoặc đau khớp sau khi dùng cefaclor, là kháng sinh cephalosporin thế hệ 2 Trong số đó, có 35 ca khẳng định là do cefaclor Bệnh nhân phần lớn là trẻ tuổi: 36 người dưới 16 tuổi

Phần lớn (29 ca) hết viêm và đau khớp sau khi ngừng thuốc, những ADR kèm thêm là sốt, ban đỏ dạng,giống bệnh huyết thanh vẫn gặp với các thuốc kháng sinh beta-lactam khác

11 Mefloquin (báo cáo của Iran, Đan Mạch)

Khi dùng thuốc chống sốt rét mefloquin, có một số người gặp phản ứng thần kinh - tâm thần, như: trầm cảm, lo lắng, ý tưởng tự vẫn, hoảng sợ, lú lẫn, ảo giác, co giật

Để hạn chế các ADR trên, Bộ Y tế Iran đề nghị không dùng mefloquin trong những trường hợp sau:

- Uống dự phòng ở người có tiền sử động kinh, bệnh tâm thần

- Uống dự phòng ở người đã có suy gan, suy thận

- Người quá mẫn cảm với mefloquin

- Phối hợp với halofanthrin

TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH

ADR Newsletter (WHO): 1996 - 3, 1998 - 2, 1998 - 3, 1998 - 4

Australian ADR Bullentin, Vol 16, No2, 5/1997

Thông tin Dược Lâm sàng số 3/2000

THÔNG BÁO VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI (ADR) CỦA THUỐC (SỐ 5)

(Drug information: Adverse drug reactions)

Hoàng Tích Huyền

Vũ Thị Ngọc Thanh

3 Thời gian xảy ra phản ứng:

Trong thời gian 30 phút: 62 (52 trường hợp do thử test)

Trong vài giờ: 26

Trong đợt điều trị: 263 (76,3%)

4 Loại ADR

Streptomycin: Dị ứng, dị cảm, rối loạn ốc tai tiền đình, nặng nhất là choáng phản vệ

Pyrazinamid: Đau khớp, tăng acid uric máu

INH: Rối loạn tâm thần, co giật, độc với gan

INH + rifampicin: Tăng độc đối với gan

- ADR chủ yếu gặp ở lứa tuổi lao động (>20 tuổi)

- ADR do streptomycin gặp nhiều (67,7%) chủ yéu là dị ứng và rối loạn ốc tai tiền đình

Có trường hợp người bệnh bị dị ứng đồng thời với cả 3 thuốc chống lao (streptomycin, PZA, INH) sẽ rấtkhó khăn trong điều trị

- PZA thường gây đau khớp do ứ đọng acid uric Không cần ngừng thuốc, chỉ điều trị bằng thuốc chống viêm không steroid sẽ đỡ

- Dùng INH + rifampicin: thường tăng độc đối với gan, do cơ chế rifampicin tăng cảm ứng enzym chuyểnhóa INH ở gan

Đặc biệt tình trạng viêm gan, hoại tử gan dễ xảy ra hơn ở người cao tuổi, người nghiện rượu, người đã

có tiền sử về bệnh gan, người nhiễm HIV

Khuyến nghị:

- Khi điều trị lao, phải theo dõi chặt chẽ để phát hiện ADR, vì bệnh lao phải phối hợp nhiều thuốc trong thời gian dài

- Hướng dẫn người bệnh tự theo dõi, khi có dấu hiệu bất thường phải báo cáo ngay với cán bộ y tế

- Xét nghiệm chức năng gan trước khi điều trị và định kỳ trong quá trình điều trị, để phát hiện các triệu chứng độc đối với gan sớm, trước khi có biểu hiện lâm sàng

- Tuyên truyền giáo dục cộng đồng dùng thuốc phải thận trọng

- Uống nhầm INH, vì tưởng rằng vitamin B1 trong thời gian dài (gây co giật, rối loạn thần kinh)

- Dùng thuốc sai chỉ định: Uống INH cho chóng béo (gây tê tay chân, đau đầu, co giật)

THUỐC HẠ SỐT, GẢM ĐAU, CHỐNG VIÊM: 264 BÁO CÁO

(Thuốc chống viêm không steroid)

1 Phân loại

+ Giới: nam  nữ

+ Tuổi: Gặp ADR ở mọi lứa tuổi

2 Cách dùng

Uống, tiêm, xoa bóp ngoài da

3 Thời gian xảy ra phản ứng

Xuất huyết tiêu hóa: 32,2% (2 trường hợp thủng dạ dày)

Xuất huyết dưới da, não, đái ra máu, chảy máu cam

Tai biến khác: phù sốt, da vàng, đái ít, suy thận

Nặng: sốc tan máu, hội chứng Stevens - Johnson, tử vong (6 trường hợp)

- Thuốc hạ sốt giảm đau, chống viêm được sử dụng rất phổ biến trong cộng đồng

- Số lượng biệt dược của loại thuốc này trên thị trường rất lớn (Riêng Paracetamol và các biệt dược khác có chứa paracetamol đã có hàng trăm loại)

- Có một số trường hợp không dùng đúng nguyên tắc: uống thuốc khi đói, phối hợp nhiều loại thuốc chống viêm không steroid hoặc chống viêm không steroid với corticoid, nên dễ dẫn đến phản ứng có hạinặng

- Các ADR của nhóm thuốc hạ sốt giảm đau, chống viêm thường gặp ở mức độ vừa và nặng, càng phải lưu ý khi sử dụng

Khuyến nghị

- Phải khai thác kỹ tiền sử dạ dày

- Dặn người bệnh uống thuốc sau khi ăn

- Hướng dẫn người bệnh tự theo dõi và cảnh giác với ADR để tránh hậu quả nguy hiểm

- Không chỉ với đường uống, mà các đường khác dùng khác cũng gây ADR nguy hiểm (tiêm, xoa bóp ngoài da)

- Không được phối hợp các thuốc chống viêm không steroid với nhau hoặc uống chống viêm không steroid + corticoid, vì làm tăng độc tính mạnh

- Chú ý: uống aspirin pH8 vẫn có thể gây tai biến chảy máu ở đường tiêu hóa (do cơ chế chung ức chế tổng hợp prostaglandin của thuốc)

- Dặn người bệnh phải nuốt cả viên, không bẻ nhỏ hoặc nhai viên thuốc (mất tác dụng pH8)

- Công tác giáo dục cộng đồng là rất quan trọng, vì phần lớn thuốc này do người bệnh tự sử dụng, mua thuốc không cần đơn

THUỐC TẨY GIUN: 137 BÁO CÁO

Levamisol 109 (cả thuốc nội, ngoại)

Albendazol 4

Mebendazol 2

Piperazin 7

Pyrantel 2

Giun quả núi 2

Không rõ loại nào 11

Loại ADR:

Dẫn xuất benzimidazol (levamisol, mebendazol, albendazol), trong đó đặc biệt levamisol gây ADR nhiều:các rối loạn tiêu hóa, đặc biệt các bệnh rối loạn thần kinh, bệnh não, có thể gây tử vong hoặc để lại di chứng nhiều năm sau

Các loại khác: ADR nhẹ hơn (dị ứng, rối loạn tiêu hóa)

Khuyến nghị

- Không nên dùng levamisol để tẩy giun

Đã có thông tư của Bộ Y tế, nhưng levamisol vẫn còn trên thị trường, 100% do người bệnh tự mua về dùng, gây ADR

VITAMIN: 50 BÁO CÁO

- Choáng phản vệ: tiêm B1,B12, đặc biệt vitamin C (tử vong 3 trường hợp)

- Hội chứng Lyell do tiêm vitamin C

Khuyến nghị:

- Tránh lạm dụng vitamin, nhiều vitamin cùng gây ADR

- Một số vitamin dùng quá nhiều cũng có hại: vitamin A, D, C…

- Không nên lạm dụng vitamin C tiêm tĩnh mạch, nhiều trường hợp bị choáng phản vệ và tử vong do tiêm vitamin C Chỉ dùng đường tiêm khi thật cần và có chỉ định của thầy thuốc

THUỐC ĐÔNG Y : 78 BÁO CÁO

Cao trăn ngâm rượu 5

Bài thuốc cảm sốt 4 (2 tử vong)

Thuốc nhức xương 1 tử vong

Sâu rừng 1 tử vong

Các loại khác: Cao hổ cốt ngâm rượu, bột dạ dày, viêm sáng mắt, thuốc chữa viêm xoang Bảo Long, bổthai, mật gấu, nước sắc các lá v.v…

Triệu chứng ADR:

- Nhẹ: mẩn ngứa, phát ban, phù nề, buồn nôn, nôn, hoa mắt, chóng mặt

- Vừa: các triệu chứng tim mạch, huyết áp, ỉa chảy kéo dài, bí đái, thay đổi số hóa sinh, huyết lọc, liệt dương

- Nặng: Cấm khẩu, hôn mê, co giật, loạn nhịp tim, tử vong

Khuyến nghị:

- Cảnh giác với ADR của thuốc nam, tránh quan niệm thuốc nam là an toàn vì dùng từ lâu đời

- Kiểm tra kỹ hành nghề đông y, các nhà thuốc "gia truyền"

- Nhiều báo cáo chỉ ghi thuốc thang, thuốc chén, không có thành phần vị thuốc trong dược liệu, nên không thể xác định ADR do thành phần nào

- Lưu ý: một số thuốc nam có cho thêm thành phần thuốc tân dược: Nên tăng cường công tác kiểm tra ngăn ngừa hiện tượng này tránh hậu quả quá xấu

CẢNH GIÁC KHI DÙNG THUỐC SAI NỒNG ĐỘ

Oresol pha sai quy cách

- Oresol phải pha 1 gói (hay cả gói) trong một lít nước đun sôi để nguội, rồi uống dần từng hớp nhỏ Nếupha loãng hơn hoặc đặc hơn đều không tốt cho điều trị, thậm chí gây nguy hiểm đến tính mạng

- Pha oresol quá đặc (do quan niệm sai lầm, pha càng đặc càng chóng khỏi bệnh) gây tăng Na+ máu, đã

có 7/13 trường hợp bị tử vong

Khuyến nghị

- Giáo dục cộng đồng, hướng dẫn chu đáo cách dùng thuốc

CẢNH GIÁC DO DÙNG QUÁ LIỀU THUỐC

2 K-cort (triamcinolon acetonid)

- Dùng thuốc không đúng, dùng liều cao kéo dài gây hậu quả nghiêm trọng: tăng đường huyết, chảy máu đường tiêu hóa, rối loạn kinh nguyệt, loãng xương, teo cơ, hoại tử vô khuẩn cổ xương đùi, hội chứng Cushing

- Chú ý liều dùng:

Không dùng K-cort cho trẻ dưới 6 tuổi, liều 80mg không dùng cho trẻ <12 tuổi

- Liều người lớn 80mg, sau 3-6 tuần mới dùng lại 1 lần

- Thực tế:

+ Dùng K-cort cho trẻ nhỏ, thậm chí cả trẻ 1,5 tháng tuổi

- Dùng liều quá cao: trẻ 4 tuổi 5 ống trong 5 ngày liền; trẻ 18 tháng tiêm 4 ống K-cort cách ngày một ống, trẻ 1,5 tháng tiêm 2 ống K-cort trong 2 tuần…

Hậu quả: hội chứng Cushing, teo cơ nặng tại chỗ tiêm (rất khó hoặc không hồi phục)

3 Vitamin A

- Dùng liều cao, chủ yếu vitamin A hàm lượng 50.000 đơn vị

- Gặp chủ yếu ở trẻ <3 tuổi (95%) do dùng quá liều

- Triệu chứng ADR: mệt, đau đầu, buồn nôn, sốt, chân tay lạnh, kích động hốt hoảng, mê sảng, co giật, tăng áp lực nội sọ

Khuyến nghị:

- Không dùng vitamin A hàm lượng cao, chỉ dùng loại 5000 đơn vị/viên

- Chú ý dùng vitamin A ở trẻ nhỏ, rất dễ quá liều

Thông tin Dược Lâm sàng số 4/2000

THÔNG BÁO VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI (ADR) CỦA THUỐC (SỐ 6)

(Drug information: Adverse drug reactions)

Cao Thị Phượng Trung tâm chống Lao và Bệnh phổi Quảng Ninh

MỘT SỐ NHẬN XÉT VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC (ADR) TẠI TRUNG TÂM CHỐNG LAO VÀ BỆNH PHỔI QUẢNG NINH

Trong 2 năm qua (từ tháng 01/1997 đến 12/1998) số bệnh nhân có xuất hiện ADR do thuốc lao trên tổng

số bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị lao là: 190/1607, chiếm tỷ lệ 11,8%

II- Ðối tượng và phương pháp nghiên cứu:

1 Ðối tượng

Nghiên cứu trên tất cả những bệnh nhân có xuất hiện ADR vào điều trị tại Trung tâm chống lao và bệnh phổi từ tháng 1/1997 đến tháng 12/1998

2 Phương pháp

Thăm khám trực tiếp bệnh nhân có xuất hiện ADR kết hợp tham khảo hồ sơ bệnh án và ý kiến của bác

sỹ điều trị trực tiếp Nghiên cứu các vấn đề:

- Hình thức xuất hiện của ADR

-Tỷ lệ thuốc gây ra ADR

-Thời gian xuất hiện của ADR

-Hướng xử trí của thầy thuốc khi xuất hiện ADR

III- Kết quả và bàn luận

1.Hình thức biểu hiện của ADR (Bảng 1)

- Mẩn ngứa: Chiếm tỷ lệ cao nhất 94/192 = 49%

Do vậy trong quá trình điều trị, nếu thấy bệnh nhân xuất hiện mẩn ngứa, cần tìm nguyên nhân và sau khi đã loại trừ, cần nghĩ đến quá mẫn chậm do thuốc chống lao để xử lý kịp thời như: giải mẫn cảm, giảm liều, điều trị kết hợp thuốc chống dị ứng hoặc ngừng thuốc để tránh những hậu quả xấu cho bệnh nhân và ảnh hưởng đến kết quả điều trị

- Hội chứng tiền đình: Là một trong những tác dụng ngoại ý hay gặp với streptomycin (SM) gây ra

(50/192 = 26%)

Do vậy, khi thấy xuất hiện triệu chứng này cần nghĩ đến nguyên nhân do streptomycin (SM) để có hướng giảm liều, ngừng thuốc

- Viêm khớp: Cũng hay gặp trong điều trị lao do pyrazinamid (PZA) gây nên (20/192 = 10,4%) Cần hỏi

kỹ tiền sử viêm khớp trước khi điều trị và khi đã loại trừ các nguyên nhân khác cần nghĩ đến nguyên nhân do PZA để có hướng xử trí đúng đắn

- Shock: Chiếm tỷ lệ thấp (11/192 = 5,7%) nhưng là một cấp cứu nội khoa xảy ra nhanh, yêu cầu thầy thuốc phải phát hiện sớm, xử trí nhanh và đúng đắn, tránh ảnh hưởng đến tính mạng bệnh nhân

(Ghi chú: Trong số 190 bệnh nhân, có 2 người biểu hiện 2 hình thức khác nhau vào 2 thời điểm khác

nhau nên tổng số là 192 bệnh nhân)

- Mẩn ngứa + sốt: ít gặp (4/192 = 2,0%) là biểu hiện dễ bị nhầm sốt do nguyên nhân khác, cần khám kỹ

để loại trừ

- Viêm gan: Tỷ lệ thấp (1/192 = 0,6%) do việc dùng thuốc theo cân nặng hợp lý Ðây là phản ứng nặng

điều trị khó khăn, thuốc ảnh hưởng đến kết quả điều trị Do vậy trong quá trình điều trị cần theo dõi sát các triệu chứng lâm sàng và chức năng gan để phát hiện sớm viêm gan do thuốc

- Xuất huyết tiêu hóa: (1/192 = 0,6%) thông thường khi dùng thuốc lao thường có rối loạn tiêu hóa như:

đầy bụng, ợ hơi, đau âm ỉ vùng thượng vị hoặc tiêu chảy Khi có xuất huyết tiêu hóa là một phản ứng nặng cần theo dõi và xử trí sớm

- Test (+): Chiếm tỷ lệ (11/192 = 5,7%), phản ứng dương tính này trong nhiều trường hợp cũng khó xác

định và khi còn băn khoăn cho thử lại

2 Tỷ lệ thuốc gây ra ADR (Bảng 2)

Do vậy khi dùng Streptomycin SM trong điều trị lao cần theo dõi phát hiện kịp thời các phản ứng quá mẫn cảm nhanh ngay sau khi thử Test, các phản ứng mẫn chậm và theo dõi các ADR khác như rối loạn tiền đình, điếc

- Pyrazinamide (PZA) có thể gây ra “Gout” giả do làm tăng acid uric máu Do vậy, khi dùng PZA có xuất hiện viêm khớp cần hỏi tiền sử đau khớp và khi đã loại trừ nên nghĩ đến do PZA để có hướng xử trí đúng đắn Tỷ lệ PZA gây ra ADR 21/197 (10,65%)

(Ghi chú: Trong số 190 bệnh nhân, có một trường hợp dị ứng với 4 loại thuốc, 1 trường hợp dị ứng với

3 loại thuốc, 2 trường hợp dị ứng với 2 loại thuốc nên tổng số trường hợp là 197)

Rifampicin (R): Gây ra ADR với nhiều hình thức như: viêm gan, mẩn ngứa, mẩn ngứa+sốt, xuất huyết tiêu hóa và thường là những phản ứng nặng Ðiều trị khó khăn, làm ảnh hưởng đến kết quả điều trị của bệnh chính, nhất là có tương tác giữa R và INH

Qua bảng thống kê, ta thấy tất cả các loại thuốc đều có thể gây ra ADR tùy từng mức độ, do vậy việc sửdụng các thuốc chống lao cần phải được theo dõi ngay từ khi bắt đầu điều trị đến khi kết thúc quá trình điều trị để có hướng xử lý kịp thời, tránh những hậu quả xấu ảnh hưởng tới sức khỏe và tính mạng người bệnh

3 Thời gian xuất hiện phản ứng có hại: Bảng 3

Sau test Ngày đầu (1 tuần (1 tuần đến

1 tháng >1 tháng Cộng Test (+) Shock

11 11 28 42 77 26 195

5,6% 5,6% 14,3% 21,5% 39,5% 13,4% 100% (Trong số 190 bệnh nhân, có 5 người dị ứng với thuốc vào 2 thời gian khác nhau, nên tổng số là 195 bệnh nhân.)

Qua bảng trên thấy:

- Ngay sau Test đã xuất hiện ADR với các thuốc tiêm nhất là các trường hợp Shock: 11/195 (5,6%)

- Thời gian xuất hiện ADR cao nhất từ dưới 1 tuần đến dưới 1 tháng: 119/195 = 61%

- Ðiều trị được trên 1 tháng đến khi kết thúc điều trị: 26/195 = 13,4%

Như vậy thời gian xuất hiện ADR xảy ra bất cứ lúc nào từ sau Test đến khi kết thúc điều trị đòi hỏi ngườithầy thuốc phải theo dõi trong suốt quá trình điều trị để có hướng xử trí thích hợp

4 Hướng xử trí của thầy thuốc khi xuất hiện ADR: Bảng 4

Ngừng hẳn Kết thúc điều trị triệu chứng

và giảm liều Giải mẫncảm Cộng

Phản ứng nặng+ Test(+) 57 (30%) 57 Phản ứng vừa và nhẹ 35 (18,4%) 84 (44,2%) 14 (17,4%) 133

Như vậy biện pháp điều trị kết hợp thuốc chữa triệu chứng và giảm liều cùng với giải mẫn cảm chiếm tỷ

lệ cao 98/190 = 61,6% Biện pháp này làm bệnh nhân thích nghi dần với thuốc và kết quả chữa bệnh lao không bị ảnh hưởng Do vậy có thể cân nhắc và áp dụng tránh ngừng hẳn thuốc vì có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị bệnh chính

IV Kết luận

1.Trong điều trị bệnh lao, ADR có thể gây ra nhiều biểu hiện và ở các mức độ khác nhau như: mẩn

ngứa, rối loạn tiền đình, viêm gan, viêm khớp, shock đòi hỏi người thầy thuốc phải phát hiện sớm, điềutrị tích cực đúng đắn và cần hỏi rõ tiền sử của bệnh nhân để tìm nguyên nhân

- Mẩn ngứa là biểu hiện chiếm tỷ lệ cao nhất, sau đến rối loạn tiền đình, viêm khớp Do đó, trong quá trình điều trị thầy thuốc cần chú ý đến các phản ứng này Khi đã loại trừ các nguyên nhân cần nghĩ đến

do thuốc lao để xử trí kịp thời

- Ðặc biệt, rối loạn tiêu hóa cũng gặp với tỷ lệ không nhỏ như chướng bụng, ợ hơi, đi ngoài phân lỏng nhưng các thầy thuốc thường bỏ qua không nghĩ đến do thuốc lao, nên chúng tôi không có số liệu để báo cáo về hình thức này

2.Tất cả các loại thuốc đều có thể gây ADR tùy từng mức độ Ðặc biệt trong 2 năm 1997- 1998 tại Trung

tâm chống lao và bệnh phổi Quảng Ninh, chúng tôi nhận thấy SM là thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất, do vậy khi dùng thuốc này chúng ta cần phải phát hiện sớm các quá mẫn nhanh, quá mẫn chậm, các tác dụng ngoại ý để có thái độ xử trí thích hợp với từng loại phản ứng

- Vì có phối hợp thuốc trong điều trị bệnh lao, nên tương tác giữa các thuốc lao có thể gây nên biểu hiệnnhư: viêm gan, rối loạn tiêu hóa cho nên với bất kỳ thuốc gì dùng để điều trị cho bệnh nhân đều phải theo dõi sát và phát hiện sớm các biểu hiện của ADR

3.Thời gian xuất hiện ADR: ADR do thuốc chống lao có thể xảy ra bất cứ lúc nào từ ngay sau Test đến

hết giai đoạn điều trị Do đó trong suốt thời gian quản lý điều trị cần theo dõi phát hiện và xử trí kịp thời ADR Ðặc biệt đối với các thuốc dùng bằng đường tiêm thường xảy ra các phản ứng quá mẫn nhanh từ ngay sau Test đến 1 giờ sau tiêm

- Trước khi điều trị cần khai thác tiền sử bệnh nhân cũng như tiền sử dị ứng, viêm khớp, viêm gan để

có hướng dùng thuốc thích hợp tránh những ADR không cần thiết

4.Khi xảy ra ADR do thuốc lao thì:

- Với phản ứng nặng như Shock, Test (+), rối loạn tiền đình nặng, viêm khớp nặng,… có thể ngừng thuốc, thay thuốc để tránh hậu quả xấu cho bệnh nhân

- Với phản ứng nhẹ: có thể tiếp tục dùng thuốc và điều trị kết hợp thuốc chữa triệu chứng như: giảm đau, chống viêm, kháng histamin, giảm liều thuốc, đều cho kết quả tốt

- Với phản ứng vừa: không nên ngừng hẳn thuốc, mà nên áp dụng các phương pháp giải mẫn cảm là phương pháp tốt nhất để giải quyết tình trạng dị ứng mà không ảnh hưởng đến kết quả điều trị bệnh TL- 2001-02-11

Phan Quang Ðoàn

Trường Ðại học Y khoa Hà Nội

DÙNG TEGRETOL ĐIỀU TRỊ ĐAU DÂY THẦN KINH V GÂY NÊN HỘI CHỨNG STEVENS -

JOHNSON

1.Một vài đặc điểm tác dụng dược lý của tegretol:

Tegretol là thuốc chống động kinh, hoạt chất chính là carbamazepin Thuốc có tác dụng trên động kinh cục bộ (loại phức tạp và đơn giản), động kinh toàn thể nguyên phát hoặc thứ phát Ngoài ra, Tegretol có thể được dùng riêng rẽ hay kết hợp với các thuốc chống co giật khác

Với tác dụng hướng thần kinh, Tegretol còn ngăn ngừa cơn đau dây thần kinh V cấp tính tự phát hoặc thứ phát Không thể phủ nhận tác dụng tích cực của thuốc trong điều trị các bệnh thần kinh, tâm thần, nhưng Tegretol còn hay gây dị ứng

Trong vài năm gần đây, Khoa Dị ứng- Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai đã tiếp nhận nhiều trường hợp dị ứng Tegretol dùng điều trị các bệnh thần kinh, tâm thần với các thể lâm sàng nặng như hội chứng Lyell, Stevens- Johnson

Chúng tôi giới thiệu sau đây trường hợp đầu tiên dùng Tegretol điều trị đau dây thần kinh số V

2.Diễn biến lâm sàng

Bệnh nhân: Nguyễn Công B- 60 tuổi

Quê quán: Bắc Giang

Chẩn đoán: Ðau dây thần kinh số V

Ðiều trị Tegretol 200mg x 2 viên/ngày

Kết hợp còn dùng thêm Cavinton và vitamin B6 Sau 2 tuần uống thuốc, bệnh nhân thấy nổi mẩn ngứa ở

2 tay, 2 chân, trên da có nhiều chấm xuất huyết Vài ngày sau thấy xuất hiện loét các hốc tự nhiên: mắt, mũi, miệng, họng, hậu môn, bộ phận sinh dục Ðây là điển hình của hội chứng Stevens- Johnson

Thông tin Dược Lâm sàng số 2/2001

THÔNG BÁO VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI (ADR) CỦA THUỐC (SỐ 7)

(Drug information: Adverse drug reactions)

Hoàng Tích Huyền (Trung tâm ADR - Bộ Y tế)

1- Phù loạn thần kinh mạch (angioneurotic oedema) do thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin

và thuốc chống đối kháng angiotensin II (Thụy Điển)

Thụy Điển thông báo 19 trường hợp phù thần kinh mạch nghiêm trọng và đe dọa tính mạng, do dùng thuốc đối kháng ở thụ thể angiotensin II; trong số đó có 6 trường hợp trước đã gặp phản ứng này khi dùng các thuốc ức chế enzym chuyển dạng angiotensin (ACE)

Thụy Điển khuyên bệnh nhân khi khởi đầu dùng 2 loại thuốc trên, nếu gặp phản ứng này, cần báo ngay với bác sĩ và không được dùng các thuốc này nếu đã có tiền sử phù thần kinh mạch với bất kỳ thuốc nào

2- Disulfiram gây suy gan nghiêm trọng (Thụy Điển)

Bệnh nhân nam, 48 tuổi, dùng disulfiram (Antabuse) để cai rượu Sau 6 tuần, phải nằm viện vì tăng mạnh enzym gan, phải ngừng disulfiram Tiếp tục suy gan, suy thận và tử vong sau 12 ngày ngừng dùng disulfiram

Từ 1971, Thụy Điển đã nhận được 63 báo cáo về rối loạn gan và mật, những phản ứng có hại (ADR) xuất hiện sau khi uống disulfiram từ 5 tuần đến 3 tháng Trong số này, có 7 trường hợp nghiêm trọng, nhưng có 3/7 trường hợp có dùng cả thuốc khác (sertralin, paroxetin, venlafaxin) Có 3 trường hợp tử vong do suy gan nghiêm trọng, và được khẳng định là do disulfiram

Khuyến cáo, nếu dùng disulfiram mà có dấu hiệu bệnh gan, cần ngừng ngay thuốc và phải theo dõi chức năng gan

3- Carbamazepin và phenytoin làm trầm trọng thêm các cơn co cơ dộng kinh ở thiếu niên (Pháp)

Đã gặp 40/170 trường hợp (23%) gặp các cơn co cơ động kinh ở thiếu niên khi điều trị bằng

carbamazepin và/hoặc phenytoin Trong số 40 bệnh nhân, có 23 người (57%) gặp các cơn cơ cơ nghiêm trọng Với carbamazepin gặp nhiều hơn (68%) là với phenytoin (38%)

4- ltraconazol làm tăng mạnh nồng độ atorvastatin trong huyết tương (Hoa Kỳ):

Phối hợp uống itraconazol 200mg với atorvastatin 20mg (Lipitor) làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương gấp 2,5 lần

Nếu phối hợp itraconazol 200mg cùng cerivastatin 0,8mg chỉ làm tăng nồng độ

cerivastatin lên 1,3 lần, và cùng pravastatin 40mg thì làm tăng nồng độ pravastatin lên 1,5 lần

Khuyến cáo nếu bệnh nhân phải phối hợp itraconazol (là chất ức chế mạnh cytochrom P450 ở gan) với một loại statin, thì nên tránh atorvastatin, mà nên dùng cerivastatin hoặc pravastatin

5- Ranitidin làm thay đổi mạnh dược động học của paracetamol (Nhật Bản)

Uống 1000mg paracetamol cùng lúc với 300mg ranitidin làm tăng nồng độ đỉnh trung bình của

paracetamol trong huyết tương (34,14 microgam/ml khi phối hợp so với 18,3 microgam/ml nếu chỉ dùng đơn độc paracetamol) và diện tích dưới đường cong (AUC) cũng tăng lên khi phối hợp (21,3 so với 13,03 microgam x giờ/ml) Chất chuyển hóa qua gan của paracetamol (là paracetamol glucuronid) sẽ giảm rõ rệt khi phối hợp với ranitidin, chứng tỏ ranitidin ức chế mạnh chuyển hóa của paracetamol qua gan

Những sự thay đổi trên về dược động học không xảy ra khi dùng ranitidin 1-2 giờ trước khi uống paracetamol Vậy cần lưu ý tương tác trên khi muốn dùng 2 thuốc cùng lúc

6- Rối loạn chức năng thận do fibrat, nhưng không gặp với gemfibrozil (Bỉ):

Các fibrat là nhóm thuốc chống loạn lipid máu (dyslipidemia) Fenofibrat, bezafibrat, ciprofbrat có thể

gây rối loạn chức năng thận, nhưng gemfibrozil (Lopid) không gây ADR này

Trong 27 bệnh nhân bị suy thận trong khi dùng fibrat, có 15 người nhận ghép thận, 4 người nhận ghép tim hoặc tim/phổi, 8 người không nhận ghép

Trong số này, có 25 người dùng fenofibrat, 1 dùng bezafibrat 1 dùng ciprofbrat Chức năng thận trở lại mức cơ bản ở 18/24 bệnh nhân, khi ngừng thuốc, nhưng nồng độ creatinin-máu vẫn còn tăng dài ngày

ở 6 người đều là nhận ghép

15/25 (60%) số người nhận ghép thận có thấy tăng nồng độ creatinin-máu sau khi dùng fibrat

Trong các tài liệu đề cập đến chức năng thận ở bệnh nhân dùng fibrat, có 7 tài liệu viết về fenofibrat làmtăng 8 -18% creatinin - máu, 8 tài liệu bezafibrat tăng 8 - 40% creatinin-máu), 1 về ciprofibrat (tăng 6 -16%)

Trong 8 tài liệu về gemfibrozil, không thấy thuốc này ảnh hưởng tới hàm lượng creatinin-máu

Khuyến cáo cần đánh giá nồng độ urê và creatinin trong huyết tương nhiều tuần sau và thường xuyên sau khi dùng fibrat ở người có chức năng thận bình thường Nếu gặp rối loạn chức năng thận trong khi dùng fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, thì nên thử dùng với gemfibrozil Không nên dùng fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat ở người nhận ghép thận

7- Các statin có thể gây rối loạn giấc ngủ (Thụy Điển):

Statin là nhóm thuốc ức chế HMG - CoA - reductase dùng điều trị loạn lipid-máu (dyslipidemia) Đã nhậnđược 69 báo cáo ADR về tâm thần khi dùng statin, trong số đó có 33 báo cáo về rối loạn giấc ngủ: 12 trường hợp cơn ác mộng (nightmare) với simvastatin, 2 với pravastatin Mất ngủ với simvastatin (5 ca), pravastatin (3 ca), fluvastatin (2 ca) và atorvastatin (1 ca) Các rối loạn khác về giấc ngủ: với simvastatin(5 ca) và atorvastatin (3 ca)

Trong 33 bệnh nhân bị các ADR này, có 25 người phải ngừng dùng statin vì rối loạn giấc ngủ, có 3 người sau khi giảm liều thì có giảm triệu chứng các ADR trên

8 Tăng áp lực nội sọ khi dùng các tetracyclin (Tân Tây Lan):

Bác sĩ nên luôn luôn lưu ý đến các triệu chứng nhức đầu ở bệnh nhân dùng các loại tetracyclin, vì có thể là nguy cơ của tăng áp lực nội sọ lành tính (benign intracranial hypertension: BLH), hay gặp trong nhóm kháng sinh này là với minocyclin

Biểu hiện dễ gặp nhất là nhức đầu (ở 90% trường hợp), tiêu chuẩn chẩn đoán gồm tăng áp lực nội sọ (>200mm H2O), phù nhú thị giác và/hoặc tê liệt dây thần kinh số VI, thỉnh thoảng có giảm thị lực và khuyết tật về thị giác

Những biểu hiện này thường hồi phục hẳn sau khi ngừng thuốc, nhưng cũng có khi không lành tính, một số bệnh nhân gặp khuyết tật về thị trường không phục hồi, có khi bị mù

Tân Tây Lan đã gặp 188 báo cáo ADR về tăng áp lực nội sọ với minocyclin, 31 báo cáo với tetracylin và

27 với doxycyclin Khuyến cáo không được phối hợp kháng sinh nhóm tetracyclin với các retinoid (như isotretinoin) hoặc với các thuốc cũng gây ADR này (như vitamin A liều cao) vì có tác dụng hiệp đồng làmcho ADR này nghiêm trọng hơn

9- Celecoxib không gây co thắt phế quản ở người hen (Hoa Kỳ, Ba Lan):

Celecoxib thuốc nhóm coxib, làm hạ sốt, giảm đau, chống viêm, tác dụng ức chế đặc hiệu

cyclooxygenase - 2 (COX-2) Uống celecoxib không làm co thắt phế quản ở bệnh nhân hen phế quản và

không dung nạp với aspirin Trái lại, những thuốc giảm đau chống viêm không steroid (NSAID) thế hệ cũ

mà ức chế cả COX-1 sẽ dễ gây co thắt phế quản

27 bệnh nhân (tuổi trung bình = 46) đã có hen mạn tính ổn định và không dung nạp aspirin, cho thử uống liều celecoxib tăng dần (10 - 30 - 100mg), uống cách nhau từng 2 giờ; hoặc uống dịch treo 200mg

celecoxib, sau đó 2 giờ, uống thêm 1 nang 200mg ce!ecoxib Kết quả là không có người nào gặp co thắt

phế quản hoặc phản ứng ngoài phổi

Cần thêm những nghiên cứu dài hạn và rộng hơn để khẳng định ưu điểm này của thuốc ức chế COX-2 trên bệnh nhân nhân hen và không dung nạp aspirin

10- Tác hại của thuốc lá khi mang thai (Pháp):

Tỷ lệ những bà mẹ hút thuốc lá trong thai kỳ càng ngày càng tăng ở Pháp: năm 1972, có 10% số bà mẹ

hút, năm 1981 là 17% và năm 1995 là 25-35%

Những nguy cơ có thể phải gánh chịu do nghiện thuốc lá như sau:

- Với người mẹ mang thai: bệnh tim mạch, bệnh phế quản - phổi tắc nghẽn mạn tính, ung thư (đặc biệt ung thư hệ hô hấp và cổ tử cung), mãn kinh sớm

- Với sự tiến triển của thai kỳ: thai ngoài tử cung, xuất huyết khi có thai do rau tiền đạo và bọc máu ở rau, sảy thai tự nhiên, đẻ non, đẻ bị băng huyết, rất dễ phải mổ lấy thai

- Với thai và trẻ sơ sinh: thai chết lưu, giảm sức lớn của thai, suy dinh dưỡng ở trẻ sơ sinh, tỷ lệ mắc bệnh cao thời kỳ chu sinh (thường là bệnh đường hô hấp), tỷ lệ tử vong cao thời kỳ chu sinh (tần số cao

về chết đột ngột ở trẻ còn bú)

(Theo Le Concours médical 20-2-99;121-07)

11- Statin làm giảm nguy cơ sa sút trí tuệ:

Các thuốc nhóm statin chống loạn lipid - máu (dyslipidemia) có thể làm giảm 70% sa sút trí tuệ

(dementia)

Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy hàm lượng cao một số lipid trong máu có liên quan tới bệnh sa sút trí tuệ Đầu thập kỷ 90 của thế kỷ vừa qua, đã tìm thấy có mối liên kết giữa một dạng đặc biệt của gen apolipoprotein E (là apoE4) với sự phát triển của bệnh Alzheimer, nhưng chưa rõ cơ chế Tháng 7/2000, tại Trường Đại học Columbia, đã thấy bệnh nhân có hàm lượng cholesterol cao sẽ có nguy cơ cao gấp 3 lần về phát triển bệnh sa sút trí tuệ có liên quan tới đột quỵ (stroke-related dementia)

Dựa vào phát hiện trên, Trường Đại học Y khoa Boston (Hoa Kỳ) đã điều trị thử bằng simvastatin, hoặc bằng pravastatin, fluvastatin, atorvasstatin, cerivastatin và bệnh nhân đã giảm rõ nguy cơ sa sút trí tuệ

Dự định dùng statin điều trị bệnh Alzheimer, hoặc để cải thiện sự suy giảm khả năng nhận thức chung

do tuổi già, hoặc trì hoãn sự khởi bệnh

(Theo SCRIP Số 2595, 24/11/2000, trang 23)

12- Celecoxib và một số ADR (Australia):

Từ 10/1999, Australia đã nhận 919 báo cáo về ADR của celecoxib, là coxib đầu tiên ức chế đặc hiệu cyclooxygenase-2 (COX-2), dùng giảm đau, chống viêm Trong số đó có 869 báo cáo có khả năng rõ là

do celecoxib gây ra các ADR như các phản ứng nhẹ ở ống tiêu hóa, nhưng cũng có một số trường hợp nghiêm trọng, như loét và chảy máu ống tiêu hóa Có 9 báo cáo suy thận cấp hoặc làm xấu thêm bệnh thận mạn tính Tuy vậy, những báo cáo này là ở người cao tuổi và có dùng celecoxib cùng thuốc lợi niệuhoặc cùng thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin

Những ADR khác có gặp với celecoxib là: phát ban, mề đay, dị ứng, phù ngoại biên, choáng váng, nhức đầu

(Theo WHO Drug lnformation; Vol 14, No 2, 2000, trang 93)

13- Losartan cải thiện chức năng sinh dục:

Điều trị bằng losartan (Cozaar), thuốc ức chế thụ thể angiotensin II, có thể cải thiện chức năng sinh dục

ở nam giới có tăng huyết áp kèm liệt dương Theo báo cáo của Hiệp hội Tim Hoa Kỳ, khóa họp thứ 73 tại New Orleans, thì sau 12 tuần dùng losartan, 88% số người liệt dương có thấy cải thiện chức năng sinh dục Với người không có rối loạn chức năng sinh dục thì không thấy có cải thiện Với nữ giới, cũng thấy có ích lợi này khi dùng losartan, nhưng số liệu còn ít để có thể kết luận rõ ràng

(Theo SCRIP, No 2597; 01/12/2000, trang 23)

Thông tin Dược Lâm sàng số 3/2001

THÔNG BÁO VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI (ADR) CỦA THUỐC (SỐ 8)

(Drug information: Adverse drug reactions)

Hoàng Tích Huyền (Trung tâm ADR - Bộ Y tế)

1 Cenvastatin và tiêu cơ vân - Không phối hợp với gemfibrozil (Australia)

Cerivastatin (Lipobay) thuộc nhóm statin, ức chế HMG - CoA - reductase, dùng điều trị loạn lipid -máu (dyslipidemia), đã được bán ở Australia Hiếm khi gặp tiêu cơ vân (rhabdomyolysis) do statin, nhưn sẽ

dễ gặp hơn khi kết hợp statin với fibrat Tác dụng có hại lại dễ xảy ra, nếu phối hợp fibrat với

cerivastatin

Cho đến 1/2001, Australia đã nhận được tổng cộng 95 báo cáo về phản ứng có hại (ADR) với

cerivastatin, trong đó có 17 báo cáo (18%) về tiêu cơ vân Với các statin khác, tỷ lệ này chỉ vào khoảng 0,3 - 1 ,2%

Trong 17 trường hợp trên, bệnh nhân gặp tiêu cơ vân sau khi dùng cerivastatin từ 1 tuần tới 18 tháng (thông thường là sau tháng đầu tiên) Liều dùng cerivastatin hàng ngày là uống 400 microgam

Cần lưu ý 17 bệnh nhân có phối hợp cerivastatin với gemfibrozil Nhà sản xuất đã từng ghi chống chỉ định phối hợp 2 thuốc này

Australia mong muốn thông báo cho thấy thuốc cần đề phòng khả năng tiêu cơ vân với mọi statin, trướchết là không dùng cerivastatin cùng gemfbrozil

2 Điều cần nhắc nhở: metformin và nhiễm acid lactic (Australia)

Trong các thông tin về ADR của metformin (Glucophage), phải luôn luôn cảnh báo cho thầy thuốc, dược

sĩ và bệnh nhân là "tử vong do nhiễm acid lactic có thể xảy ra khi có tích lũy metformin Những yếu tố

nguy cơ gồm suy thận, tuổi cao và liều dùng cao (mỗi ngày trên 2 gam metformin)"

Australia vừa mô tả 4 trường hợp bị nhiễm acid lactic sau khi dùng metformin Phải hết sức thận trọng,

vì tỷ lệ tử vong cao (50%) Cơ quan Thực - Dược Phẩm (FDA) của Hoa Kỳ cũng cho biết trong số 47 bệnh nhân gặp ADR này, thì có tới 43 người có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ nhiễm acid lactic, như sẵn có bệnh tim hoặc suy thận, bệnh phổi mạn tính, suy gan nặng, quá già (trên 80 tuổi).Yếu tố nguy cơnữa là nồng độ metformin tăng cao trong huyết tương do dùng liều cao hoặc do tích lũy thuốc ở người suy thận Khuyến cáo phải ngừng dùng metformin 24 giờ trước khi phẫu thuật, hoặc khi tiến hành các phương pháp chụp X-quang với chất cản quang hoặc khi sử dụng các phương pháp gây chảy máu

Ở Australi , có 48 báo cáo về nhiễm acid lactic với metformin, trong số đó có 15 tử vong và 35 người đã

sẵn có các yếu tố nguy cơ

3 Tương tác celecoxib - warfarin gây chảy máu (Australia )

Từ khi nhập celecoxib (Celebrex) từ tháng 10/1999, đến nay (2/2001) Australia đã nhận được 2218 trường hợp báo cáo về phản ứng có hại (ADR) với thuốc này Trong đó có 21 trường hợp có tăng tỷ số quốc tế bình thường hóa về đông máu (lnternational Normalized Ratio; LNR) khi phối hợp celecoxib với warfarin Trong 16 trường hợp, LNR tù giá trị ổn định khoảng 2,0 đã tăng đến giá trị đỉnh là 4,2 - 12,2 (trung bình: 5,3) Có 2 trường hợp khác, LNR được mô tả là "cao" và "rất cao" Nhiều báo cáo chưa mô

tả chi tiết biến chứng, nhưng có 6 trường hợp chảy máu, như chảy máu miệng, chảy máu trong sọ, trong ống tiêu hóa hoặc chảy máu cam, thường xảy ra trong 2 tuần dùng warfarin, nhưng lại phối hợp với celecoxib.Với người đã rõ hậu quả, thì triệu chứng sẽ qua khỏi, sau khi ngừng celecoxib và giảm

liều hoặc ngừng warfarin

Ngoài 21 trường hợp trên, còn mới nhận được thêm 11 trường hợp chảy máu khi phối hợp warfarin - celecoxib, gồm ban xuất huyết (3 ca), chảy máu ống tiêu hoá (2 ca), đái ra máu (1 ca), nôn ra máu (1 ca), đại tiện phân đen (1 ca), bọc máu dưới màng cứng (1 ca), chảy máu không đặc hiệu (1 ca), đột quị (1 ca)

Nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, uống 2 - 5mg warfarin mỗi

ngày, phối hợp với celecoxib, lại không thấy thay đổi bất thường về thời gian prothrombin Tuy nhiên, vì warfarin chuyển hóa chử yếu ở gan qua cytochrom P450 (CYP2C9)l mà enzym này có thể bị ức chế bởi celecoxib, cho nên ở một số bệnh nhân có thể gặp nồng độ warfarin trong huyết tương tăng lên bất thường, đó là điều cần cảnh giác khi phối hợp 2 thuốc này Gần đây, đã có 2 công trình công bố về tư-ơng tác này trên người

4 Có thể gặp táo bón nghiêm trọng với clozapine (Australia)

Thuốc giảm đau gây nghiện loại opiat đã được biết rõ là gây táo bón Tuy nhiên, ở Australia, những thuốc chính gây táo bón còn thuộc 5 nhóm: thuốc chẹn kênh calci, chống viêm không steroid (NSAID), chống trấm cảm ba vòng, thuốc chống loạn lipid-máu, thuốc ức chế thu hồi serotonin (SSRI) Hai thuốc chính gây táo bón là verapamil (76 báo cáo) và amlodipin (35 báo cáo)

Cũng đã có 15 báo cáo với clozapine, trong đó có 9 trường hợp nghiêm trọng (4 bị tắc phân) Khi ngừngthuốc thì bệnh nhân thường hồi phục; tuy vậy, có 2 trường hợp tắc ruột bán cấp, 1 trường hợp bị sa ruộtthẳng phải mổ thông ruột hồi Có 7 trường hợp không rõ hậu quả, 1 tử vong (do bị tắc phân, tử vong độtngột ở bệnh viện, có thể do hít phải chất nôn có phân) Trường hợp tử vong này tương đương với một báo cáo khác của Hoa Kỳ về một bệnh nhân 29 tuổi cũng chết do dùng clozapine do hít phải chất nôn sau khi tắc nghẽn ruột kết ngang Đầu năm 1999, Anh quốc cũng thông báo 20 trường hợp phản ứng với clozapine, trong đó có 3 tử vong, do tắc nghẽn ống tiêu hóa Các tác giả suy đoán những phản ứng loại này là do tác dụng kháng cholinergic của clozapine và cũng sẽ xảy ra với những bệnh nhân dùng các thuốc kháng cholinergic khác, hoặc dùng riêng, hoặc phối hợp với clozapine để gây tương tác có hại

5 Ticlopidine gây ban xuất huyết giảm tiểu cầu (Autralia)

Autralia vưùa nhận được báo cáo đầu tiên về ban xuất huyết giảm tiểu cầu (thrombotic

thrombocytopenic purpura: TTP) do dùng ticlopidine (Ticlid) TTP là hội chứng giảm tiểu cầu và thiếu máu tan máu ở vi mạch, thường phối hợp với những bất thường về thần kinh có dao động mạch, rối loạn chức năng thận, sốt Nét đặc biệt là kết tập tiểu cầu rải rác, đặc biệt gặp ở thượng thận, não, tim, thận, tuỵ tạng

Trước đây, cũng đã có hai báo cáo về hội chứng TTP do ticlopidine Trường hợp của Autralia là bệnh nhân nữ 56 tuổi sau khi dùng ticlopidine 3 tuần do mổ bắc cầu bệnh mạch vành tim, bị thâm tím tự phát

ở tay, chân, ngực Xét nghiệm huyết học chỉ rõ có giảm tiểu cầu: tiểu cầu 9109/lit (bình thường 150-400

109/lit), Hb 88 gam/lit (bình thường 115-165 gam/lit) Sốt 380C, đái ra máu Có dấu hiệu thần kinh, gồm nhức đầu và cứng cổ Điều trị tích cực, kể cả rút bớt huyết tương và bệnh nhân qua khỏi bệnh

TTP là hội chứng rất hiếm, tần số tử vong là 3,7 trường hợp cho 1 triệu dân (0,0004%) Tần số tai biến TTP do ticlopidine là 0,02% số bệnh nhân Nhưng tỷ lệ tử vong do phản ứng này là >20%, nên cần phát hiện nhnah các biến chứng, ngừng ngay thuốc nghi ngờ và có biện pháp chống độc kịp thời Hơn nữa, ticlopidine là thuốc dùng phổ biển trong một số bệnh về đông máu

6 Đình chỉ dùng phenobarbital trong các trường hợp không phải động kinh (Pháp)

Mọi chế phẩm chứa phenobarbital (luminal, gardenal) đã bị đình chỉ ở Pháp ngày 9/4/2001, và chỉ được

sử dụng để chữa động kinh Không cần bàn đến lợi ích khi dùng phenobarbital điều trị động kinh, nhưng

những chế phẩm chứa phenobarbital không còn giá trị để điều trị hiện tượng đánh trống ngực ở tim lànhmạnh, hoặc trong các rối loạn giấc ngủ, chống lo âu Quyết định đình chỉ này là bước tiếp theo của việc cấm lưu hành chế phẩm tetrabamate (febarmate/difebarmate/phenobarbital) từ ngày 14/3/2001 tại Pháp

Trong hơn mười năm qua, tại Pháp, đã gặp những trường hợp phản ứng da nghiêm trọng, tuy hiếm, gặp trong 2 tháng đầu sử dụng phenobarbital và không phụ thuộc vào liều lượng

7 Giảm bạch cầu trung tính do thuốc (Phần Lan)

Trong thời gian 1996-2000, Phân Lan đã nhận được 289 trường hợp rối loạn bạch cầu do thuốc Đứng đầu bảng là clozapin (115 trường hợp), tiếp đến là mianserin (23), salfasalazin (16), carbimazol (13), co

- trixomazol (13), metamizol (dipyrone) + pitofenone (9)

Có 11 trường hợp tử vong, trong đó 3 với methotrexat, 2 với dipyrone + allopurinol, 1 với mianserin, 1 carbimazol, 1 taxoterin, 1 với infliximab Những trường hợp tử vong toàn bộ trong các năm thập kỷ 90 tổng cộng không quá 30

Tác dụng có hại về huyết học nghiêm trọng và gây tử vong do thuốc thường hiếm Giảm bạch cầu trung tính thường nhẹ, không triệu chứng và tìm ra ngẫu nhiên, có thể những trường hợp nhẹ không được báo cáo Vì vậy, thầy thuốc cấn rất cảnh giác để tìm ra những rối loạn đó, đặc biệt khi bắt đầu dùng các

thuốc mới

8 Ức chế các chỉ định của cisapride (Autralia)

Cisapride có thể khi gây loạn nhịp tim nghiêm trọng, Anh quốc đã bỏ không dùng, Hoa Kỳ cũng hạn chế dùng cisapride

Đầu năm 2000, Australia đã rà soát lại độ an toàn của cisapride, nhận tổng cộng 343 báo cáo về phản ứng có hại có liên quan tới cisapride, trong đó chỉ có 210 trường hợp là nghi ngờ do cisapride Có 5 trường hợp tử vong, nhưng có thể cisapride không đóng vai trò chủ yếu về gây độc tính Khoảng 12%

số báo cáo là ở bệnh nhân dưới 12 tuổi

Có 52 báo cáo mô tả phản ứng về tim, thường là nhẹ, như đánh trống ngực hoặc nhịp tim nhanh,

như-ng có 12 báo cáo về loạn nặnhư-ng nhịp tim, kể cả có kéo dài đoạn QT và xoắn đỉnh

Trong 10 trường hợp, có thể có tương tác cisapride với thuốc khác, trong đó có 4 trường hợp phối hợp với erythromycin (và 3 trong số này có kéo dài đoạn QT)

9 Tương tác ergotamm - erythromycin (Australia)

Ngộ độc ergotamin biểu hiện ở các dấu hiệu và triệu chứng thiếu máu cục bộ

do co thắt mạch máu ở cơ trơn do tác dụng trực tiếp của dẫn xuất Cựa Lõa mạch, như nhức đầu, khập khiễng cách hồi, đau cơ, đau chân tê cóng, lạnh và tái, có khi hoại thư Thường gặp khi dùng quá liều, nhưng cũng có khi với liều thường dùng của các chế phẩm chứa ergotamin phối hợp với erythromycin (hoặc với các kháng sinh thuộc nhóm macrolid) Có thể do cơ chế ức chế chuyển hoá ergotamin hoặc

do làm tăng hấp thu ergotamin qua ruột, từ đó làm tăng nồng độ ergotamin trong huyết thanh Những năm gần đây, Australia đã nhận 2 báo cáo ngộ độc nặng ergotamin do phối hợp 2 thuốc trên, với các triệu chứng giảm khả năng vận động và cảm giác ở chân, mất mạch ngoại biên, dị cảm tay, một bệnh nhân được cứu thoát, nhưng phải cưa chân trái đến gối

Australia cũng đã gặp ngộ độc ergotamin khi phối hợp với ritonavir, verapamil Phỏng đoán là do tương tác nói chung giữa ergotamin với các thuốc ức chế cytochrom P450 (nhóm CYP3A4) ở gan hoặc ức chế P-glycoprotein ở ruột Vì phần lớn các thuốc ức chế CYP3A4 cũng ức chế được P - glycoprotein, nên cần cảnh giác khi phối hợp ergotamin với mọi thuốc ức chế CYP3A4 ở gan

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Australia ADR Bulletin: Vol 18, N0 4 (12/1999); Vol 19, N0 4 (12/ 2000); Vol 20; N0 1 (2/2000)

2 Reactions Weekly (Adis international): 17/3/2001, N0 843

Thông tin Dược Lâm sàng 4/2001

THÔNG BÁO VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI (ADR) CỦA THUỐC (SỐ 10)

(Drug information: Adverse drug reactions)

Đàm Bảo Trung dịch

AN TOÀN THUỐC

Isoniazid và rifampicin

WHO Pharmaceuticals Newsletter, Số 1/2000 - Trang 11

Zimbabwre: Tổ chức kiểm tra chất lượng thuốc vừa nhận được bốn báo cáo về phản ứng phụ của

thuốc về "các tổn thương toàn thân giống như bỏng và loét các niêm mạc" do dùng isoniazid và

rifampicin Cả 4 bệnh nhân này không dùng thuốc gì thêm và đều hồi phục sau đó

Cũng cần chú ý là Trung tâm phối hợp quốc tế về theo dõi thuốc của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), đã ghi nhận từ 1993 đến nay 7 báo cáo về phản ứng ngoài da (mẩn đỏ, ngứa) do dùng isoniazid và rifampicin 5 trong số 7 bệnh nhân này có dùng kèm thêm ethambutol và pyrazinamid

OZAGREL NATRI VÀ RỐi LOẠN CHỨC NĂNG THẬN

WHO Pharmaceuticals Newsletter, Số 1/2000 - Trang 13

Nhật: Ozagrel natri là một chất ức chế enzym tổng hợp thromboxan, được duyệt vào tháng 1/1988 dùng

để cải thiện tình trạng bệnh nhân sau phẫu thuật do co thắt mạch máu não gây thiếu máu cục bộ ở não Sau đó thuốc còn được chỉ định để cải thiện tuần hoàn trong tình trạng huyết khối ở não, và điều này được duyệt vào tháng 4/1992

Vào tháng 4/1994 và tháng 4/1996, thì nhãn thuốc được ghi thêm ở mục "Các phản ứng phụ khác" hai vấn đề "chức năng thận không bình thường" do thuốc, cụ thể là sự tăng lượng nitơ của ure trong máu (BUN) và sự tăng nồng độ creatinin, nhằm làm cho các thầy thuốc lưu ý về các tác dụng phụ này Tuy nhiên, kể từ đó vẫn có 14 báo cáo gửi lên Bộ Y tế về 14 ca suy thận cấp nghiêm trọng Từ đó, các nhà sản xuất đã chuyển vấn đề "chức năng thận không bình thường" từ mục "Các phản ứng phụ khác" sangmục "Các phản ứng phụ nghiêm trọng" trong bản hướng dẫn dùng thuốc

TICLOPIDINE VÀ CLOPIDOGREL VÀ BAN XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU SINH HUYẾT KHỐI

WHO Pharmaceuticals Newsletter, Số 1/2000 - Trang 13

New Zealand: Ticlopidin (Ticlid) là chất chống tiều cầu thienopyridin, đã được chứng minh là có liên

quan đến ban xuất huyết giảm tiểu cầu sinh huyết khối (TTP) Chất tương tự được sử dụng rộng rãi hiện nay để thay ticlopidin vì lý do an toàn là clopidogrel (Plavix) cũng có liên quan đến sự cố nghiêm trọng này, nhưng tỷ lệ xuất hiện có thấp hơn ticlopidin

Do có nguy cơ mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu và TTP, nên những bệnh nhân dùng ticlopidin lúc đầu cần có đường nền về các số đếm về máu, và sau đó phải kiểm tra lại hai tuần một lần Việc xét nghiệm này ít nhất phải được thực hiện suốt quá trình điều trị và tiếp theo ít nhất hai tuần sau khi điều trị Nhữngdấu hiệu sớm về TTP có thể là những phản ứng ngoài da và những thay đổi về thần kinh Các bệnh nhân được dùng một trong hai thuốc trên phải được thông báo về các nguy cơ xảy ra các phản ứng về huyết học, và được nhắc nhở báo cáo với thầy thuốc các dấu hiệu xuất hiện sớm Sự can thiệp sớm, trong đó có điều trị bằng huyết tương tinh chế, làm giảm đáng kể nguy cơ tử vong

STATIN VÀ RỐI LOẠN GIẤC NGỦ

WHO Pharmaceuticals Newsletter, Số 1/2000 - Trang 13

Thụy Điển: Vào năm 1988 chất statin đầu tiên, simvastatin (Zocord) đã được đăng ký Kể từ đó, có

thêm 5 statin khác được đăng ký: pravastatin (Pravachol), fluvastatin (Canel), atorvastatin (Lipitor) và cerivastatin (Lipobay)

Các thuốc thuộc họ này thường dung nạp tốt Phản ứng phụ thường gặp là đau cơ, buồn nôn và ngoại ban Trong tệp dữ liệu về phản ứng có hại của Cơ quan quản lý thuốc, có 69 báo cáo về các phản ứng

về tâm thần liên quan đến sử dụng các statin Ngoài các trường hợp đó, còn có 33 báo cáo về các rối loạn giấc ngủ khác nhau: ác mộng (14 báo cáo), mất ngủ (11 báo cáo), rối loạn giấc ngủ (8 báo cáo) Trong đó có 12 ca là phụ nữ, 21 ca là nam giới Tuổi trung bình là 61, từ 26 đến 77 28 trong số 33 bệnhnhân, thời gian xuất hiện phản ứng phụ là ít hơn 2 tuần lễ kể từ lúc bắt đầu uống thuốc Có 25 bệnh nhân ngừng dùng thuốc do phản ứng Tuy nhiên có những bệnh nhân tiếp tục dùng thuốc một thời gian dài sau khi xuất hiện phản ứng

Có 3 bệnh nhân hết phản ứng sau khi giảm liều thuốc, trong đó 2 trường hợp không biết về sau có dùnglại thuốc với liều như ban đầu không Ba bệnh nhân tiếp tục dùng thuốc, mặc dù giấc ngủ không tốt Một

bệnh nhân lúc bắt đầu dùng simvastatin, sau chuyển sang dùng pravastatin nhưng cũng không có thay đổi gì trong phản ứng thuốc

Các kiểu rối loạn giấc ngủ xảy ra với mọi người trong một số hoàn cảnh, nên khó phân biệt sự khác nhau giữa nhóm dùng statin và nhóm placebo Cơ chế tác dụng trên giấc ngủ chưa được tìm hiểu rõ Các công trình không thể chứng minh là statin có thể gây nên rối loạn giấc ngủ hay không có tính chất

đó, trừ trường hợp với một số bệnh nhân có nguy cơ cao phát triển phản ứng thuốc này Ta nhớ rằng có

25 trong số 33 bệnh nhân phải ngừng dùng thuốc do phản ứng này Do đó, các bác sĩ kê đơn cần phải cảnh báo cho bệnh nhân khi họ than phiền là có vấn đề trong giấc ngủ khi bắt đầu dùng statin Và các cán bộ y tế nên báo cáo lên cơ quan quản lý các ca có nghi vấn

CÁC CHẤT ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN ĐỔI - PHÙ MẠCH

WHO Pharmaceuticals Newsletter, Số 4/2000 - Trang 9

Thụy Điển: Phù mạch là một phản ứng đặc trưng bởi hiện tượng phù nề da và lớp mỡ dưới da Bất kỳ

chỗ nào trên cơ thể cũng có thể bị chứng này, nhưng phù nề thường khu trú ở lưỡi, môi, họng, mũi, các chỗ khác trên mặt, chân tay, bộ phận sinh dục và phủ tạng Phù mạch ở phần trên của khí quản có thể gây ra khó thở nghiêm trọng, nghẹt thở và tử vong

Người ta đã biết là chất ức chế enzym chuyển đổi có thể gây nên phù mạch, có kèm theo hay không mềđay, và phản ứng này có thể rất nghiêm trọng và gây tử vong Phản ứng thường xảy ra khi bắt đầu điều trị vài giờ đến vài ngày, nhưng cũng có khi phải sau nhiều tuần, nhiều tháng, thậm chí nhiều năm Bệnh nhân có thể có những đợt phản ứng, với những thời gian cách quãng không có triệu chứng

Tần số xuất hiện phù mạch do các chất ức chế enzym chuyển đổi lớn hơn điều mà người ta thường biết Một công trình mới đây cho thấy tỷ lệ có phản ứng khoảng 0,1% khi theo dõi trong 12 tháng Tuy nhiên, một công trình tiếp theo thấy tỷ lệ này là 0,4% ở những bệnh nhân được theo dõi trong 40 tháng, như vậy ứng với khoảng 0,1% một năm

So với bệnh nhân người Kabkaz thì người Châu Phi và Châu Mỹ có tỷ lệ phù mạch do chất ức chế

enzym chuyển đổi gây ra cao hơn 4,5 lần Tính tổng cộng thì tỷ lệ phù mạch do các chất ức chế enzym

chuyển đổi ở bệnh nhân Kabkaz là khoảng 0,4%, còn với người Mỹ và người Phi là khoảng 2%

Các chất đối kháng với angiotensin II:

Trong y văn, có những báo cáo về những trường hợp phụ mạch gây tử vong ở những bệnh nhân được điều trị với các chất đối kháng với angiotensin II Trong 19 ca được báo cáo, có 6 ca (32%) trước đây đã

có phù mạch do các chất ức chế enzym chuyển đổi Tỷ lệ phù mạch do các chất đối kháng với

angiotensin II thấp hơn so với trường hợp gây ra bởi các chất ức chế enzym chuyển đổi

Cơ chế:

Sự liên quan giữa hiện tượng phù mạch với các chất ức chế ẹnzym chuyển đổi là một tính chất của cả một họ thuốc Nhiều công trình nghiên cứu tập trung vào tầm quan trọng của vấn đề tăng nồng độ bradykinin trong mô gắn với chứng phù mạch Cũng có gợi ý là sự khác nhau giữa các dân tộc có thể

do độ nhạy cảm của dân châu Phi và châu Mỹ với bradykinin Tuy nhiên, có thể là bradykinin chưa phải

là nguyên nhân độc nhất, vì các chất đối kháng với angiotensin II cũng gây ra phù mạch và cũng chỉ có một phân nhóm nhỏ trong nhóm bệnh nhân này có phù mạch khi điều trị Như vậy, còn cần nhiều công trình nghiên cứu để xác định các yếu tố nguy cơ

Khi bắt đầu điều trị với các chất ức chế enzym chuyển đối hay với các chất đối kháng với angiotensin II, nên khuyên các bệnh nhân đến gặp bác sĩ để hỏi về một liệu pháp thay thế nếu xuất hiện triệu chứng phù mạch Không được dùng các chất ức chế enzym chuyển đổi hay các chất đối kháng với angiotensin

II cho những bệnh nhân đã có tiền sử bị phù mạch do các thuốc kể trên Khi dùng những thuốc này cho bệnh nhân có tiền sử bị phù mạch nhưng không liên quan đến các thuốc trên, cũng rất cần phải thận trọng

BENZATHINE PENICILLIN

WHO Pharmaceuticals Newsletter, Số 4/2000 - Trang 9,10

Zimbabwe: Tổ chức kiểm tra chất lượng thuốc đã nhận được ba báo cáo về một sự cố nghiêm trọng

(tử vong) gắn liền với thuốc tiêm benzathin penicillin xuất xứ từ ba hãng sản xuất khác nhau

Báo cáo thứ nhất về một trẻ em nam 14 tuổi, dùng benzathin penicillin 2,4 triệu đơn vị để điều trị bệnh tim do thấp khớp Bệnh nhân chết vài phút sau khi tiêm Được biết rằng bệnh nhân trước đó đã được

dùng benzathin penicillin tiêm hàng tháng kể từ 1995 ở cùng một bệnh viện Không có thuốc gì kèm theo

Báo cáo thứ hai về một bệnh nhân nữ 30 tuổi, dùng benzathin penicillin 2,4 triệu đơn vị để điều trị bệnh lây truyền đường sinh dục Bệnh nhân chết 20 phút sau khi tiêm Được biết bệnh nhân có dùng kèm furosemid, metronidazol, doxycyclin và kanamycin Trước đó, bệnh nhân đã hai lần tiêm benzathin penicillin, khoảng 2 tuần lễ trước khi xuất hiện phản ứng phụ

Báo cáo thứ 3 về một trẻ em 10 tuổi, nam, được tiêm bắp benzathin penicillin để điều trị bệnh tim do thấp khớp Bệnh nhân chết 2 phút sau khi tiêm và được biết bệnh nhân có dùng steroid nhưng không cóđáp ứng

Trước ba báo cáo này, từ 1993 đến 1999, thì Tổ chức kiểm tra chất lượng thuốc chỉ nhận được một báocáo về tác dụng phụ của benzathin penicillin tiêm Bệnh nhân mệt lả 30 giây sau khi tiêm, nhưng lại hồi phục Không dùng thuốc gì kèm theo Báo cáo cũng nêu là tiếp theo sau đó, bệnh nhân lại được dùng benzathin penicillin, và lại xảy ra hiện tượng như trên

Chữa rõ là những ca này có phải là biểu hiện sự quá mẫn với loại thuốc này vẫn thường gặp hay không

CLOZAPINE

WHO Pharmaceuticals Newsletter, Số 4/2000 - Trang 10

New Zealand:

Viêm cơ tim: Vấn đề nhìn nhận viêm cơ tim là nguyên nhân của triệu chứng giống cúm ở bệnh nhân

dùng clozapin đã được thảo luận vào tháng 6/1995 Một công trình nghiên cứu mới đây của hội đồng vềcác tác dụng không mong muốn của thuốc (ADR) của Úc, trong thời gian từ 1/1993 đến 3/1999 đã dành cho quan niệm này Trong 6 năm nghiên cứu, có 8000 bệnh nhân bắt đầu dùng clozapine ở Úc Có 15

ca viêm cơ tim trong đó 5 ca tử vong, 8 ca bệnh khác về cơ tim trong đó 1 ca tử vong, đã được báo cáo lên hội đồng Những bệnh nhân dùng clozapine có các triệu chứng giống cúm, khó thở, tức ngực, nhịp tim nhanh và các dấu hiệu hay triệu chứng khác của bệnh tim được nghiên cứu về viêm cơ tim và được chuyển ngay đến khoa tim

Trong số 8 ca bệnh về cơ tim khác, một bệnh nhân đã tử vong, và một ca khỏi Bệnh nhân tử vong, trước khi chết vẫn tiếp tục dùng clozapin dù đã biết rằng loạn chức năng tim, vì cân nhắc liệu pháp này

có thể có nhiều lợi ích Những triệu chứng về bệnh cơ tim này gồm: khó thở, nhịp tim nhanh, hồi hộp và các dấu hiệu và triệu chứng về thiểu năng tim cấp Hiện tượng này xuất hiện sau 2 đến 36 tháng (trung bình 12 tháng dùng thuốc) Các tác giả cho rằng cơ tim bị dãn là một dạng mạn tính của viêm cơ tim

Huyết khối nghẽn tĩnh mạch: Theo công trình theo dõi trong 11 năm, có 6 ca nghẽn mạch phổi (5 ca

tử vong), và 6 ca huyết khối tĩnh mạch, như báo cáo của hội đồng tác dụng của thuốc của Thụy Điển Cũng trong thời gian đó, chỉ có 3 ca huyết khối nghẽn tĩnh mạch được báo cáo là do thuốc chống rối loạn tâm thần khác Tám ca huyết khối nghẽn tĩnh mạch có liên quan đến sử dụng clozapin xảy ra trong

3 tháng điều trị đầu tiên Clozapin phải ngừng dùng ngay nếu thấy xuất hiện viêm cơ tim hay huyết khối nghẽn tĩnh mạch xuất hiện, dưới sự kiểm soát của bác sĩ tâm thần, và phải bắt đầu một liệu pháp dùng thuốc chống rối loạn tâm thần khác để tránh sự tái phát tâm thần phân liệt

Táo bón: Ta biết rằng thường có táo bón lúc dùng thuốc kháng cholinergic, đặc biệt khi dùng với liều

cao, nhưng với clozapin thì táo bón hay xảy ra hơn các thuốc khác Do đó, ít nhất đã có 5 báo cáo về tửvong do táo bón gây tắc ruột khi dùng clozapine

Hai trong số những trường hợp này chết sau khi hút chất nôn có phân do tắc ruột Không có bệnh nhân nào dùng thuốc kháng cholinergic khác Một công trình nghiên cứu cho thấy 60% bệnh nhân dùng clozapin có táo bón ở mức độ khác nhau Cần khuyên bệnh nhân dùng clozapine phải tập thể dục, uốngnhiều nước, ăn những thức ăn có nhiều xơ để giảm nguy cơ gây táo bón Các thầy thuốc cần hỏi bệnh nhân về tình hình đại tiện, và nếu cần thì cho dùng thuốc nhuận tràng

Dù có một số phản ứng có thể gây ra tử vong, clozapin có hiệu quả và dung nạp tốt với nhiều bệnh nhân Một công trình nghiên cứu dịch tễ học về các trường hợp chết của những người dùng clozapin vànhững người trước đó dùng clozapin thì thấy rằng tỷ lệ chết ở những người đang dùng clozapin là thấp hơn so với tỷ lệ này ở những người đã dùng thuốc (332 cho 100.000 người/năm so với 696 cho

100.000 người/ năm) Sự giảm tỷ lệ chết ở nhóm người đang dùng clozapin phần lớn là do tỷ lệ tự tử của nhóm người này so với nhóm đã dùng thuốc trước đây

BÁO CÁO VỀ TỬ VONG DO TIÊM INSULIN

WHO Pharmaceuticals Newsletter, Số 4/2000 - Trang 11

Zimbabwe : Tổ chức kiểm tra chất lượng thuốc đã nhận được báo cáo về một sự cố nghiêm trọng do

phản ứng thuốc (hội chứng Stevens Johnson kèm theo tử vong) gắn liền với hai loại thuốc tiêm insulin người dùng cho nghiên cứu bệnh nhân tiểu đường Theo báo cáo thì phản ứng phụ này phát triển vào ngày thứ 36 kể từ khi bệnh nhân được tiêm insulin, và chết ngày thứ 13 kể từ khi xuất hiện hội chứng Stevens Johnson Bệnh nhân không dùng thuốc gì khác kèm theo

DISULFIRAN

WHO Pharmaceuticals Newsletter, Số 4/2000 - Trang 11

Thụy Điển: Disulfiran được dùng làm chất bổ sung trong điều trị nghiện rượu Chất này ức chế enzym

alđehy dehydrogenase Sự kết hợp rượu với disulfiran dẫn đến hiện tượng ức chế tích lũy acetaldehyd gây ra những triệu chứng kinh điển như đỏ mắt, tim đạp nhanh, khó thở, buồn nôn

Disulfiran cũng có thể gây những tổn thương nghiêm trọng ở gan Trong cuốn “danh mục thuốc quy chiếu” của Thụy Điển, sự tổn thương gan được coi là “một phản ứng ít gặp (<1/1000)”, thường biểu hiệnqua những triệu chứng giống như viêm gan cấp tính và/hoặc vàng da, cùng với tăng SGOT, SGPT và bilirubin Tác dụng này có thể là tác dụng dị ứng cũng như tác dụng độc

Trong hồ sơ về phản ứng của thuốc (SWEDIS) của Thụy Điển, có 149 báo cáo về phản ứng phụ của thuốc này kể từ 1971 đến nay, trong đó có 157 phản ứng phụ Trong 157 phản ứng phụ đó có 63 trườnghợp rối loạn về gan mật 7 trường hợp được xếp loại là nghiêm trọng Thời gian điều trị thay đổi từ 5 tuần đến 3 tháng tính đến khi xuất hiện phản ứng 3/7 ca nói trên, bệnh nhân có dùng các thuốc khác: sertralin, paroxerin, venlafaxin Các thuốc này có thể đóng góp vào phản ứng 3 ca tổn thương gan nghiêm trọng dẫn đến tử vong, người ta nghĩ là disulfiram đã gây ra phản ứng Vì vậy, nếu có dấu hiệu tổn thương gan, phải ngừng dùng disulfiram và thực hiện các test thử chức năng gan

ETANERCEPT VÀ NHỮNG RỐI LOẠN HUỶ MYELIN

WHO Pharmaceuticals Newsletter, Số 4/2000 - Trang 11

EMEA: Hội đồng khoa học về đánh giá thuốc của châu Âu (EMEA) bàn về bản quyền sở hữu dược

phẩm (CPMP) đã nhận được 14 báo cáo về hiện tượng hủy myelin ở những bệnh nhân điều trị bằng etanercept (Enbrel)

Quan hệ nhân quả giữa sự xuất hiện các rối loạn về thần kinh và việc điều trị bằng etanercept là chưa

rõ ràng, nhưng một số báo cáo cho thấy thời gian kể từ lúc bắt đầu dùng etanercept tới lúc bắt đầu có rối loạn thần kinh có một qui luật rõ Ngoài ra, không có nghiên cứu lâm sàng nào đánh giá tác dụng củaliệu pháp dùng etanercept trên bệnh nhân xơ cứng rải rác, nhưng có 2 công trình nghiên cứu tác dụng của 2 thuốc ức chế yếu tố sinh hoại tử khối u (TNF) khác trên những bệnh nhân xơ cứng rải rác thì cho thấy là các thuốc này có thể đã làm bệnh nặng lên

Sau khi tổng quan lại vấn đề này, EMEA mong muốn mọi người lưu ý những điểm sau:

- Phải cân nhắc một cách cẩn thận tương quan nguy cơ/lợi ích khi kê đơn etanercept cho bệnh nhân đã

có hoặc mới mắc bệnh hủy myelin ở hệ thần kinh trung ương

- Các bệnh nhân được điều trị hay nghĩ là được điều trị với etanercept mà hiện có hay đã từng có những biểu hiện hủy myelin (như bệnh xơ cứng rái rác hay viêm thần kinh thị giác) thì phải thông báo cho bác sĩ điều trị

Thông tin Dược Lâm sàng số 6/2001

THÔNG BÁO VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI (ADR) CỦA THUỐC (SỐ 11)

(Drug information: Adverse drug reactions)

Hoàng Tích Huyền (Trung tâm ADR - Bộ Y tế)

BỆNH NHÂN VIÊM XƯƠNG KHỚP HÀI LÒNG VỀ MELOXICAM (MOBIC) HƠN CÁC THUỐC

CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID KHÁC

Bệnh nhân viêm xương khớp (OA) điều trị bằng meloxicam (Mobic) ít phải chuyển sang dùng các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) khác do meloxicam ít tác dụng ngoại ý và có hiệu lực cao Đó là kết

quả của nghiên cứu IMPROVE (Impact of Meloxicam on Prescription Regimens in Osteoarthritis Versus

Everyday Care) đã được trính bày tại hội nghị Châu Âu về bệnh khớp (Praha, Cộng Hoà Séc,

13-16/6/2001)

IMPROVE là nghiên cứu đa trng tâm, ngẫu nhiên, mù đơn, có đối chiếu hai nhóm trên 1.309 bệnh nhân viêm xương khớp hông, đàu gối, bàn tay hoặc cột sống được điều trị tại các phòng khám ở Hoa Kỳ Cácbệnh nhân này được chọn ngẫu nhiên cho uống meloxicam (Mobic) 7,5mg ngày hoặc bất kỳ NSAID nàokhác được thầy thuốc của họ tự ý chọn Khi cần thiết, liều của meloxicam có thể tăng lên 15mg/ngày Các NSAID thường được điều trị nhiều nhất gồm: rofecoxib, celebrex, naproxen, diclofenac, piroxicam

và nabumetone Liều dùng điều trị của các NSAID này do các thầy thuốc tự quyết định Bệnh nhân không được dùng các thuốc này trước khi đưa vào nghiên cứu, và họ được theo dõi trong vòng 06 tháng

Kết quả cho thấy meloxicam (Mobic) có tỷ lệ thành công trị liều cao hơn các NSAID khác trong điều trị xương khớp

Một trường hợp được định nghĩa là thành công khi bệnh nhân khởi đầu dùng NSAID đầu tiên được chọn và không phải chuyển sang thuốc khác (do kém hiệu quả hay tác dụng ngoại ý) trong suốt thời gian thử nghiệm Trong nghiên cứu bệnh nhân có thể tạm ngừng NSAID đầu tiên được chỉ định dùng, sau đó dùng lại chính thuốc đó và cũng vẫn được coi là thành công

Thuốc n % thành công trị liệu Meloxicam 662 67%

Các NSAID khác 647 45%

Chi tiết như sau:

Thuốc Xử lý thông thường

Số bệnh nhân thamgia (n)

Số bệnh nhân điều trịthành công (n1)

Tỷ lệ thành công trịliệu (%) Meloxicam 662 442 66,8

Meloxicam (Mobic) cũng ít tác dụng ngoại ý và có hiệu lực hơn nhiều:

Thuốc % bệnh nhân bỏ điều trị vì

Tác dụng ngoại

ý Không có hiệuquả Lý do hànhchính Lý do khác Meloxicam 12 16 4 2 Các NSAID khác 20 28 4 3 Sau đó điều tra trên diện rộng gồm 27.039 bệnh nhân khớp với tổng số 35 nghiên cứu kéo dài ít nhất 3 tuần, và bao gồm tối thiểu 20 bệnh nhân cho mỗi nhóm trị liệu tại Hoa Kỳ, Anh, Đức, Pháp, chia ra 15.071 người uống meloxicam (Mobic); 11.078 người dùng một trong ba NSAID sau: diclofenac,

naproxen, Piroxicam; 890 người dùng giả dược Theo dõi những tác dụng ngoại ý có ý nghĩa lâm sàng như trên đường tiêu hoá, tim mạch, thận Khoảng 39% bệnh nhân trên 65 tuổi Kết quả phân tích gộp

trên cũng ủng hộ các kết quả của nghiên cứu IMPROVE

Tỷ lệ các tác dụng ngoại ý đường tiêu hoá có ý nghĩa lâm sàng trên 27.039 bệnh nhân tham dự vào 35 thử nghiệm được biểu diễn bằng tỷ lệ các biến cố/100 bệnh nhân - năm Meloxicam có tỷ lệ thấp các biến cố ngoại ý trên đường tiêu hoá có ý nghĩa trên lâm sàng

Thuốc Tỷ lệ các biến cố /100 bệnh nhân / năm (%)

( n=15.071) NSAID khác (n=11.078) Nhồi máu cơ tim 1,08 0,58 0,67

Kết luận của Hội nghị EULAR:

Những chất ức chế chọn lọc COX-2 như meloxicam, rofecoxib, celecoxib có ưu điểm hơn các NSAID cổđiển, vì chũng vẫn duy trì được hiệu quả chống viêm giảm đau tương tự, nhưng lại ít gây ra các phản ứng có hại

Meloxicam có hiệu lực cao trong điều trị viêm xương khớp, dung nạp tốt, đặc biệt trên đường tiêu hoấ Điều này góp phần vào tỷ lệ hài lòng cao của bệnh nhân khi dùng meloxicam (Mobic)

Tuy vậy, khi kê toa mọi NSAID, kể cả 3 thuốc nêu trên, cần chú ý đến các tác dụng có hại khác có thể xảy ra như trên tim mạch, chứ không chỉ trên ống tiêu hoá Tuy nhiên, qua các kết quả nghiên cứu với

số lớn bệnh nhân nêu trên, thấy meloxicam (Mobic) không làm gia tăng các biến cố trên tim mạch (cao huyết áp, nhồi máu cơ tim.v.v ) so với các NSAID kinh điển hoặc rofecoxib

Thông tin Dược Lâm sàng số 8/2001

THÔNG BÁO VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI (ADR) CỦA THUỐC (SỐ 12)

(Drug information: Adverse drug reactions)

Hoàng Tích Huyền (Trung tâm ADR - Bộ Y tế)

1 Một con đường tương tác mới của thuốc: G-glycoprotein

Có những nơi tương tác của thuốc thông thường ở trong cơ thể đã giải thích được nhiều trường hợp phối hợp thuốc có lợi và có hại, như tranh chấp nhau ở thụ thể , ức chế hoặc gây cảm ứng cytôchrom

P450 ở tế bào gan, ngăn cản hấp thu qua ruột non, cản trở đào thải qua thận, hiệp đồng tác dụng trên hệ thần kinh, tranh chấp nhau để gắn vào protein-huyết tương.v.v

Nhưng có những tương tác thuốc xảy ra ở lâm sàng đã gây nguy cơ nghiêm trọng mà cho đến nay chưa giải thích được cơ chế Một ví dụ là kháng sinh nhóm macrolid (như erythromycin, roxithromycin), nhất là clarithromycin đã làm tăng nồng độ digoxin/máu khi dùng chung

Trước đây, chưa biết giải thích cơ chế, vì digoxin đào thải qua thận và coi như không chuyển hoá ở gan,

mà kháng sinh macrolid lại ức chế enzym cytôchôm P450 ở gan Gần đây đã chứng minh được rõ là digoxin được vận chuyển trong cơ thể nhờ G-glycoprotein, mà clarithromycin lại ức chế được G-

glycoprotein (P-gp), P-gp đã được coi như thủ phạm của sự đề kháng với nhiều thuốc chữa ung thư, nhưng may nay tìm ra vai trò mới của P-gp là "bơm vận chuyển ngược" thuốc ở ruột và làm giảm đào thải thuốc qua thận Vì vậy, khi bơm bị ức chế, thì sẽ làm tăng nồng độ của cơ chất trong cơ thể

Australia đã nhận đựoc hai báo cáo về độc tính của digoxin ở bệnh nhân dùng phối hợp roxithromycin

Trường hợp thứ nhất: Một cụ bà 76 tuổi thường xuyên uống digoxin và vẫn giữ vững nồng độ

digoxin/máu trong phạm vi cho phép, đã gặp đột ngột buồn nôn, nôn, mệt, khó ở, sau khi khởi đầu uống roxithromycin 4 ngày với liều mỗi ngày 300mg Mức digoxin tăng lên đến 7,5 nanomol/lít Bệnh nhân đa phục hồi sau khi ngừng roxithromycin và mức digoxin trở lại như cũ

Trường hợp thứ hai: Cụ bà 80 tuổi vẫn uống đều đặn digoxin, cũng gặp tác dụng phụ là khó ở, nôn, lú

lẫn sau khi uống thêm roxithromycin mỗi ngày 300mg, kéo dài 9 ngày Mức digoxin/máu tăng lên là 6,3 nanomol/lit Bệnh nhân chưa hồi tỉnh khi viết báo cáo này

Cả hai trường hợp nêu trên là do roxithromycin ức chế P-gp nên làm tăng hấp thu digoxin qua ruột và

cũng làm giảm đào thải digoxin qua thận Cả hai bệnh nhân đều dùng liều digoxin cao so với tuổi già (250 microgam/ngày), nên cũng làm tăng nguy cơ gây độc do tương tác trên

Có nhiều thuốc vừa chuyển hoá qua cytôchrôm P450 ở tế bào gan, vừa vận chuyển ngược qua P-gp,

nên dễ nhầm lẫn khi giải thích cơ chế tương tác Nhưng với digoxin thì không có nhầm lẫn, vì digoxin rất

ít chuyển hoá qua gan

Điều cần lưu ý cán bộ điều trị để tránh tương tác có hại là có nhiều thuốc được vận chuyển qua P-gp,

như cyclosporin, fluoroquinolon, chất ức chế HIV-protease, lidocain, quinidin, ranitidin và những chất

ức chế P-gp là kháng sinh macrolid, verapamil, diltiazem

(theo Austranlia ADR Bulletin; Vol.20;N 0 3;8/2001)

2 Rosiglitazone (Avandia): phản ứng ở gan, tim và huyết học

Rosiglitazone maleat (Avandia) thuộc nhóm thiazolidindion, là thuốc uống chống tiểu đường, được bán

ở Canada từ 21/3/2000 Thuốc giúp cải tiến sự nhạy cảm với insulin ở mô mỡ và cơ vân, ức chế sự tạo glycogen Thường dùng đơn độc rosiglitazone ở người tiểu đường týp 2 mà không cải thiện được qua chế độ dinh dưỡng và luyện tập Có khi phối hợp thuốc này với metformin hoặc sulfonylurea, khi mỗi thuốc dùng riêng rẽ không làm hạ được mức glucose/máu mong muốn, mặc dầu đã theo nghiêm ngặt chế độ dinh dưỡng và luyện tập Với bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ với liều tối đa của metformin hoặc sulfonylurea, thì chỉ được thêm rosiglitazone chứ không được thay thế metformin hay sulfonylurea

Troglitazone (Rezulin) cũng là thuốc uống chống tiểu đường nhóm thiazolidindion, đã gây độc nghiêm trọng với gan và đã ngừng lưu hành ở Hoa Kỳ từ 3/2000 Chưa rõ cơ chế gây độc, có thể do chất chuyển hoá của troglitazone đã liên kết cộng hoá trị với protein gan và gây stress oxy hoá và tổn hại gan Ngoài độc tính với gan, nhóm còn gây tích luỹ nước, làm trầm trầm trọng thêm bệnh suy tim sung huyết

Từ khi tung rosiglitazone ra thị trường, Australia đã thông báo về độc tính của thuốc này và khuyến cáo cần theo dõi chức năng gan, theo dõi các triệu chứng bệnh tim ở người có nguy cơ bệnh tim sung huyết Chống chỉ định rosiglitazone ở người có bệnh gan nghiêm trọng và không phối hợp với insulin, người bệnh tim nhóm III và IV (theo sếp hạng của Hội Tim New York)

Australia cũng căn dặn, khi dùng rosiglitazone cần lưu ý một số điểm sau:

- Xét nghiệm enzym gan mức cơ bản và enzym gan từng 2 tháng, trong năm đầu dùng thuốc

- Sau đó, theo dõi định kỳ enzym gan

- Theo dõi thường xuyên hơn khi bệnh nhân có tăng nhẹ enzym gan

- Không bắt đầu dùng rosiglitazone khi bệnh nhân có mức ALT cơ bản gấp > 2,5 lần mức tối đa của bìnhthường (tức là > 2,5 x 40 đơn vị/lít)

- Nếu khi nào mức ALT gấp > 3 lần của 40 đơn vị/lít, cần xét nghiệm lại enzym gan càng nhanh càng tốt

- Nếu mức ALT vẫn gấp > 3 lần của 40 đơn vị/lít, thì phải ngừng dùng rosiglitazone

Từ 3/2000 đến 23/2/2001, Australia đã nhận được 166 báo cáo ADR với thuốc này, gồm 38 báo cáo nghiêm trọng (10 rối loạn gan mật, 20 rối loạn tim mạch và 8 rối loạn huyết học), trong đó 3 tử vong Ngoài việc tuân theo những điều căn dặn ở trên, còn cần phải dùng rosiglitazone thận trọng ở người có tích luỹ nước, tăng huyết áp, người suy gan, suy tim

Bệnh nhân cũng cần được hiểu biết về các dấu hiệu bệnh tim sung huyết (thở gấp, sưng chân) và bệnh gan (buồn nôn, nôn, đau dạ dày, chán ăn, mệt mỏi, nước tiểu màu thẫm, vàng da)

Trong nhóm thiazolidin - dion chống tiểu đường, Canada còn nhập pioglitazone (Actos) từ

17/8/2000 Cũng cần lưu ý về tác dụng có hại của thuốc này như rosiglitazone, nhất là những nguy cơ độc tính với gan

3 Tương tác giữa thuốc ức chế COX-2 với warfarin

Các thuốc ức chế cyclooxygenase-2 (COX-2) như rofecoxib (Vioxx) và celecoxib ( Celebrex) có thể tương tác với warfarin khi phối hợp, làm tăng nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân

Một trường hợp nam giới 59 tuổi, đã gặp đái ra máu khi dùng chung celecoxib và warfarin, đã được báocáo ở Tân Tây lan Australia cũng thông báo 37 trường hợp tương tác celecoxib-warfarin, trong số này

có 20 người rối loạn thời gian prothrombin và 17 người có hiện tượng chảy máu Thông thường, tác dụng có hại xảy ra sau 2 tuần khởi đầu phối hợp thuốc, bệnh nhân thường trên 60 tuổi

Australia khuyến cáo cần đánh giá thời gian đông máu vài ngày trước khi phối hợp như trên và phải theo dõi chặt chẽ trong 2 tuần đầu Cần đánh giá lại về huyết học, khi thay đổi liều thuốc và đặc biệt phải lưu ý tới người cao tuổi, người còn dùng các thuốc khác, người có nhiều bệnh kèm theo

Australia cũng khuyên nên giảm liều warfarin, nhưng nếu warfarin không có hiệu lực thì nên ngừng celecoxib và rofecoxib Trong những trường hợp này, vẫn cần đánh giá lại về huyết học

4 Carbamazepin và phản ứng không mong muốn

* Carbamazepin là thuốc chống động kinh, dùng cho người mang thai trong 3 tháng đầu của thai kỳ có thể làm tăng gấp 2 lần nguy cơ bất thường bẩm sinh và làm giảm cân nặng của trẻ sơ sinh Israel so sánh 210 bà mẹ dùng carbamazepin với 629 bà mẹ mang thai không dùng thuốc, thấy ở bà mẹ mang thai dùng carbamazepin sinh 5,7% số thai có bất thường bẩm sinh, so với nhóm chứng có tỷ lệ là 2,8% Cân nặng trung bình của trẻ sơ sinh ở bà mẹ dùng carbamazepin là 3046 gam so với ở nhóm chứng là

3316 gam

* Nồng độ cao của carbamazepin trong huyết tương có thể làm tăng tử vong đột ngột ở người động kinh Thuỵ Điển đã thông báo tổng cộng 57 trường hợp tử vong đột ngột ở bệnh nhân động kinh có dùng carbamazepin (n=33), phenytoin hoặc acid valproic dài ngày ( 1 năm) so với nhóm chứng

(n=171) đều sống

Có 8 bệnh nhân có nồng độ cao carbamazepin trong huyết tương (46,5 micromol/lit; so với mức điều trị bình thường là 20-40 micromol/lit) Nồng độ cao của thuốc này còn bị ảnh hưởng bởi các thuốc khác dùng chung Khuyến cáo cần luôn luôn chú ý theo dõi tác hại và nồng độ của thuốc chống động kinh, đặc biệt là của carbamazepin

Thông tin Dược Lâm sàng số 9/2001

THÔNG BÁO VỀ PHẢN ỨNG CÓ HẠI (ADR) CỦA THUỐC (SỐ 13)

(Drug information: Adverse drug reactions)

Hoàng Tích Huyền (Trung tâm ADR - Bộ Y tế)

Thiếu máu do thiếu sắt khi dùng omeprazol

Số báo cáo gửi về ADR quốc tế: thiếu máu nhược sắc với omeprazol là 43 trường hợp