THUỐC KÍCH THÍCH THẦN KINH TRUNG ƯƠNG

Trình bày được đặc điểm tác dụng và công dụng của các loại thuốc kích thích thần kinh trung ương 2.. Trình bày được công thức cấu tạo, tên khoa học, phương pháp điều chế nếu có trong bài

1

Chương 9 THUỐC KÍCH THÍCH THẦN KINH TRUNG ƯƠNG

Mục tiêu:

1 Trình bày được đặc điểm tác dụng và công dụng của các loại thuốc kích thích thần kinh trung ương

2 Trình bày được công thức cấu tạo, tên khoa học, phương pháp điều chế (nếu có trong bài), tính chất lý hóa (hoặc định tính, định lượng) và công dụng chính của cafein, niketamid, pentylentetrazol và methylphenidat hydroclorid

* PHÂN LOẠI THUỐC KÍCH THÍCH THẦN KINH TRUNG ƯƠNG

1 Kích thích vùng cảm giác, tăng hưng phấn cảm xúc, chống mệt mỏi: Cafein và dẫn

chất xanthin khác

2 Kích thích hành não, hưng phấn trung khu hô hấp, tuần hoàn: Niketamid,

pentylentetrazol, long não, bemegride, demefline, doxapram, lobeline

3 Kích thích tủy sống, tăng phản xạ hoạt động cơ vân, các chi: Strychnin là điển hình

4 Thuốc tác dụng giống giao cảm kích thích thần kinh trung ương:

Tác dụng:

- Kích thích thụ thể adrenergic (giao cảm)

- Kích thích trực tiếp thần kinh trung ương

- Tiêu lipid, gây cảm giác chán ăn

4 a Thuốc ít gây lệ thuộc:

Methylphenidat, modafinil, pemolin,

4 b Thuốc gây lệ thuộc khi dùng nhắc lại:

(Thuốc dẫn chất phenylethylamin – xem chương 10 - thuốc tác dụng trên thần

kinh thực vật) Amphetamine, dextroamphetamine, diethylpropion, fenfluramine,

fenproporex, mazindol, metamfetamine, phentermine…

5 Thuốc kích thích thần kinh trung ương theo cơ chế khác:

Chỉ định:Trẻ em trên 6 tuổi quá hoạt học kém

- Atomoxetine: Ức chế chọn lọc tái hấp thu noradrenalin

- Deanol: Chất tiền cholin, tăng hình thành acetylcholin não

2

* Một số thuốc:

CAFEINE

Công thức: C8H10N4O2 H2O ptl: 212,2

Tên khoa học: 1,3,7-Trimethyl xanthin monohydrat

Nguồn gốc: Từ lá chè, hạt cà phê

Điều chế: Từ lá chè già hoặc tổng hợp hóa học

Tính chất:

- Bột, tinh thể hình kim màu trắng, vị đắng nhẹ; F = 234-239o C

- Thăng hoa ở nhiệt độ > 100o C; mất nước trong không khí khô

- Khó tan trong nước lạnh, tăng độ tan khi thêm natri benzoat

- Tính base rất yếu (3 N nhưng chen giữa hai carbonyl)

Định tính:

- Phản ứng màu murexit: (chung với cả theophyllin, theobromin): Cafein trong HCl, cách thủy gần cạn (oxy hóa); thêm NH3: cho màu đỏ hồng

- Đặt mẫu thử vào chén sứ, đun trên lửa: Thăng hoa hết

- Sắc ký: lớp mỏng, HPLC, so với chuẩn

Định lượng:

1 Acid-base/ acid acetic khan - benzen; HClO4 0,1M; đo điện thế

2 Đo iod: Iod hấp phụ vào cafein cho thành phần ổn định: Áp dụng cho dung dịch tiêm cafein natri benzoat

Tác dụng: Kích thích thần kinh trung ương Liều thấp chống mệt mỏi, buồn ngủ tạo

tỉnh táo tinh thần Liều cao kích thích thần kinh phế vị hô hấp, tuần hoàn: Tăng nhịp

thở, tăng lực bóp cơ tim, tăng lưu lượng máu ra từ tim

Chỉ định:

- Suy nhược thần kinh (buồn ngủ): Người lớn uống 50-100 mg/24 h Tối đa 1 g/24 h

- Suy hô hấp, tuần hoàn do quá liều thuốc ức chế thần kinh trung ương, điện giật : Thuốc tiêm cafein-natri benzoat (7% cafein) Người lớn, tiêm IV hoặc truyền 70-140 mg/lần; 1-2 lần/24 h

- Phối hợp aspirin, paracetamol: 15-65 mg/viên

Dạng bào chế: Viên 0,2 và 0,5 g; Thuốc tiêm cafein- natri benzoat 7%

Tác dụng không mong muốn: Liều cao gây mất ngủ, mệt mỏi, run cơ, hồi hộp Tiêm

IV có thể gây co giật, loạn nhịp tim, hạ huyết áp

Chống chỉ định: Tăng huyết áp, bệnh tim-mạch, trẻ em < 15 tháng tuổi

Bảo quản: Để ở nhiệt độ thấp, không khí khô

.

CH3

CH3

H3C

O

1 2

6 7

N

N

N

N

3

NIKETHAMIDE

Tên khác: Nicetamidum

Công thức: C10H14N2O ptl: 178,2

Tên khoa học: N,N-Diethylnicotinamide

Tính chất:

- Chất lỏng trong suốt, không màu hoặc vàng nhạt, mùi thơm nhẹ, vị đắng; kết tinh khi để lạnh Hòa lẫn nước, ethanol, cloroform, ether

- Ở 25o C: Tỷ trọng 1,058-1,066; chỉ số khúc xạ 1,524-1,526

Định tính:

- Xác định tỷ trọng, chỉ số khúc xạ

- Tạo phức màu xanh lơ với Cu++ (CuSO4)

Định lượng: Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1M; đo điện thế

Tác dụng: Kích thích hô hấp, tuần hoàn; hiệu lực thấp

Chỉ định: Thần kinh trung ương bị ức chế

- Ngộ độc thuốc ngủ, thuốc ức chế cholinesterase, ngạt CO, điện giật…Người lớn,

tiêm (IV, IM): 1-15 ml/lần; tiêm nhắc lại nếu cần Uống duy trì hoặc bệnh nhẹ: 3-5 ml/lần

Dạng dùng: Dung dịch 25%, dùng tiêm hoặc uống tính giọt

- Mệt mỏi (lực bóp cơ tim yếu, thiếu oxy): Ngậm 1 viên Coramin /lần (Viên

Coramin: 1 viên chứa 125 mg niketamid + 1,5 g glucose)

Ngộ độc quá liều: Cơn co giật như động kinh

Thận trọng: Người rối loạn vận cơ

Bảo quản: Tránh ánh sáng

METHYLPHENIDATE HYDROCLORID

Tên khác: Methyl phenidylacetat

Công thức: C14H19NO2 HCl ptl: 269,8

Tên khoa học: Ester methyl acid -phenyl-2-piperidinacetic hydroclorid

N N

C2H5

C2H5

O C

N

O C

OCH3

H HCl

4

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi; F  75o C Dễ tan trong nước, methanol; tan trong ethanol; khó tan trong ether

Hóa tính: Tính base (phần piperidyl)

Tác dụng: Kích thích vỏ não gây hưng phấn; hiệu lực trung bình Uống dễ hấp thu; t1/2 3-6 h

Chỉ định:

- Trẻ em rối loạn tâm lý, mất tập trung, kết quả học tập kém: Uống 5 mg/lần; 2 lần/24 h; tăng 5-10 mg/tuần, tới hiệu quả Kết hợp với vật lý trị liệu và chế độ thư giãn

- Người lớn: Rối loạn tâm thần nhẹ, giấc ngủ thoáng qua, vô cảm: Uống trước ăn 30 phút: 10 mg; 2-3 lần/24 h; có thể tăng tới 60 mg/24 h

Tấc dụng không mong muốn: Liên quan quá liều hoặc dùng thuốc kéo dài

- Tăng phản xạ, run, buồn nôn, co thắt cơ

- Tăng nhịp tim, ảnh hưởng công thức máu, rụng tóc

Thận trọng: Định kỳ kiểm tra công thức máu khi dùng thuốc

Bảo quản: Tránh ẩm

Đọc thêm:

DOXAPRAM HYDROCLORID

Công thức: C24H30N2O2 HCl H2O ptl :432,9

Tên khoa học: 1-Ethyl-4-(2-morpholinoethyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinone hydroclorid monohydrat

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Độ tan: 1g trong 50 ml nước; tan vừa trong ethanol;

tan trong cloroform

Định tính: Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn

Định lượng: Acid-base/ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo thế

Tác dụng: Kích thích trung khu hô hấp hành não chống suy hô hấp Tiêm IV phát huy

tác dụng nhanh; thời hạn tác dụng 5-12 phút

Chỉ định: Suy hô hấp (sau phẫu thuật…): Người lớn, tiêm IV 0,5-1,5 mg/kg/lần; nhắc

lại sau 1 h Cấp: Truyền 1,5-4 mg/phút

Tác dụng không mong muốn: Kích thích thần kinh trung ương quá mức gây:

- Co thắt phế quản khó thở

- Co thắt cơ, quá hoạt, đau đầu, mệt mỏi Tăng huyết áp, loạn nhịp tim

O

N

N O

HCl H2O H

Et 1 2 3 4

5

Chống chỉ định: Động kinh hoặc rối loạn co cơ; phù, tai biến mạch não Hen, tắc

nghẽn đường hô hấp; tăng huyết áp, đau thắt ngực, cường giáp

Thận trọng: Người suy gan

Bảo quản: Tránh ánh sáng

PEMOLINE

Tên khác: Phenylisohydantoin

Công thức: C9H8N2O2 ptl: 176,2

Tên khoa học: 2-Amino-5-phenyl-4-oxazolidinonon

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị đắng; biến màu do ánh sáng Tan nhẹ trong

Et-OH; khó tan trong nước, cloroform

Hoá tính: Nhóm amin thơm I Tạo phức với các ion kim loại: Mg++, Fe3+, Cu++…

Ví dụ với Mg ++ :

Pemolin magnesium (pemolin + Mg(OH)2) uống dễ hấp thu

Tác dụng: Kích thích TKTW (tác dụng giống giao cảm tương tự dexafetamine) Hấp

thu khi uống, phát huy tác dụng chậm, kéo dài 24 h

Chỉ định: Trẻ em quá hoạt kém tập trung, kết quả học tập kém Uống buổi sáng 37,5

mg/24 h; tăng 1/2 liều sau một tuần, tới hiệu quả

Tác dụng không mong muốn: Liên quan tới quá liều hoặc dùng kéo dài: Co giật; loạn

vận môi, lưỡi giống như động kinh Tăng men gan, viêm gan Trẻ em chậm phát triển thể hình

Chống chỉ định: Mệt mỏi thông thường Viêm gan

Bảo quản: Tránh ánh sáng

N

Mg

H5C6

OH2

OH2 O

N

O

O

NH2

3 4 5

6

MODAFINIL

Công thức: C15H15NO2S ptl: 273,4

Tên khoa học: 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl] acetamid

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng F = 164-166o C

Tác dụng: Kích thích thần kinh trung ương Cơ chế chưa giải thích được đầy đủ Uống

dễ hấp thu; t1/2  15 h

Chỉ định: Chứng ngủ rũ ban ngày và các rối loạn ngủ khác; mệt mỏi

Ưu điểm: ít gây vận mắt; ảnh hưởng huyết áp, nhịp tim không đáng kể

Liều dùng: Người lớn uống 200-400 mg/24 h; chia 2 lần (sáng và trưa); hoặc uống 100

mg, 1 giờ trước khi lao động

Tác dụng không mong muốn: Liên quan đến dùng quá liều: thần kinh trung ương bị

kích thích quá mức Khô miệng, khô mắt, nôn, ra nhiều mồ hôi, đau đầu, mệt

Chống chỉ định: Tăng huyết áp, loạn nhịp tim và bệnh tim-mạch khác

Thận trọng: Gây lệ thuộc nếu bị lạm dụng

STRYCHNIN SULFAT

Nguồn gốc: Một trong các alcaloid hạt cây mã tiền: Strychnos nux-vomica Linné - Loganiaceae và Strychnos sp

Năm 1818, hai nhà hóa học Pháp Pelletier và Caventou chiết được strychnin và brucin từ hạt cây Mã tiền

Việt nam có một số loài Strychnos mọc hoang ở nhiều tỉnh: Bắc giang, Quảng

ninh, Hòa bình…) Hạt mã tiền chứa khoảng 1% strychnin; ít brucin

Tính chất:

- Bột kết tinh màu trắng hoặc gần không màu, vị đắng; bền

- Tan trong nước; tan hơn trong ethanol; khó tan trong ether, cloroform

- []D20 = -25o đến -29o (dung dịch nước)

2

N

O

N

4 5 6 7

9 10

8

14 15

16 H2SO4 5 H2O

SO

O

7

Tác dụng:

- Kích thích gián tiếp lên tủy sống; tranh chấp đối kháng tại vị trí nối kết thần

kinh-cơ vân, làm tăng phản xạ Không ức chế tiền synap

- Kích thích trung khu vận mạch và phế vị, tăng nhạy cảm

Chỉ định:

- Mệt mỏi, nhược cơ, bại chi: Người lớn uống 1-5 mg/lần; 2-3 lần/24h; hoặc

tiêm dưới da 0,1-1 mg/lần; 2-3 lần/24 h; d.d 1mg/ml

- Ngộ độc barbiturat và thuốc giãn cơ: Tiêm cùng liều như trên Hiện nay ít dùng vì đã có thuốc cùng tác dụng và ít độc hơn

- Thử dược lý: Strychnin là chuẩn thử hiệu lực các chất ức chế thần kinh trung

ương; nghiên cứu cơ chế tác dụng thuốc chống co cơ (Vì cơ chế tác dụng của strychnin đã biết rõ)

Ngộ độc: Co cứng cơ vận động gây ngẹt thở, tử vong

Bảo quản: Tránh ẩm Thuốc độc

Chiết suất strychnin từ hạt mã tiền: (Qui trình chiết suất alcaloid)

Kiềm hóa bột hạt mã tiền bằng Na2CO3

Chiết bằng cloroform

Dịch chiết alcaloid / cloroform

Lắc với dung dịch H 2 SO 4 loãng

Dung dịch alcaloid / H2SO4 loãng

- Kiềm hóa bằng NH 3

- Lọc thu cặn alcaloid

Cặn alcaloid base

- Tách muối nitrat/HNO 3

- Tạo muối sulfat/H 2 SO 4

Strychnin sulfat (nitrat)

8

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

1 Cafein dạng bột kết tinh hình kim, màu trắng, vị đắng nhẹ ……A… khi bị đốt nóng Hòa vào nước lạnh khó tan, thêm B… sẽ tan nhanh

2 Hoàn thiện công thức cafein bằng nhóm thế R:

R1 =

R2 =

3 Methylphenidat hydroclorid ở dạng bột kết tinh màu… A… Dễ tan trong nước,….B… ; tan trong ethanol; khó tan trong ether

4 Hoàn thiện công thức niketamid bằng nhóm thế R và X:

R =

X =

5 Các phép thử đơn giản nhận biết cafein:

A…………

B…………

C Cafein bão hòa trong nước, thêm vài giọt tanin 1%: Tủa màu trắng; tủa tan khi thêm qúa dư tanin

6 Hoàn thiện công thức pemolin bằng các nhóm thế R:

R1 =

R2 =

7 Các phép thử định tính niketamid:

X

N C

O

R

Et

R 1

H 2 O Me

O

O

N N

N

N

R 7

1 2

6 7

R 2

R 1

O

9

A Tạo phức màu xanh lơ với CuSO4;

B…………

C…………

8 Niketamid ở nhiệt độ phòng tồn tại dạng … A… , mùi thơm Hòa vào… B …sẽ tan lẫn mọi tỷ lệ; hòa lẫn với ethanol, cloroform