Phân tích các tương tác bất lợi trên bệnh án nội trú điều trị ung thư vú tại trung tâm ung bướu bệnh viện đa khoa tỉnh phú thọ

52 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: Phiếu thu thập số liệu hồi cứu bệnh án PHỤ LỤC 2: Danh mục các cặp tương tác thuốc ung thư với thuốc khác PHỤ LỤC 3: Danh mục các cặp tương tác thuốc

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2016

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: CK60720405

Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thành Hải

Thời gian thực hiện: từ tháng 7/2016 đến tháng 11/2016

HÀ NỘI 2016

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành được luận văn này, trước hết tôi xin bày tỏ lòng biết

ơn sâu sắc tới:

Ban lãnh đạo Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, trung tân Ung bướu

- Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, Phòng kế hoạch tổng hợp, khoa Dược - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ đã tạo điều kiện cho tôi có cơ hội được học tập và giúp tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Thành Hải, giảng viên bộ

môn Dược lâm sàng, trường đại học Dược Hà Nội - một tấm gương sáng

với niềm đam mê và cống hiến cho khoa học - người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin cảm ơn tới Ban giám hiệu, phòng Sau đại học, các thầy cô giáo, các bạn công tác tại bộ môn Dược lâm sàng, nhóm chuyên gia Dược Bệnh viện Georges-Pompidou, CH Pháp đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Cuối cùng tôi muốn cảm ơn tới gia đình, bạn bè những người đã luôn ở bên động viên tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài

Hà Nội, ngày 18 tháng 11 năm 2016

Học viên

Đỗ Thị Minh Nguyệt

MỤC LỤC CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 ĐẠỊ CƯƠNG VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC 3

1.1.1 Khái niệm về tương tác thuốc 3

1.1.2 Phân loại tương tác thuốc 3

1.1.3 Dịch tễ và hậu quả của tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng 5 1.2 QUẢN LÝ TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG 7

1.2.1 Tầm quan trọng của phần mềm hỗ trợ kê đơn cho bác sĩ 7

1.2.2 Một số yêu cầu với cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc 7

1.2.3 Một số cơ sở dữ liệu thường dùng tra cứu TTT hiện nay 9

1.2.4 Vài nét về các cơ sở dữ liệu thường dùng tra cứu TTT 10

1.3 TỔNG QUAN VỀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ VÀ NGUY CƠ TƯƠNG TÁC THUỐC 14

1.3.1 Sơ lược về bệnh lý ung thư 14

1.3.2 Điều trị bệnh ung thư vú 16

1.3.3 Nguy cơ gặp tương tác thuốc trong điều trị ung thư 17

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 21

2.1.1 Danh mục các thuốc điều trị tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ 21

2.1.2 Bệnh án điều trị nội trú 21

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 21

2.2.2 Thời gian nghiên cứu 22

2.2.3 Địa điểm nghiên cứu 22

2.2.4 Quy trình nghiên cứu 22

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 23

2.3.1 Xây dựng các danh mục TTT cần quản lý của các thuốc trong điều trị ung thư được sử dụng tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ 23

2.3.2 Xác định tần suất xuất hiện TTT bất lợi và một số yếu tố ảnh hưởng tới TTT trên bệnh nhân ung thư vú tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ 24

2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU 25

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26

3.1 XÂY DỰNG CÁC DANH MỤC TTT CẦN QUẢN LÝ CỦA CÁC THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐƯỢC SỬ DỤNG TẠI TRUNG TÂM UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ 26

3.1.1 Đặc điểm về thuốc trong điều trị ung thư tại Trung tâm Ung bư-Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Phú Thọ 26

3.1.2 Xây dựng các danh mục TTT cần quản lý tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ 27

3.2 XÁC ĐỊNH TẦN SUẤT XUẤT HIỆN TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI TTT TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ 35

3.2.1 Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 35

3.2.2 Tỷ lệ xuất hiện tương tác thuốc trong bệnh án 36

3.2.3 Tần suất xuất hiện của các cặp TTT có ý nghĩa lâm sàng trên bệnh án ung thư vú 37

3.3.4 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác thuốc trên bệnh nhân hóa trị ung thư vú 39

Chương 4 BÀN LUẬN 44

4.1 Xây dựng các danh mục TTT cần quản lý của các thuốc trong điều trị ung thư được sử dụng tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ 44

4.2 Xác định tần suất xuất hiện TTT bất lợi và một số yếu tố ảnh hưởng tới TTT trên bệnh nhân ung thư vú tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ 48

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 52

1 KẾT LUẬN 52

2 ĐỀ XUẤT 52

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1: Phiếu thu thập số liệu hồi cứu bệnh án PHỤ LỤC 2: Danh mục các cặp tương tác thuốc ung thư với thuốc khác PHỤ LỤC 3: Danh mục các cặp tương tác thuốc ung thư với thuốc ung thư

PHỤ LỤC 4: Danh mục các cặp tương tác thuốc không phải là thuốc ung thư

tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa Tỉnh Phú Thọ

PHỤ LỤC 5: Hướng dẫn xử trí của các cặp tương tác cần quản lý tại trung

tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

PHỤ LỤC 6: Báo cáo danh mục thuốc sử dụng tại trung tâm Ung bướu PHỤ LỤC 7: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu

CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

ADR Phản ứng có hại của thuốc

CSDL Cơ sở dữ liệu

MM 2.0 Drug interactions - Micromedex®Solutions 2.0

NSAIDs Nhóm thuốc chống viêm không có cấu trúc steroid

STT Số thứ tự

TTT Tương tác thuốc

YNLS Ý nghĩa lâm sàng

ADE Đánh giá biến cố bất lợi

BA Bệnh án nghiên cứu

UICC Union for international cancer control (Hiệp hội phòng chống

ung thư quốc tế)

FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý thực phẩm và

Dược phẩm Hoa Kỳ) CPOE Computerized Physician Order Entry

CDSS Clinical Decision Support Systems

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Một số cơ sở dữ liệu về tra cứu tương tác thuốc 9

Bảng 1.2 Bảng phân loại mức độ của tương tác trong DF 10

Bảng 1.3 Bảng phân loại mức độ của tương tác trong HH 11

Bảng 1.4 Bảng phân loại mức độ nặng của tương tác trong MM 12

Bảng 1.5 Bảng phân loại mức độ y văn ghi nhận về tương tác trong MM 13

Bảng 1.6 Bảng phân loại mức độ nặng của tương tác trong Drugsite 13

Bảng 1.7 Bảng phân loại mức độ chú ý khi sử dụng và mức độ TTT 14

Bảng 3.1 Đặc điểm về thuốc trong mẫu nghiên cứu 26

Bảng 3.2 Tỷ lệ các cặp tương tác thuốc ung thư với thuốc khác có YNLS 28

Bảng 3.3 Danh mục các cặp tương tác thuốc ung thư với thuốc khác rút gọn cần quản lý trên bệnh nhân ung thư vú tại trung tâm Ung bướu 29

Bảng 3.4 Tỷ lệ các cặp tương tác thuốc ung thư với thuốc ung thư 31

Bảng 3.5 Tỷ lệ các cặp tương tác thuốc không phải là thuốc ung thư 32

Bảng 3.6 Danh mục các cặp tương tác thuốc không phải là thuốc ung thư rút gọn cần quản lý trong điều trị ung thư tại trung tâm Ung bướu 33

Bảng 3.7 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 35

Bảng 3.8 Tỷ lệ xuất hiện TTT trong bệnh án điều trị nội trú 36

Bảng 3.9 Tần suất xuất hiện các cặp tương tác thuốc ung thư và thuốc khác trong bệnh án điều trị ung thư vú 37

Bảng 3.10 Tần suất xuất hiện các cặp tương tác giữa các thuốc không liên quan đến thuốc ung thư 38

Bảng 3 11 Ảnh hưởng đặc điểm bệnh nhân đến khả năng xuất hiện TTT 39

Bảng 3.12 Mối liên quan giữa số thuốc và số TTT có YNLS trong bệnh án 40 Bảng 3 13 Ảnh hưởng của một số nhóm thuốc đến khả năng gặp TTT 41

Bảng 3.14 Ảnh hưởng của nhóm thuốc ung thư đến khả năng gặp TTT 42

DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ

Hình 1 1 Giao diện phần mềm tra cứu TTT của Micromedex 2.0 11 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình nghiên cứu 22

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư là bệnh lý ác tính của tế bào và có thể phát sinh ở mọi cơ quan trong cơ thể Ung thư đang là một trong những nguyên nhân hàng đầu về tỷ lệ mắc và tử vong trên toàn thế giới, với khoảng 14 triệu ca mới mắc và khoảng 8,2 triệu bệnh nhân tử vong vào năm 2012 [42] Tại Việt Nam, mỗi năm có khoảng 500.000 người tử vong, trong đó có tới 380.000 trường hợp tử vong

do bệnh không lây nhiễm, chiếm gần 75% Riêng bệnh ung thư, mỗi năm nước ta có khoảng 120.000 trường hợp tử vong, đồng thời phát hiện mới 108.000 trường hợp mắc bệnh này, trong đó một nửa số bệnh nhân có khả năng tử vong chỉ trong thời gian ngắn [39] Hiện nay, bốn phương pháp chủ yếu được sử dụng trong điều trị ung thư bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu và liệu pháp sinh học, trong đó, hoá trị liệu là phương pháp được sử dụng

phổ biến trong tất cả các thể bệnh ung thư [4]

Việc sử dụng hóa trị liệu luôn tiềm tàng nguy cơ cao xảy ra phản ứng có hại cho bệnh nhân do bản thân thuốc điều trị ung thư gây ra hoặc do hậu quả của tương tác khi phối hợp nhiều loại thuốc gây độc tế bào cùng các thuốc điều trị khác [34] Kết quả từ nghiên cứu của Miranda và cộng sự cho thấy có khoảng 11% số bệnh nhân ung thư phải nhập viện liên quan đến phản ứng có hại (ADR), trong đó có khoảng 2% liên quan đến tương tác thuốc (TTT) [24] Điều này cho thấy TTT thực sự là một vấn đề quan trọng cần được kiểm soát

để giảm thiểu tác dụng bất lợi trên bệnh nhân ung thư

Trong thực hành lâm sàng, việc phát hiện, đánh giá, xử lý và dự phòng TTT có vai trò quan trọng giúp nâng cao chất lượng điều trị, nhất là trên đối tượng bệnh nhân ung thư nói chung và ung thư vú nói riêng Hiện nay, do sự phát triển của công nghệ thông tin, để phát hiện và kiểm soát TTT các nhân viên y tế thường sử dụng phần mềm duyệt TTT Có rất nhiều phần mềm duyệt TTT như: Micromedex 2.0, Drug Interaction Fact, DrugSite Mỗi cơ sở có

2

những ưu nhược điểm riêng, tuy nhiên nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng Micromedex 2.0 là cơ sở duyệt TTT ưu việt nhất trong số các cơ sở dữ liệu còn lại [1], [12] Vì vậy trong nghiên cứu này, chúng tôi sẽ sử dụng Micromedex 2.0 là cơ sở dữ liệu dùng để tra cứu các cặp TTT

Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ là đơn vị sự nghiệp trực thuộc Sở Y tế tỉnh Phú Thọ Năm 2007 Bệnh viện được xếp hạng là Bệnh viện hạng I (theo

QĐ số 2588/QĐ-UBND ngày 11/10/2007 của UBND tỉnh Phú Thọ) Trung tâm Ung bướu được thành lập tháng 02/2015 Trong năm 2015, có hơn 11 nghìn lượt người bệnh khám và điều trị tại trung tâm Ung bướu, trong đó số lượng bệnh nhân nội trú điều trị ung thư vú tại trung tâm Ung bướu chiếm tỷ

lệ lớn nhất Đối với các bệnh nhân này, hoá trị liệu vẫn là phương pháp chủ yếu, giúp thoái lui bệnh và cải thiện chất lượng sống cho người bệnh

Vì vậy, để hướng tới việc hạn chế các tương tác bất lợi khi sử dụng cho các đối tượng bệnh nhân ung thư, đặc biệt trên bệnh nhân ung thư vú tại trung tâm Ung bướu của bệnh viện và góp phần sử dụng thuốc an toàn, hợp lý,

chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: " Phân tích các tương tác bất lợi trên

bệnh án nội trú điều trị ung thư vú tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện

đa khoa tỉnh Phú Thọ" với hai mục tiêu sau:

1 Xây dựng các danh mục TTT cần quản lý của các thuốc trong điều trị ung thư được sử dụng tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

2 Xác định tần suất xuất hiện TTT bất lợi và một số yếu tố ảnh hưởng tới TTT trên bệnh nhân ung thư vú tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

Từ kết quả của nghiên cứu, chúng tôi mong muốn Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ có thể thiết kế được bảng cảnh báo tương tác cần quản lý dành cho các khoa, phòng, trung tâm sử dụng thuốc điều trị, góp phần giảm thiểu hậu quả của tương tác thuốc bất lợi cho bệnh nhân trong thực hành lâm sàng

3

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐẠỊ CƯƠNG VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC

1.1.1 Khái niệm về tương tác thuốc

Tương tác thuốc là hiện tượng thay đổi tác dụng của một thuốc khi sử dụng đồng thời với các thuốc khác, dược liệu, thức ăn, đồ uống hoặc các tác nhân hóa học trong môi trường [5], [23] Trong phạm vi của nghiên cứu này, nhóm nghiên cứu chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc

Tương tác thuốc - thuốc là hiện tượng xảy ra khi nhiều thuốc được sử dụng đồng thời, làm thay đổi tác dụng hoặc độc tính của một trong những thuốc đó [2] Ví dụ, phối hợp liều cao methotrexat với các thuốc chống viêm không có cấu trúc steroid (NSAIDs) làm tăng độc tính của methotrexat (suy tủy, suy thận, độc tính trên đường tiêu hóa), có thể gây đe dọa tính mạng [18] Mặc dù đa số tương tác thuốc dẫn đến tác dụng bất lợi nhưng cũng có những tương tác mang lại lợi ích điều trị như dùng ciclosporin để tăng sinh khả dụng đường uống của paclitaxel [36]

1.1.2 Phân loại tương tác thuốc

Tương tác thuốc được phân loại thành hai nhóm: tương tác dược động

học (pharmacokinetic interactions) và tương tác dược lực học

(pharmacodynamic interactions) [2], [5]

1.1.2.1 Tương tác dược động học

Tương tác dược động học là những tương tác tác động lên quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc trong cơ thể, bao gồm:

Tương tác dược động học trong quá trình hấp thu: tương tác thuốc làm

thay đổi quá trình hấp thu thuốc theo một số cơ chế như thay đổi pH dạ dày, thay đổi nhu động tiêu hóa, tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc, do cản trở cơ học tạo lớp ngăn cản tiếp xúc với niêm mạc dạ dày Ví dụ: tương tác giữa nhôm hydroxyd và moxifloxacin làm giảm hiệu quả điều trị của moxifloxacin

4

Tương tác dược động học trong quá trình phân bố: tương tác thuốc xảy

ra khi một thuốc đẩy thuốc khác ra khỏi protein liên kết gây tăng nồng độ thuốc tự do, dẫn đến tăng tác dụng và tăng độc tính Ví dụ: tương tác giữa methotrexat và doxycyclin làm tăng nồng độ methotrexat trong huyết tương kéo theo tăng độc tính của thuốc này

Tương tác dược động học trong quá trình chuyển hóa: tương tác thuốc ở

giai đoạn chuyển hóa chủ yếu xảy ra ở gan với sự tham gia của hệ enzym cytocrom P450 (CYP450) Hiện tượng cảm ứng hoặc ức chế enzym gan làm thay đổi chuyển hóa thuốc, dẫn đến làm tăng hoặc giảm tác dụng dược lý và độc tính của thuốc Ví dụ: tương tác giữa mercaptopurin và allopurinol làm tăng nồng độ của mercaptopurin trong máu dẫn đến tăng độc tính gây suy tủy xương của thuốc

Tương tác dược động học trong quá trình thải trừ: các thuốc bị ảnh

hưởng nhiều bởi tương tác này là những thuốc bài xuất chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính Tương tác thuốc làm thay đổi quá trình thải trừ thuốc qua thận theo cơ chế như thay đổi pH nước tiểu, cạnh tranh chất mang với các thuốc thải trừ qua ống thận Ví dụ: tương tác giữa methotrexat và các thuốc ức chế bơm proton thông qua cơ chế cạnh tranh làm tăng nồng độ trong huyết tương của methotrexat và tăng độc tính của thuốc này

1.1.2.2 Tương tác dược lực học

Tương tác dược lực học là những tương tác xảy ra tại các thụ thể (receptor) của thuốc Tương tác có thể xảy ra trên cùng một thụ thể hoặc trên các receptor khác nhau khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hay độc tính tương tự nhau hoặc ngược lại có khả năng đối kháng tác dụng của nhau

Tương tác đối kháng: xảy ra trên cùng thụ thể giữa hai thuốc làm giảm

hoặc mất tác dụng của thuốc dùng đồng thời thông qua cơ chế cạnh tranh hay không cạnh tranh Ví dụ: tương tác dexamethason đối kháng với tác dụng của interleukin 2 làm giảm hiệu quả của cytokin này trong điều trị

5

Tương tác hiệp đồng: xảy ra trên các thụ thể khác nhau nhưng có cùng

xu hướng tác dụng do đó hiệp đồng làm tăng tác dụng của nhau Ví dụ: tương tác giữa acid folinic và fluorouracil giúp tăng cường tác dụng gây độc tế bào của fluorouracil được ứng dụng trong điều trị ung thư đại trực tràng

Tương tác do phối hợp thuốc có cùng kiểu độc tính: xảy ra khi phối hợp

các thuốc có tác dụng điều trị khác nhau nhưng lại có cùng độc tính trên cùng một cơ quan như phối hợp cisplatin và kháng sinh aminoglycosid làm tăng độc tính trên thận của cả 2 thuốc

1.1.3 Dịch tễ và hậu quả của tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng

Tần xuất xuất hiện tương tác thuốc rất khác nhau giữa các nghiên cứu, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân nội trú hay ngoại trú), phương pháp nghiên cứu (tiến cứu hay hồi cứu), loại tương tác được ghi nhận trong nghiên cứu (tất cả tương tác hay chỉ ghi nhận tương tác gây ra ADR) [32]

Kết quả từ nghiên cứu của Vonbach và cộng sự tiến hành tại Basde, Thụy Sỹ trên 502 bệnh nhân nội trú và 792 bệnh nhân ngoại trú cho thấy tỷ lệ xuất hiện TTT mức độ trung bình và nặng ở hai nhóm bệnh nhân lần lượt là 56,6% và 30,7% [30] Trong một nghiên cứu khác thực hiện trên 18.820 bệnh nhân tại Anh cho thấy tương tác thuốc là nguyên nhân của 16,6% (15% - 19%) các ADR cần nhập viện điều trị [26]

Tại Việt Nam, trong nghiên cứu trên 1502 đơn thuốc xuất viện và điều trị ngoại trú cho thấy, tỷ lệ đơn thuốc có tương tác là 17,8% [10], ngược lại nghiên cứu rà soát trên 165 bệnh án của bệnh nhân nội trú khoa Tim mạch bệnh viện Đa khoa Bắc Giang lại cho thấy tỷ lệ bệnh án có TTT cao hơn rất nhiều (70,3%) [8]

Tương tác thuốc có thể làm tăng độc tính, giảm hoặc làm mất tác dụng điều trị của thuốc, gián tiếp ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị và tuân thủ điều trị

6

của bệnh nhân Hậu quả của TTT trên người bệnh có thể thay đổi từ gây ra tác dụng không mong muốn cho đến những hậu quả nguy hiểm, thậm chí gây tử vong [5]

Hậu quả của tương tác thuốc còn ảnh hưởng trực tiếp đến nhân viên, cơ

sở y tế cũng như các công ty Dược phẩm Thầy thuốc có thể phải chịu trách nhiệm pháp lý nếu những ảnh hưởng xấu lên sức khỏe của bệnh nhân là kết quả của tương tác thuốc Cơ sở điều trị phải chịu các gánh nặng về chi phí, nguồn lực để chẩn đoán, điều trị cho bệnh nhân gặp phải tương tác nguy hiểm, đe dọa tính mạng Bên cạnh đó, các công ty Dược phẩm cũng đối mặt với nguy cơ tốn kém chi phí đầu tư, thời gian, tài chính nếu một thuốc bị rút

ra khỏi thị trường vì xảy ra tương tác nghiêm trọng trên lâm sàng, thậm chí có khả năng phải theo đuổi các thủ tục pháp lý lâu dài Thực tế cho thấy, trong khoảng thời gian từ năm 1998 đến 2003, 5/10 thuốc bị rút số đăng ký khỏi thị trường Hoa Kỳ do gây ra các tương tác thuốc nghiêm trọng [22]

Ảnh hưởng của TTT dẫn đến những thái độ xử trí khác nhau của người thầy thuốc Một bộ phận trong số họ trở nên quá cảnh giác với các tương tác thuốc, hạn chế việc sử dụng các thuốc có khả năng tương tác cao, nhưng nếu

có biện pháp theo dõi phù hợp và thận trọng trong quá trình dùng thuốc sẽ đem lại hiệu quả lớn cho bệnh nhân Quan điểm này càng bị cường điệu hóa bởi rất nhiều cảnh báo về tương tác thuốc trong các CSDL Một số CSDL không phân biệt rõ ràng cặp tương tác nào đã được nghiên cứu đầy đủ và có các bằng chứng trong y văn với các cặp tương tác mới chỉ xuất hiện trên một vài bệnh nhân đơn lẻ [23] Ngược lại, nhiều bác sĩ lại hoàn toàn không chú ý đến tương tác thuốc do họ hiếm khi gặp phải tương tác trên lâm sàng Điều này có thể dẫn đến nguy cơ gây hại cho bệnh nhân trong điều trị Thực chất, khi xảy ra tương tác, phần lớn thuốc vẫn có thể phối hợp với nhau nhưng cần

có biện pháp quản lý tương tác, chỉ có một số lượng nhỏ tương tác phải tránh hoàn toàn và chống chỉ định không phối hợp [43]

7

1.2 QUẢN LÝ TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

1.2.1 Tầm quan trọng của phần mềm hỗ trợ kê đơn cho bác sĩ

Phần mềm hỗ trợ kê đơn để giảm thiểu sai sót trong điều trị được ra đời

từ những năm 1970, các hệ thống như CPOE (Computerized Physician Order Entry) hoặc CDSS (Clinical Decision Support Systems) được sử dụng tại Mỹ giúp kiểm tra dị ứng thuốc, hướng dẫn liều cơ bản, hỗ trợ lựa chọn thuốc, kiểm tra thuốc trùng lặp và rà soát tương tác thuốc [14] Trong phân tích tổng quan hệ thống của Kaushal và cộng sự về ảnh hưởng của CPOE và CDSS tới thực hành an toàn thuốc cho thấy các hệ thống này đã giúp giảm thiểu sai sót trong sử dụng thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tỷ lệ tương tác thuốc gặp trên bệnh nhân [32] Các phần mềm này có thể cung cấp các thông tin cụ thể về TTT như thời gian khởi phát, mức độ nghiêm trọng, mức độ bằng chứng, hậu quả, cơ chế và các biện pháp quản lý tương tác Tuy nhiên, là các phần mềm hỗ trợ kê đơn, các phần mềm này có độ nhạy tương đối cao (để cảnh báo những tương tác có YNLS tiềm tàng) nhưng độ đặc hiệu (để tránh quá tải những cảnh báo không liên quan) tương đối thấp Phần mềm thường đưa ra quá nhiều cảnh báo, kể cả TTT không yêu cầu can thiệp hay không có ý nghĩa lâm sàng khiến cho các bác sĩ, dược sĩ khó khăn trong việc phân biệt những thông tin quan trọng hay những cảnh báo giả

1.2.2 Một số yêu cầu với cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc

Bên cạnh các phần mềm hỗ trợ kê đơn, các CSDL được phối hợp để tra cứu và duyệt tương tác thuốc có vai trò hết sức quan trọng Các CSDL này giúp bác sĩ và dược sĩ phát hiện các TTT có YNLS và đưa ra biện pháp xử trí phù hợp Để thực hiện đúng vai trò của mình trên thực hành lâm sàng, theo Hansten các CSDL cần đạt những yêu cầu sau [20]:

+ Tính phạm vi: thể hiện khả năng bao quát thông tin về tương tác thuốc

8

của CSDL trên những khía cạnh khác nhau như cơ chế, hậu quả của tương tác

và những biện pháp can thiệp Thực tế, nhiều CSDL chỉ cung cấp các cặp tương tác nhưng không đưa ra các thông tin khác giúp thầy thuốc có kế hoạch

xử trí khi gặp TTT

+ Tính chọn lọc: thể hiện mức độ có ý nghĩa lâm sàng của các cặp tương

tác được liệt kê trong CSDL Trên thực tế, các phần mềm tra cứu liệt kê khá nhiều tương tác thuốc nhưng không phải tất cả các tương tác đều có ý nghĩa lâm sàng Điều này dẫn đến xu hướng bác sĩ sẽ bỏ qua những cảnh báo của phần mềm về những tương tác thuốc xuất hiện trong đơn, hoặc gây khó khăn cho bác sĩ trong việc kết hợp các thuốc bị cảnh báo có tương tác

+ Tính đầy đủ: thể hiện việc CSDL cung cấp thông tin đầy đủ và chính

xác Ví dụ, nhiều CSDL thường gộp những thuốc ức chế tyrosine kinase như axitinib, crizotinib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib và vemurafenib với rifampicin, một kháng sinh gây cảm ứng CYP3A4 Tuy nhiên, trên thực tế không cần chỉnh liều sorafenib hoặc vandetanib khi phối hợp với rifampicin

+ Tính dễ sử dụng: được biểu hiện ở khả năng cung cấp kết quả tra cứu

TTT nhanh chóng, tiện dụng Ngoài những CSDL dưới ấn bản giấy, với sự phát triển của công nghệ thông tin, nhiều phần mềm tra cứu đã được cung cấp giúp cải thiện rất nhiều thời gian tra cứu và cho kết quả nhanh chóng Xu hướng chung hiện nay là sử dụng các cơ sở dữ liệu điện tử trong việc tìm kiếm và tra cứu tương tác thuốc, nhất là đối với các bác sĩ trẻ [16]

+ Tính cập nhật: của CSDL đóng vai trò rất quan trọng Số lượng thuốc

mới được nghiên cứu và đưa ra thị trường khá nhiều, do đó việc cập nhật kịp thời CSDL tương tác thuốc để giúp cán bộ y tế sử dụng thuốc hợp lý, hiệu quả

và hạn chế nguy cơ tương tác thuốc cho bệnh nhân Rõ ràng đây là thế mạnh lớn của các CSDL tra cứu trực tuyến so với ấn bản giấy

9

1.2.3 Một số cơ sở dữ liệu thường dùng tra cứu TTT hiện nay

Hiện nay, CSDL tra cứu tương tác thuốc có rất nhiều, mỗi CSDL có những ưu nhược điểm riêng, sự không đồng thuận các cơ sở dữ liệu tra cứu TTT đã được đánh giá và khẳng định trong nhiều nghiên cứu [6], [11] Dưới đây là một số CSDL thường dùng tra cứu tương tác thuốc được trình bày ở bảng 1.1

Bảng 1.1 Một số cơ sở dữ liệu về tra cứu tương tác thuốc

ngữ

Nhà xuất bản/ Quốc gia

1 Drug Interaction Facts (DIF)

Sách/ phần mềm tra cứu trực tuyến

Tiếng Anh

Woltes Kluwer Health®/Mỹ

2

Hansten and Horn's Drug

Interactions Analysis and

Management

Anh

Woltes Kluwer Health®/Mỹ

Tiếng Anh

Truven Health Analytics/ Mỹ

Tiếng Anh

Drugsite Trust/ New Zealand

5 Tương tác thuốc và chú ý khi

Việt

NXB Y học/ Việt Nam

Do hậu quả to lớn của TTT trên bệnh nhân, nhiều cơ sở dữ liệu chuyên

về tra cứu tương tác thuốc đã được xuất bản Một số CSDL tra cứu TTT thường được sử dụng trên thế giới và tại Việt Nam bao gồm: Drug Interaction Facts, Drug interactions - Micromedex® Solutions, Hansten and Horn’s Drug Interactions Analysis and Management, Stockley’s Drug Interactions, phụ lục tra cứu TTT (phụ lục 1) trong Dược thư Quốc gia Anh (BNF 70), các CSDL

10

tra cứu TTT miễn phí trên một số trang web như www.drugs.com, www.medscape.com, sách Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định (bảng 1.1)

1.2.4 Vài nét về các cơ sở dữ liệu thường dùng tra cứu TTT

Drug Interaction Facts (DF) [18]: đây là một CSDL tra cứu tương tác

thuốc uy tín của tác giả David S Tatro do Wolters Kluwer Health® phát hành Cuốn sách này bao gồm trên 2.000 chuyên luận với thông tin tương tác cho hơn 20.000 thuốc, cung cấp thông tin về tương tác thuốc - thuốc, thuốc - dược liệu, thuốc - thức ăn Mỗi chuyên luận bao gồm: tên thuốc (tên chung và tên thương mại), nhóm thuốc tương tác, thời gian tiềm tàng, mức độ nặng của tương tác, mức độ y văn ghi nhận về tương tác, hậu quả, cơ chế, biện pháp xử trí, bàn luận và tài liệu tham khảo Mức độ ý nghĩa của tương tác được đánh giá dựa trên mức độ nặng và mức độ y văn ghi nhận về tương tác Cụ thể cách

phân loại tương tác này của DF được trình bày trong bảng 1.2

Bảng 1.2 Bảng phân loại mức độ của tương tác trong DF

Mức độ

ý nghĩa

Mức độ nặng

1 Nặng Đã được chứng minh/ có khả năng/ nghi ngờ

2 Trung bình Đã được chứng minh/ có khả năng/ nghi ngờ

3 Nhẹ Đã được chứng minh/ có khả năng/ nghi ngờ

11

luận của HH cung cấp thông tin về tên thuốc tương tác, hậu quả, cơ chế, tóm tắt dữ liệu về tương tác trong y văn và đặc biệt là các yếu tố nguy cơ, biện pháp xử trí tương tác và tài liệu tham khảo Mức độ của tương tác được đánh giá dựa trên mức độ can thiệp của tương tác trên lâm sàng, 5 mức độ của

tương tác trong CSDL này được trình bày trong bảng 1.3

Bảng 1.3 Bảng phân loại mức độ của tương tác trong HH

1 Tránh phối hợp Nguy cơ luôn luôn vượt trội lợi ích

2 Thường tránh phối hợp Chỉ phối hợp trong một số trường hợp

đặc biệt

3 Giảm thiểu rủi ro Cần tiến hành can thiệp để giảm thiểu

nguy cơ cho bệnh nhân

4 Không cần can thiệp Nguy cơ xuất hiện tác dụng bất lợi nhỏ

5 Không tương tác Dữ liệu hiện có cho thấy không xảy ra

tương tác

Drug interactions - Micromedex® Solutions (MM) [43] :

Hình 1 1 Giao diện phần mềm tra cứu TTT của Micromedex 2.0

12

Drug interactions - Micromedex® Solutions là một phần mềm tra cứu tương tác thuốc trực tuyến cung cấp bởi Truven Health Analytics và là một công cụ tra cứu được dùng phổ biến tại Hoa Kỳ

Hiện nay, phần mềm này cung cấp thông tin về tất cả các dạng tương tác: tương tác thuốc - thuốc, thuốc - thực phẩm chức năng, thuốc - thức ăn, thuốc - ethanol, thuốc - thuốc lá, thuốc - bệnh lý, thuốc - thời kỳ mang thai, thuốc - thời kỳ cho con bú, thuốc - xét nghiệm và thuốc - phản ứng dị ứng Mỗi kết quả tra cứu về một tương tác thuốc bao gồm các phần sau: tên thuốc (hoặc nhóm thuốc) tương tác, mức độ nặng của tương tác, mức độ y văn ghi nhận về tương tác, cảnh báo (hậu quả của tương tác), biện pháp xử trí, thời gian tiềm tàng, cơ chế, mô tả tương tác trong y văn và tài liệu tham khảo Không giống như DF, phần mềm này không có tiêu chí đánh giá mức độ ý nghĩa chung của TTT dựa trên mức độ nặng của tương tác và mức độ y văn ghi nhận về tương tác Ý nghĩa của các mức độ này được trình bày cụ thể trong bảng 1.4, 1.5

Bảng 1.4 Bảng phân loại mức độ nặng của tương tác trong MM

Trung bình Tương tác dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng của

bệnh nhân và/ hoặc cần thay đổi thuốc điều trị

Nhẹ

Tương tác ít có ý nghĩa trên lâm sàng Tương tác có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nặng của phản ứng có hại nhưng thường không cần thay đổi thuốc điều trị

Không rõ Không rõ

Rất tốt Các nghiên cứu có kiểm soát tốt đã chứng minh rõ

ràng sự tồn tại của tương tác

Tốt

Các tài liệu tin cậy cho thấy có tồn tại tương tác nhưng vẫn còn thiếu các nghiên cứu có kiểm soát tốt

Khá

Dữ liệu hiện có nghèo nàn, nhưng dựa vào đặc tính dược lý, các chuyên gia lâm sàng nghi ngờ tương tác có tồn tại hoặc có bằng chứng tốt về dược lý đối với một loại thuốc tương tự

Drug Interactions checker truy cập tại địa chỉ www.drugs.com: phần

mềm tra cứu trực tuyến Drug Interactions Checker được cung cấp miễn phí bởi Drugsite Trust/New Zealand Phần mềm này cung cấp các thông tin về

tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn

Bảng 1.6 Bảng phân loại mức độ nặng của tương tác trong Drugsite Mức độ nặng

của tương tác

Ý nghĩa

Nghiêm trọng Tương tác có ý nghĩa rõ rệt trên thực hành lâm sàng/

tránh kết hợp, nguy cơ TTT cao hơn lợi ích

Trung bình

Tương tác có ý nghĩa trên thực hành lâm sàng/thường tránh kết hợp, chỉ sử dụng trong một số trường hợp đặc biệt

14

Nguồn dữ liệu tra cứu của Drugsite Trust/New Zealand được tổng hợp

từ các CSDL Micromedex, Cerner Multum, Wolters Kluwer Công cụ Drug Interactions Checker cung cấp hai lựa chọn kết quả tra cứu dành cho bệnh nhân hoặc dành cho cán bộ y tế Đối với phần dành cho cán bộ y tế, kết quả tra cứu cho biết các thông tin tóm tắt về mức độ nghiêm trọng (nghiêm trọng,

trung bình, nhẹ), cơ chế tương tác, hướng dẫn xử trí và các tài liệu tham khảo

Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định [5]: Tương tác thuốc và chú ý

khi chỉ định là tài liệu tra cứu chuyên khảo về tương tác thuốc bằng tiếng Việt Đây là cuốn sách giúp bác sĩ thực hành kê đơn tốt, dược sĩ thực hành dược tốt và điều dưỡng thực hành dùng thuốc đúng cách, theo dõi phát hiện biểu hiện bất thường của bệnh nhân khi dùng thuốc Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định là cuốn sách để tra cứu nhanh, thuận lợi trong thực hành, mỗi tương tác thuốc được trình bày hai lần, mỗi lần ở một họ tương tác với nhau Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc Mức độ chú ý khi sử dụng và mức độ tương tác thuốc được xếp theo 4 mức độ

trong bảng 1.7

Bảng 1.7 Bảng phân loại mức độ chú ý khi sử dụng và mức độ TTT

3 Cân nhắc nguy cơ/ lợi ích Cân nhắc nguy cơ/lợi ích

1.3 TỔNG QUAN VỀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ VÀ NGUY CƠ TƯƠNG TÁC THUỐC

1.3.1 Sơ lược về bệnh lý ung thư

Ung thư là bệnh lý ác tính của tế bào, khi bị kích thích bởi các tác nhân sinh ung thư, tế bào tăng sinh một cách vô độ, vô tổ chức, không tuân theo

15

các cơ chế kiểm soát về phát triển cơ thể Ung thư không phải là một bệnh, người ta biết có hơn 200 loại ung thư khác nhau trên cơ thể người [4]

Các nhóm thuốc điều trị ung thư

Hiện nay, bốn phương pháp điều trị bệnh ung thư thường dùng là: phẫu thuật, hóa trị liệu, xạ trị và miễn dịch trị liệu Trong điều trị ung thư, người thầy thuốc sẽ căn cứ vào từng loại bệnh, từng giai đoạn, từng tính chất của tế bào u, từng cá thể mà áp dụng một hay nhiều phương pháp trong các phác đồ điều trị cụ thể [4] Dựa vào cấu trúc hóa học và cơ chế, có thể chia thuốc điều trị ung thư thành các nhóm sau [3]:

Nhóm kháng chuyển hóa: Do có cấu trúc tương tự các chất nội sinh nên

khi vào cơ thể các thuốc này ức chế cạnh tranh hoặc ức chế tổng hợp purin, pyrimidin hoặc acid folic, là những chất quan trọng trong tổng hợp acid nucleic Các thuốc trong nhóm này thường dùng là methotrexat, azathioprin, cytarabin, fludarabin…

Nhóm alkyl hóa: những thuốc khi vào cơ thể chuyển hóa tạo ra gốc

alkyl Các gốc alkyl sẽ liên kết cộng hóa trị với guanin tạo liên kết chéo giữa

2 mạch của phân tử ADN hoặc giữa 2 phân tử trên cùng 1 mạch nên ngăn cản

sự tách đôi và sao chép dẫn tới ức chế tổng hợp ADN, ARN làm cho tế bào ung thư không nhân lên được, không phát triển được Ngoài ra các thuốc này còn có tác dụng ức chế miễn dịch Các loại thuốc alkyl hóa thường có dẫn xuất nitrogen mustard, dẫn xuất nitrour, dẫn xuất triazen, dẫn xuất alkyl sulfonat và dẫn xuất platin Một số thuốc thường dùng là cyclophosphamid, ifosfamid, dacarbazin, busulfan, cisplatin…

Nhóm chống phân bào: các thuốc này gắn chọn lọc vào tubulin ngăn cản

tạo thành cấu trúc vi ống - thành phần quan trọng của thoi gián phân nên ức chế sự tách đôi của nhiễm sắc thể, tế bào ung thư bị tiêu diệt Nhóm này có các alkaloid dừa cạn, dẫn xuất taxan và dẫn xuất podophyllotoxin Các thuốc thường được sử dụng như là vincristin, docetaxel, etoposid…

16

Nhóm kháng sinh: các kháng sinh thường xen vào giữa phân tử ADN

hoặc tạo liên kết chéo giữa 2 phân tử ADN gây tổn thương ADN, ức chế sự phân chia tế bào Các kháng sinh điều trị ung thư chủ yếu được phân lập từ

Streptomyces như các thuốc anthracyclin (daunorubicin, doxorubicin),

bleomycin,

Nhóm hormon và kháng hormon: ức chế bài tiết hoặc đối kháng tác dụng

của hormon Các thuốc trong nhóm được dùng để điều trị các loại ung thư liên quan tới rối loạn hormon như ung thư buồng trứng, ung thư tử cung, ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt Thường sử dụng các estrogen, các progesteron, androgen, dẫn xuất của hormon giải phóng gonadotropin, …

Nhóm thay đổi đáp ứng miễn dịch: gồm nhiều thuốc với nhiều cơ chế

interferon kích thích tế bào NK của lympho bào và kích thích hoạt tính diệt khối u của bạch cầu đơn nhân Interleukin kích thích miễn dịch và ức chế sự tăng trưởng, lan truyền của khối u, với các chất thường được sử dụng là interferon, interleukin II,

Các thuốc khác như hydroxyurea có tác dụng đặc hiệu trên pha S nhờ ức chế enzym ribonucleic reductase do đó ức chế tổng hợp ADN, mitoxantron là dẫn xuất của anthraquinon tổng hợp có cấu trúc và cơ chế tác dụng giống như nhóm kháng sinh anthracyclin…

1.3.2 Điều trị bệnh ung thư vú

Ung thư vú là bệnh lý ác tính xuất hiện trong các tế bào ở mô của vú Ung thư vú là một trong hai ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ nước ta, là ung thư đe dọa mạng sống của phụ nữ nhiều nhất Bệnh liên quan nội tiết và việc điều trị có thể gây thay đổi về hình dạng lẫn tâm lý của bệnh nhân [7]

Theo UICC: Ung thư vú hiện nay là là loại ung thư phổ biến thứ hai trên toàn cầu, chiếm 1,7 triệu ca mắc mới trong năm 2012 tăng 20% so với năm

2008 Trong đó sự gia tăng nhanh nhất gặp ở các nước thu nhập trung bình và thu nhập thấp Ung thư vú là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở phụ nữ trên thế

17

giới [41] Trong ung thư vú, tùy vào giai đoạn bệnh, tốc độ phát triển của ung thư và tình trạng sức khoẻ, bệnh nhân có thể được điều trị bằng các phương pháp sau: phẫu thuật, hóa trị liệu, xạ trị liệu, liệu pháp hormon (điều trị hỗ trợ như dùng nội tiết tố hoặc hóa chất tương tự estrogen) [7] Trong đó, hoá trị liệu là phương pháp thường được sử dụng nhất và thường kết hợp với các phương pháp khác để điều trị bệnh ung thư vú

Các thuốc được cấp phép chỉ định trong điều trị ung thư vú hiện nay theo FDA [40]: methotrexat, paclitaxel, trastuzumab, everolimus, anastrozol,

pamidronat, exemestan, capecitabin, tamoxifen, cyclophosphamid, docetaxel, doxorubicin hydrochlorid, epirubicin hydrochlorid, fluorouracil, gemcitabin, vinblastin sulfat

Các thuốc phối hợp trong điều trị ung thư vú hiện nay theo FDA [40]:

AC: Adriamycin (doxorubicin HCl), Cyclophosphamid

AC-T: Adriamycin (doxorubicin HCl), Cyclophosphamid, Taxol (paclitaxel) CAF: Cyclophosphamid, Adriamycin (doxorubicin HCl), Fluorouracil

CMF: Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil

FEC: Fluorouracil, Epirubicin HCl, Cyclophosphamid

TAC: Taxoter (docetaxel), Adriamycin (doxorubicin HCl) Cyclophosphamid 1.3.3 Nguy cơ gặp tương tác thuốc trong điều trị ung thư

1.3.3.1 Nguy cơ gặp tương tác và hậu quả trong điều trị ung thư

Bệnh nhân ung thư là đối tượng có nguy cơ cao gặp tương tác thuốc do phải dùng nhiều loại thuốc đồng thời, bao gồm thuốc dùng cho các bệnh mắc kèm, thuốc điều trị độc tính liên quan đến hóa trị liệu và thuốc điều trị các triệu chứng của ung thư như đau, co giật và huyết khối tĩnh mạch, kháng sinh, kháng nấm Ngoài tương tác liên quan tới thuốc điều trị ung thư các tương tác liên quan tới thuốc điều trị bệnh mắc kèm, thuốc chăm sóc giảm nhẹ, thuốc điều trị độc tính liên quan tới hóa trị liệu cũng xuất hiện với tỷ lệ không nhỏ

18

[34] Một phân tích tổng quan hệ thống cho thấy khoảng 12% - 63% bệnh nhân ung thư gặp ít nhất một tương tác thuốc tiềm tàng liên quan tới thuốc điều trị ung thư [35] Các yếu tố như số lượng thuốc được kê đơn, số ngày nằm viện đã được ghi nhận có ảnh hưởng tới tần xuất xuất hiện tương tác Ngược lại, giới tính và loại bệnh ung thư không ảnh hưởng tới tần xuất xuất hiện tương tác thuốc trên bệnh nhân [34] Tăng số lượng thuốc trong bệnh án (OR = 1,4 với mỗi thuốc được thêm vào, khoảng tin cậy 95%: 1,26 - 1,58 p<0,001) và các thuốc điều trị bệnh mắc kèm (OR = 8,6 khoảng tin cậy 95%: 2,9 - 25 p<0,001) làm tăng nguy cơ gặp TTT trên bệnh nhân ung thư [34] Ở một nghiên cứu khác của cùng nhóm tác giả cho thấy việc sử dụng trên 8 thuốc và nằm viện trên 6 ngày được xác định là yếu tố nguy cơ làm gia tăng xuất hiện TTT Bên cạnh đó, cũng có nhiều đánh giá khác nhau về ảnh hưởng của độ tuổi đến khả năng xuất hiện tương tác thuốc [33] Nguy cơ TTT ở bệnh nhân ung thư tăng lên còn do dược động học của thuốc ở đối tượng này bị thay đổi Sự thay đổi dược động học có thể do nguyên nhân hấp thu qua đường tiêu hóa do tác động gây viêm niêm mạc của hóa trị liệu hay tình trạng

ở người bệnh đặc biệt trong giai đoạn cuối kèm theo suy dinh dưỡng, thể tích phân bố thay đổi do giảm tỷ lệ liên kết với protein và phù nề Thêm vào đó, thải trừ thuốc có thể giảm ở bệnh nhân ung thư có kèm suy gan hay suy thận [34], [35]

Một nghiên cứu của Miranda và cộng sự trên 550 bệnh nhân ung thư cho thấy có 2% bệnh nhân nhập viện do tương tác thuốc liên quan tới warfarin, captopril và các thuốc chống viêm (95% khoảng tin cậy 0,7% - 4,3%) [24] Nhiều báo cáo ca lâm sàng về tình trạng tử vong do tương tác giữa thuốc điều trị ung thư và thuốc dùng kèm đã được công bố, tổng quan về tương tác thuốc của Peter Blower và cộng sự ghi nhận khoảng 21 thuốc có tương tác tiềm tàng với methotrexat, trong đó tương tác giữa methotrexat với NSAIDs có thể gây

tử vong cho người bệnh [29]

19

1.3.3.2 Một số nghiên cứu trong lĩnh vực ung thư vú

Theo báo cáo của một nhóm tác giả ở Bệnh viện đại học Tayana Nhật Bản về trường hợp một phụ nữ 41 tuổi bắt đầu điều trị bằng phenytoin với liều dùng đường uống là 200 mg/ngày để chống co giật do bị ung thư vú di căn não cùng với capecitabin và lapatinib để điều trị ung thư vú, khoảng 10 tuần sau khi điều trị hóa trị, bệnh nhân bắt đầu thấy biểu hiện của buồn nôn,

ói mửa, mất thăng bằng và nhập viện, lúc này mức độ phenytoin trong huyết thanh của bệnh nhân đã hơn 40 microgam/ml và được chẩn đoán nhiễm độc phenytoin Phenytoin được chuyển hóa ở gan, chủ yếu bởi các isozym CYP2C9, có thể bị ức chế cạnh tranh bởi capecitabin Do đó, bệnh nhân bị tăng nồng độ phenytoin dẫn đến ngộ độc là do sự tương tác giữa phenytoin và capecitabin Điều này cho thấy tầm quan trọng của việc xem xét khả năng tương tác thuốc - thuốc trong khi sử dụng đồng thời các thuốc chống ung thư

và thuốc chống động kinh [37]

Một số trường hợp khác được ghi nhận bởi nhóm tác giả tại Bệnh viện Auckland, New Zealand về trường hợp ngộ độc phenytoin xảy ra sau khi bắt đầu điều trị với 5-fluorouracil/folinic axit (5FU/FA) và một phần ba người điều trị đã được phát hiện tăng độc tính phenytoin sau khi dùng cùng fluorouracil [17]

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Tuyết Mai - Bệnh viện K Trung ương đánh giá biến cố bất lợi (ADE) trên bệnh nhân ung thư vú cho thấy trong 1.510 đợt truyền hóa chất (08 phác đồ) của 236 bệnh nhân đã ghi nhận được 11.252 ADE Trung bình trong một đợt truyền hóa chất của một bệnh nhân ung thư vú (UTV) ghi nhận được 7,5 biến cố bất lợi Tỷ lệ buồn nôn và nôn 44,0 % và 20,3% Bệnh nhân <40 tuổi, không mắc bệnh phối hợp, tiền sử nghén nặng và bị say tàu xe khi điều trị hóa chất có tỷ lệ buồn nôn và nôn cao hơn so với nhóm còn lại UTV giai đoạn IV khi điều trị hóa chất có tỷ lệ ADE

là giảm BCTT và giảm Hb cao hơn so với các giai đoạn khác [9]

20

Nghiên cứu của một số tác giả về tương tác thuốc trong ung thư, Nguyễn Thị Minh Châu đánh giá thông tin về tương tác của thuốc điều trị ung thư sử dụng tại viện Huyết học và truyền máu Trung ương trong các CSDL tra cứu thường dùng nghiên cứu đã xác định được tần suất xuất hiện 27 cặp tương tác trong 505 bệnh án sử dụng thuốc điều trị ung thư với 115 bệnh án xuất hiện tương tác thuốc, tỷ lệ tương tác trung bình là 0,26±0,52 tương tác/bệnh án [6] Nguyễn Duy Tân đánh giá tương tác bất lợi trên bệnh án nội trú điều trị ung thư máu tại khoa điều trị hóa chất viện Huyết học truyền máu Trung ương cho thấytỷ lệ bệnh án có tương tác trong mẫu nghiên cứu là 54.66% trong đó bệnh

án có YNLS chiếm tỷ lệ lớn [11]

Tuy nhiên trong lĩnh vực ung thư vú chúng tôi chưa ghi nhận được nghiên cứu nào về tương tác bất lợi trên bệnh nhân ung thư vú Mặc dù bệnh nhân ung thư vú là đối tượng có nguy cơ cao gặp tương tác thuốc tiềm tàng trong quá trình thực hành lâm sàng

Tại Trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ các CSDL tra cứu tương tác thuốc chủ yếu là ấn bản giấy tiếng Việt Các CSDL này có khả năng cập nhật chậm, các TTT liên quan đến thuốc ung thư là khá hạn chế Đứng trước bối cảnh như vậy, nhóm nghiên cứu của chúng tôi được sự hỗ trợ của nhóm chuyên gia Dược bệnh viện Georges-Pompidou, CH Pháp cho phép

sử dụng account trên phần mềm MM 2.0 góp phần xem xét một cách toàn diện vấn đề tương tác thuốc tại trung tâm Ung bướu của Bệnh viện và đặc biệt

là nguy cơ gặp phải TTT trên bệnh nhân ung thư vú dựa vào CSDL tra cứu này CSDL MM 2.0 là cơ sở dữ liệu đã được nhiều nghiên cứu nhận định là

có độ chính xác cao, đã được áp dụng rộng rãi trong thực hành tra cứu tương tác thuốc tại nhiều bệnh viện trên thế giới Vì vậy, đây cũng là lý do nhóm nghiên cứu lựa chọn và sử dụng CSDL MM 2.0 làm cơ sở để tra cứu về TTT

để xây dựng các danh mục, cũng như xác định tần xuất các cặp TTT phổ biến trong điều trị ung thư vú

Tiêu chuẩn lựa chọn: tất cả các thuốc sử dụng tại trung tâm ung bướu -

Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ lấy từ phần mềm báo cáo sử dụng thuốc tại khoa Dược trong 1 năm từ ngày 01/6/2015 đến ngày 31/5/2016

Tiêu chuẩn loại trừ: các thuốc bổ trợ như thuốc dùng ngoài da, các chế

phẩm thuốc YHCT

2.1.2 Bệnh án điều trị nội trú

Đối với mục tiêu "Xác định tần suất xuất hiện TTT bất lợi và một số yếu

tố ảnh hưởng tới TTT trên bệnh nhân ung thư vú tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ", bệnh án nội trú được lựa chọn theo tiêu

chuẩn sau:

Tiêu chuẩn lựa chọn: tất cả các bệnh án đang điều trị ung thư vú bằng

hoá chất tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ thời gian vào khoa từ 01/01/2016 đến 30/6/2016, thời gian thu thập thuốc được kê trong bệnh án kể từ ngày vào đến ngày rời khoa

Tiêu chuẩn loại trừ: các bệnh án chỉ được kê các thuốc bổ trợ như

vitamin, khoáng chất, acid amin ở dạng đơn chất hoặc phối hợp, các chế phẩm thuốc YHCT, bệnh án có số thuốc được kê <2 thuốc

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

22

Nghiên cứu được thiết kế mô tả cắt ngang không can thiệp thông qua danh mục sử dụng thuốc điều trị tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ và các bệnh án hồi cứu của người bệnh ung thư vú điều trị nội trú tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

2.2.2 Thời gian nghiên cứu

Thời gian nghiên cứu kéo dài từ tháng 18/7/2016 đến hết ngày 18/11/2016

2.2.3 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện đa khoa Tỉnh Phú Thọ và Bộ

môn Dược lâm sàng, trường Đại học Dược Hà Nội

2.2.4 Quy trình nghiên cứu

Xác định tần suất xuất hiện của các cặp TTT

23

Quy trình nghiên cứu được thể hiện chi tiết như sau:

Đầu tiên nhóm nghiên cứu thu thập báo cáo sử dụng thuốc tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ từ ngày 01/6/2015 đến 31/5/2016 từ phần mềm quản lý thuốc tại khoa Dược Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ Tổng hợp các thuốc sử dụng tại khoa trong 1 năm tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ loại trừ các thuốc thuốc dùng ngoài

da, các chế phẩm thuốc YHCT, sau đó tiến hành duyệt tương tác của từng thuốc trong danh mục ở trên bằng CSDL MM 2.0 nhằm tìm ra các cặp tương tác của thuốc đó có ý nghĩa lâm sàng có được từ CSDL này

Theo cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA): một tương tác thuốc được coi là có ý nghĩa lâm sàng khi “tương tác thuốc dẫn đến hiệu quả điều trị và/hoặc độc tính của một thuốc bị thay đổi tới mức cần phải có sự hiệu chỉnh liều hoặc biện pháp can thiệp y khoa [31] Trên cơ sở đó, chúng

tôi tiến hành rà soát các hướng dẫn xử lý cụ thể của từng cặp tương tác được CSDL MM phát hiện để quyết định cặp TTT đó có YNLS hay không

Tiếp theo, căn cứ vào các thuốc lưu hành tại bệnh viện, nhóm nghiên cứu thu gọi lại danh mục các cặp tương tác rút gọn có ý nghĩa lâm sàng có tiềm tàng nguy cơ xảy ra trên bệnh nhân

Từ danh mục các cặp tương tác cần quản lý tìm ra ở mục tiêu 1 trên nhóm nghiên cứu tiến hành xác định tần xuất xuất hiện của các cặp tương tác này trên bệnh án nội trú của bệnh nhân ung thư vú điều trị hóa trị liệu tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ từ ngày 01/01/2016 đến ngày 30/6/2016

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

Dựa trên số liệu thu thập được từ bệnh án và kết quả duyệt tương tác,

chúng tôi khảo sát và phân tích các chỉ tiêu sau:

2.3.1 Xây dựng các danh mục TTT cần quản lý của các thuốc trong điều trị ung thư được sử dụng tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa

* Tỷ lệ các cặp tương tác thuốc ung thư với thuốc ung thư tra cứu từ CSDL Micromedex 2.0

* Tỷ lệ các cặp tương tác thuốc không phải là thuốc ung thư có YNLS tra cứu từ CSDL Micromedex 2.0

* Danh mục các cặp tương tác rút gọn cần quản lý giữa các thuốc không phải ung thư tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa Tỉnh Phú Thọ

2.3.2 Xác định tần suất xuất hiện TTT bất lợi và một số yếu tố ảnh hưởng tới TTT trên bệnh nhân ung thư vú tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

- Đặc điểm chung bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu:

*Tuổi

* Giới tính

* Số ngày nằm viện

* Bệnh mắc kèm

- Tỷ lệ xuất hiện tương tác thuốc trong bệnh án

- Tần suất xuất hiện của các cặp TTT có ý nghĩa lâm sàng trên bệnh án ung thư vú:

25

* Tần suất xuất hiện của các cặp TTT có ý nghĩa lâm sàng của thuốc ung thư và thuốc khác trong bệnh án điều trị ung thư vú tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

* Tần suất xuất hiện của các cặp TTT có ý nghĩa lâm sàng giữa các thuốc khác với nhau sử dụng trong bệnh án điều trị ung thư vú tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

- Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến TTT trên bệnh nhân hóa trị ung thư vú:

* Ảnh hưởng của đặc điểm bệnh nhân đến khả năng xuất hiện TTT

* Ảnh hưởng của số lượng thuốc đến khả năng xuất hiện TTT trong bệnh án

* Ảnh hưởng của của nhóm thuốc kê đơn đến khả năng xuất hiện TTT

* Ảnh hưởng của các nhóm thuốc ung thư đến khả năng xuất hiện TTT

- Tần suất xuất hiện

- Khoảng tin cậy cho tỷ lệ hay giá trị trung bình với độ tin cậy là 95%

26

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 XÂY DỰNG CÁC DANH MỤC TTT CẦN QUẢN LÝ CỦA CÁC THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐƯỢC SỬ DỤNG TẠI TRUNG TÂM UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ

3.1.1 Đặc điểm về thuốc trong điều trị ung thư tại Trung tâm Ung Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Phú Thọ

Đặc điểm của các thuốc trong mẫu nghiên cứu dựa trên tổng số 176 thuốc được kê đơn (129 hoạt chất) trong báo cáo sử dụng thuốc tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ (phụ lục 6) được trình bày bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm về thuốc trong mẫu nghiên cứu

- Thuốc tác dụng trên đường tiêu hóa 20 15,50

- Thuốc tác động lên hệ thần kinh (thuốc giảm

- Các corticoid có tác dụng toàn thân, đơn chất 3 2,33

- Thuốc kháng khuẩn tác dụng toàn thân 29 22,48

- Thuốc tác dụng lên hệ tim mạch 17 13,18

Nhận xét:

Khảo sát danh mục các thuốc được sử dụng tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong 1 năm cho thấy ngoài thuốc sử dụng để

27

điều trị ung thư (chiếm 15,50%), còn có một số thuốc điều trị hỗ trợ điều trị ung thư (chiếm 25,58%): thuốc giảm đau, thuốc tác động lên hệ tiêu hóa, các corticoid và một số các thuốc điều trị bệnh mắc kèm (chiếm 58,92%) như tim mạch, nhiễm khuẩn…trong đó thuốc nhiễm khuẩn được sử dụng nhiều nhất (chiếm 22,48%)

3.1.2 Xây dựng các danh mục TTT cần quản lý tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

Để xây dựng danh mục TTT cần quản lý của các thuốc điều trị ung thư trong thực hành lâm sàng tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, chúng tôi căn cứ vào danh mục các thuốc sử dụng tại trung tâm Ung bướu, sau đó tiến hành tra cứu trên phần mềm tra cứu tương tác là CSDL MM 2.0 Kết quả thu được danh mục các cặp tương tác cần chú ý có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) của các thuốc trong điều trị ung thư gồm: danh mục tương tác

giữa thuốc điều trị ung thư và thuốc khác gồm 170 cặp tương tác (Phụ lục 2),

danh mục tương tác thuốc giữa thuốc điều trị ung thư với các thuốc điều trị

ung thư gồm 44 cặp tương tác thuốc (Phụ lục 3)

Dựa vào các cặp tương tác đã xây dựng ở (Phụ lục 2) và (Phụ lục 3),

đối chiếu với báo cáo sử dụng thuốc từ ngày 01/6/2015 đến hết ngày 31/5/2016, chúng tôi đưa ra danh mục tương tác cần quản lý của các thuốc trong điều trị ung thư phù hợp với thuốc sử dụng tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ (bảng 3.3)

Ngoài ra, nhóm nghiên cứu cũng tra cứu được các cặp tương tác thuốc có

YNLS với các thuốc không phải là thuốc ung thư từ CSDL MM 2.0 (Phụ lục

4) và danh mục rút gọn cần được quản lý tại trung tâm Ung bướu được trình

28

có YNLS của các thuốc điều trị ung thư gồm 170 cặp tương tác được trình

bày chi tiết trong Phụ lục 2 Tóm tắt về tỷ lệ các cặp TTT có YNLS của các

thuốc ung thư với các thuốc khác được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Tỷ lệ các cặp tương tác thuốc ung thư với thuốc khác có YNLS

- 19 cặp TTT ở mức độ tương tác chống chỉ định (chiếm 11,18%)

- 83 cặp TTT ở mức độ tương tác nghiêm trọng (chiếm 48,82%)

- 68 cặp TTT ở mức độ tương tác trung bình (40,00%)

3.1.2.2 Danh mục các cặp tương tác thuốc ung thư với thuốc khác rút gọn cần quản lý trên điều trị bệnh nhân ung thư vú tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

Căn cứu trên các thuốc ung thư được cấp phép chỉ định trong điều trị ung thư vú, và danh mục thuốc sử dụng tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, nhóm nghiên cứu tiến hành rà soát các cặp tương tác thuốc và đưa ra danh mục các cặp tương tác rút gọn cần quản lý giữa thuốc điều trị ung thư vú với các thuốc khác Kết quả được trình bày trong bảng 3.3 dưới đây:

29

Bảng 3.3 Danh mục các cặp tương tác thuốc ung thư với thuốc khác rút gọn

cần quản lý trên bệnh nhân ung thư vú tại trung tâm Ung bướu

1 Fluorouracil,

Capecitabin Allopurinol

Nghiêm trọng

Giảm nồng độ fluorouracin

2 Fluorouracil,

Capecitabin Cimetidin

Nghiêm trọng

Tăng độc tính của fluorouracin

3 Fluorouracil,

Capecitabin Metronidazol

Nghiêm trọng

Tăng độc tính của fluorouracin

4 Fluorouracil,

Capecitabin Tinidazol

Nghiêm trọng

Tăng độc tính của fluorouracin

5 Cyclophosphamid Allopurinol Nghiêm

trọng

Có thể dẫn đến ngộ độc cyclophosphamid (Ức chế tủy xương, buồn nôn, nôn)

6 Cyclophosphamid Hydrochlorothiazid Nghiêm

trọng

Tăng nồng độ cyclophosphamid tăng nguy cơ suy tủy

7 Doxorubicin HCl Ciprofloxacin Nghiêm

trọng

Tăng nồng độ của doxorubicin trong huyết tương

8 Doxorubicin HCl Morphin Nghiêm

trọng

Tăng nồng độ của morphin làm tăng tác dụng phụ trên thần kinh trung ương và hô hấp

30

9 Doxorubicin HCl Phenobarbital Nghiêm

trọng

Làm giảm nồng độ của doxorubicin trong huyết tương

10 Doxorubicin HCl Dexamethason Nghiêm

trọng

Làm giảm nồng độ của doxorubicin trong huyết tương

11 Doxorubicin HCl Felodipin Nghiêm

trọng

Làm tăng nồng độ của doxorubicin trong huyết tương

12 Epirubicin HCl Cimetidin Nghiêm

trọng

Tăng nguy cơ độc tính của epirubicin (suy tủy, trên tim)

13 Fluorouracil,

Capecitabin Hydrochlorothiazid

Trung bình

Có thể dẫn đến suy tủy (giảm bạch cầu hạt)

14 Cyclophosphamid Ondansetron Trung

bình

Giảm nồng độ của cyclophosphamid trong huyết tương

15 Cyclophosphamid Digoxin Trung

- 12 cặp TTT (chiếm 80,00%) ở mức độ tương tác nghiêm trọng

- 3 cặp TTT (chiếm 20,00%) ở mức độ tương tác trung bình

31

Trong đó đáng chú ý nhất là cặp Fluorouracil - Cimetidin, Doxorubicin

- Dexamethason, Cyclophosphamid - Ondansetron, Epirubicin - Cimetidin vì những thuốc này thường kết hợp với nhau trong hóa trị liệu ung thư vú tại trung tâm Ung bướu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

3.1.2.3 Tỷ lệ các cặp tương tác thuốc ung thư với thuốc ung thư tra cứu từ CSDL Micromedex 2.0

Trên thực tế lâm sàng trong hóa trị liệu ung thư, các khuyến cáo điều trị cho phép việc phối hợp các thuốc ung thư với nhau trên cơ sở cân nhắc lợi ích mang lại hiệu quả tốt hơn so với nguy cơ các biến cố bất lợi xảy ra Vì vậy, nhóm nghiên cứu tiến hành xây dựng danh mục tương tác giữa các thuốc ung thư với thuốc ung thư từ CSDL Micromedex 2.0, các cặp TTT chỉ được tính

có YNLS khi khuyến cáo ở mức độ chống chỉ định, các khuyến cáo ở mức độ nghiêm trọng chỉ được tính có YNLS khi được chứng minh về nguy cơ gây biến cố bất lợi (độc tính) cao hơn so với hiệu quả điều trị Kết quả được trình

bày chi tiết trong Phụ lục 3 Tóm tắt tỷ lệ các cặp tương tác thuốc ung thư với

thuốc ung thư được thể hiện trong bảng bảng 3.4 dưới đây:

Bảng 3.4 Tỷ lệ các cặp tương tác thuốc ung thư với thuốc ung thư