CHUYÊN ĐỀ UNG THƯ ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

 Vận dụng được các kiến thức về tác dụng không mong muốn, độc tính và tương tác thuốc liên quan đến hóa trị liệu và các tác nhân điều biến sinh học để xây dựng kế hoạch giám sát bệnh nh

Trang 1

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG HÓA TRỊ LIỆU VÀ CÁC TÁC NHÂN ĐIỀU BIẾN SINH HỌC

TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Nguyễn Hoàng Anh

Bộ môn Dược lực, trường ĐH Dược Hà nội

Trang 2

 Vận dụng được các kiến thức về tác dụng không mong

muốn, độc tính và tương tác thuốc liên quan đến hóa trị liệu

và các tác nhân điều biến sinh học để xây dựng kế hoạch giám sát bệnh nhân trong quá trình sử dụng các thuốc này

Trang 3

SINH LÝ BỆNH UNG THƯ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ

 Bệnh lý ác tính của tế bào

 Một trong những nguyên nhân hàng

đầu gây tử vong

 Số ca bệnh có xu hướng tăng

Hình ảnh đại thể và vi thể của khối u rắn:

di căn của khối u đại tràng tới gan

Trang 4

Đặc tính của tế bào ung thư:

 Tăng sinh không kiểm soát được

 Mất sự biệt hóa và mất chức năng

 Xâm lấn

 Di căn

Trang 5

Hình thành và phát triển khối u từ tế bào đột biến

Trang 6

SINH LÝ BỆNH UNG THƯ

ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ

Con đường dẫn truyền tín hiệu bởi các yếu tố tăng trưởng và mối liên hệ với sự phát triển ung thư: ví dụ về các proto-oncogen, các sản phẩm mà chúng mã hóa và một số ung thư trong đó có sự chuyển các yếu tố này thành oncogen Rất nhiều receptor của yếu tố tăng trưởng là receptor tyrosin kinase

Trang 7

Sơ đồ đơn giản hóa quá trình hình thành khối u với đặc điểm đa yếu tố, liên quan đến nhiều biến đổi di truyền

Trang 8

 Điều trị đa mô thức:

phẫu thuật - xạ trị - hóa

trị liệu: cải thiện thời

 Hóa trị liệu điều trị ung

thư: hiệu quả và độc

tính

Trang 9

HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Đường cong tăng

trưởng Gompertzian của

Trang 10

Khối u đáp ứng tốt nhất:

 Tỷ lệ tăng trưởng cao: u nhau thai <> u phổi

 Khối u còn sót lại sau PT hoặc xạ trị kích thích TB ở pha nghỉ G 0

đi vào phân bào (recruitment)

 Điều trị sớm (pha log): hiệu quả cao hơn

Trang 11

Trang 12

Giả thuyết về diệt tế bào ung thư theo tỷ lệ

Cùng một liều: số lượng TB đang phân chia đông hơn

sẽ bị tiêu diệt nhiều hơn

Trang 13

Cùng một liều, số lượng TB đang phân chia đông hơn

sẽ bị tiêu diệt nhiều hơn: tác dụng của hóa trị liệu lên khối u và TB lành

Trang 14

Cùng một liều: số lượng TB đang phân chia đông hơn

sẽ bị tiêu diệt nhiều hơn

 Sử dụng thuốc ở liều tối đa dung nạp   log kill

 Thời gian nghỉ đủ dài để hồi phục tế bào bình thường

 Ngừng điều trị dễ tái phát

Trang 15

 Điều trị tiệt căn (cure, A): một số ung thư máu

 Điều trị triệu chứng (palliative, C): kiểm soát triệu chứng

 Điều trị bổ trợ (adjuvant, B): sau phẫu thuật, xạ trị

 Điều trị tân bổ trợ (neoadjuvant): trước phẫu thuật, xạ trị (UT trẻ em)

Trang 16

HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ Điều trị tiệt căn ban đầu

Trang 17

HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ Điều trị bổ trợ sau phẫu thuật

Trang 18

HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ Điều trị tân bổ trợ hoặc đưa hóa chất trực tiếp vào vị trí u

Trang 19

CHU KỲ TẾ BÀO VÀ VỊ TRÍ TÁC ĐỘNG

CỦA CÁC THUỐC HÓA TRỊ LIỆU

 Pha M (gián phân): tách đôi thành 2

TB con

 Pha G 1 : tổng hợp ARN và protein cần

cho tổng hợp ADN

 Pha S: tổng hợp ADN

 Pha G 2 (tiền gián phân) tổng hợp

ARN, topoisomerase I/II cần thiết cho

gián phân

 Pha G 0 (nghỉ): không phân chia, ít

nhạy với hóa trị

Trang 20

CHU KỲ TẾ BÀO VÀ VỊ TRÍ TÁC ĐỘNG CỦA HÓA TRỊ LIỆU

Hóa trị liệu tác động chuyên biệt theo chu kỳ (cell cycle specific, CCS) vs tác động không chuyên biệt (không chuyên biệt theo chu kỳ (non cell cycle specific, NCCS)

Trang 21

CHU KỲ TẾ BÀO VÀ VỊ TRÍ TÁC ĐỘNG CỦA HÓA TRỊ LIỆU

Hóa trị liệu tác động chuyên biệt theo pha vs hóa trị liệu không chuyên biệt theo pha

Trang 22

o Kháng chuyển hóa, tác động trên pha S hoặc M

 tác dụng và độc tính phụ thuộc lịch trình

(schedule-dependent): phụ thuộc vào thời gian

phơi nhiễm hơn là liều

o Khả năng diệt tế bào giới hạn với liều đơn, tăng

khi kéo dài phơi nhiễm và tuyển mộ được tế bào

vào pha nhạy cảm với tác dụng của thuốc.

o Điều trị theo nhịp (liều rất cao, thời gian phơi

nhiễm ngắn, thời gian nghỉ đủ dài): điều trị bạch

cầu tủy cấp: MTX 20 mg/m 2 /ngày trong 36 h với

điều trị giải nguy leucovorin, nghỉ 1-2 tuần

o Hiệu quả trên ung thư máu, ung thư rắn có hệ

số phân chia lớn

o Độc tính chủ yếu trên tủy xương

o Bệnh nhân có suy tủy (xạ trị, hóa trị, nhiễm

trùng) ngăn cản quá trình tuyển mộ tế bào mầm

ở tủy xương có nguy cơ cao hơn với thuốc

kháng chuyển hóa

Trang 23

chu kỳ

o Tác động lên cả TB phân chia và

không phân chia  tác dụng và độc

tính phụ thuộc liều (dose-dependent)

o Độc tính quan trọng ngoài tủy xương

o Hiệu quả cả trên ung thư rắn có hệ số

phân chia nhỏ

Trang 24

CÁC THUỐC SỬ DỤNG TRONG HÓA TRỊ LIỆU UNG THƯ

Trang 25

CÁC THUỐC SỬ DỤNG TRONG HÓA TRỊ LIỆU

UNG THƯ

Trang 26

VỊ TRÍ TÁC ĐỘNG CỦA HÓA TRỊ LIỆU UNG THƯ

Trang 27

THÁCH THỨC TRONG SỬ DỤNG HÓA TRỊ LIỆU:

THẤT BẠI + PHÁT SINH ĐỀ KHÁNG

Trang 28

THÁCH THỨC TRONG SỬ DỤNG HÓA TRỊ LIỆU:

THẤT BẠI + PHÁT SINH ĐỀ KHÁNG

Giả thuyết Goldie-Coldman về tần suất phát sinh đột biến kháng

thuốc nội tại: nguy cơ thất bại điều trị tăng theo kích thước u

Trang 30

KHÁNG THUỐC: CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

Bơm tống thuốc P-gp tăng biểu hiện trên bề mặt tế bào ung thư làm giảm hoạt tính của nhiều hóa trị liệu là cơ chất của bơm

Trang 31

KHÁNG THUỐC: PHỐI HỢP THUỐC

Lợi ích

 Tối đa khả năng diệt tế bào và giảm độc tính

 Diệt các tế bào u trong các quần thể không đồng nhất của khối u

 Giảm khả năng chọn lọc đề kháng

Nguyên tắc

 Tác dụng kháng u riêng biệt, không/ít chồng độc tính, cơ chế tác dụng khác nhau

 Tối ưu hóa liều và chế độ liều trong phác đồ phối hợp

 Khoảng cách đưa liều ngắn nhất có thể

Lưu ý

 Độc tính và khả năng dung nạp

 Không đạt được hiệu quả hiệp đồng kháng u trên bệnh nhân

Trang 32

PHỐI HỢP HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Ứng dụng đa hóa trị liệu trong phác đồ MOPP điều trị

u lympho Hodgkin

Trang 33

Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng lâm sàng của hóa trị liệu điều trị

ung thư (theo Lee W The Oncologist 2005; 10: 104-111)

ĐÁP ỨNG VỚI THUỐC: VAI TRÒ CỦA DI TRUYỀN

Trang 34

Các thuốc ung thư bắt buộc hoặc khuyến cáo đánh giá di truyền

(ghi nhãn) theo FDA

Trang 35

ĐỘC TÍNH CỦA CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Thời gian xuất hiện các độc tính sau khi dùng hóa trị liệu

Trang 36

 Phạm vi điều trị hẹp

 Độc tính sinh ung thư

 Độc tính trên các mô/tế bào tăng

sinh nhanh: tủy xương, niêm mạc

tiêu hóa, tóc, vô sinh (tinh trùng),

chậm liền vết thương/lên sẹo

 Độc tính đặc hiệu trên cơ quan:

suy tim (doxorubicin), viêm bàng

quang (cyclophosphamid), xơ phổi

(bleomycin)

Khả năng ức chế tủy xương của các

hóa trị liệu điều trị ung thư

Trang 37

Chảy máu bàng quang

Trang 38

Doxorubicin tương tác với oxy tạo

gốc tự do tấn công DNA, gây suy tim

Trang 39

PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ NGHIÊM TRỌNG ĐỘC TÍNH CỦA

HÓA TRỊ LIỆU

Trang 40

PHÂN LOẠI MỨC ĐỘ NGHIÊM TRỌNG ĐỘC TÍNH CỦA

Trang 41

 Độc tính của methotrexat: suy tủy, độc

da, rụng tóc, niêm mạc dạ dày ruột, thiếu

máu nguyên hồng cầu khổng lồ

 Đảo ngược độc tính của methotrexat

bằng chiến lược cứu nguy (rescue) dùng

leucovorin.

 Leucovorin được vận chuyển vào nội

bào nhanh hơn ở tế bào lành, làm mất tác

dụng ức chế reductase của methotrexat

Dùng liều leucovorin tối thiểu để không

ảnh hưởng đến hoạt tính kháng u của

methotrexat.

KIỂM SOÁT ĐỘC TÍNH CỦA

Trang 42

BỆNH NGUYÊN CỦA NHIỄM KHUẨN TRÊN BỆNH NHÂN

GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH

Tổn thương hàng rào niêm mạc do hóa trị liệu, thay đổi vi hệ do kháng sinh dự phòng (quinolon), giảm hàng rào bảo vệ ở dạ dày do dùng các thuốc ức chế bài tiết acid, phát triển khuẩn lạc trên nền niêm mạc tổn thương gây nhiễm khuẩn tại chỗ, xâm nhập vào máu gây nhiễm trùng toàn thân, với S epidermidis xâm nhập qua đường tiêu hóa có

thể là nguồn gốc cư trú và phát triển vi khuẩn trong lòng mạch liên quan đến catheter

Trang 43

BỆNH NGUYÊN CỦA NHIỄM KHUẨN TRÊN BỆNH NHÂN

Vai trò của vi hệ thường trú và tổn thương niêm mạc

Noskin GA Management of infectious complications in cancer patients Boston: Kluwer Academic; 1998.

Trang 44

SINH LÝ BỆNH CỦA NHIỄM KHUẨN TRÊN BỆNH NHÂN

Trang 45

CÁC VỊ TRÍ NHIỄM KHUẨN THƯỜNG GẶP Ở BỆNH NHÂN

Nesher L, Rolston K Infection 2014; 42: 5-13

15-20% bệnh nhân có nhiễm khuẩn tại nhiều vị trí (ví dụ nhiễm khuẩn huyết + viêm phổi) không nhất thiết do cùng 1 loại vi khuẩn gây ra.

Trang 46

CĂN NGUYÊN VI KHUẨN THƯỜNG GẶP Ở BỆNH NHÂN

GIẢM BẠCH CẦU TRUNG TÍNH: XƯA…

De Pauw BE et al Ann Intern Med 1994; 120: 834-844

Căn nguyên vi khuẩn ghi nhận trên 968 bệnh nhân ung thư có sốt giảm BCTT

Trang 47

 Phân tích gộp 109 nghiên cứu (13579 BN)

 KSDP giảm nguy cơ tử vong do mọi nguyen nhân: RR = 0,66 (95% CI: 0,55-0,79), giảm nguy cơ tử vong do nhiễm khuẩn: RR = 0,61 (0,48- 0,77) NNT = 34 để dự phòng 1 biến cố tử vong do mọi nguyên nhân

 KSDP làm giảm tần suất xuất hiện sốt: RR = 0,80 (0,74-0,87), giảm

nhiễm khuẩn có bằng chứng lâm sàng RR = 0,65 (0,56-0,76), giảm

nhiễm khuẩn có bằng chứng vi sinh RR = 0,51 (0,42-0,62)

 Hầu hết các nghiên cứu giảm tử vong đều sử dụng quinolon

 Dự phòng có thể cân nhắc với cả u rắn hoặc u lympho.

DỰ PHÒNG NHIỄM KHUẨN: BẰNG CHỨNG LÂM SÀNG

Trang 48

DỰ PHÒNG NHIỄM KHUẨN Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ

Trang 49

DỰ PHÒNG NHIỄM KHUẨN: GIA TĂNG KHÁNG THUỐC…

Trang 50

KIỂM SOÁT ĐỘC TÍNH CỦA HÓA TRỊ LIỆU: GIẢM BẠCH CẦU

Trang 51

Mức độ gây nôn của các hóa trị liệu KIỂM SOÁT ĐỘC TÍNH CỦA HÓA TRỊ LIỆU: NÔN

Trang 52

Nôn sau khi truyền hóa chất: yếu tố nguy cơ KIỂM SOÁT ĐỘC TÍNH CỦA HÓA TRỊ LIỆU: NÔN

Trang 53

Nôn sau khi truyền hóa chất: tiếp cận chẩn đoán KIỂM SOÁT ĐỘC TÍNH CỦA HÓA TRỊ LIỆU: NÔN

Trang 54

Nôn sau khi truyền hóa chất: phân loại mức độ nặng

KIỂM SOÁT ĐỘC TÍNH CỦA HÓA TRỊ LIỆU: NÔN

Trang 55

Nôn sau khi truyền hóa chất: thuốc sử dụng KIỂM SOÁT ĐỘC TÍNH CỦA HÓA TRỊ LIỆU: NÔN

Trang 56

Nôn sau khi truyền hóa chất: thuốc sử dụng KIỂM SOÁT ĐỘC TÍNH CỦA HÓA TRỊ LIỆU: NÔN

Trang 57

KIỂM SOÁT ĐỘC TÍNH CỦA HÓA TRỊ LIỆU: PHẢN ỨNG

TẠI VỊ TRÍ TIÊM TRUYỀN

Trang 58

KIỂM SOÁT ĐỘC TÍNH CỦA HÓA TRỊ LIỆU: PHẢN ỨNG

TẠI VỊ TRÍ TIÊM TRUYỀN

Trang 59

KIỂM SOÁT ĐỘC TÍNH CỦA HÓA TRỊ LIỆU: PHẢN ỨNG TẠI

VỊ TRÍ TIÊM TRUYỀN - THUỐC THƯỜNG ĐƯỢC GHI NHẬN

TIÊM CHỆCH MẠCH MÁU

Trang 60

PHẢN ỨNG TẠI VỊ TRÍ TIÊM TRUYỀN: HỆ THỐNG BÁO CÁO

Trang 61

PHẢN ỨNG TẠI VỊ TRÍ TIÊM TRUYỀN: XỬ TRÍ

Trang 62

PHẢN ỨNG TẠI VỊ TRÍ TIÊM TRUYỀN: XỬ TRÍ

Trang 63

PHẢN ỨNG QUÁ MẪN VỚI HÓA TRỊ LIỆU: THUỐC

Trang 64

PHẢN ỨNG QUÁ MẪN VỚI HÓA TRỊ LIỆU: MỨC ĐỘ NẶNG

Trang 65

PHẢN ỨNG QUÁ MẪN VỚI HÓA TRỊ LIỆU: CƠ CHẾ THÔNG

QUA TRUNG GIAN IgE

Trang 66

PHẢN ỨNG QUÁ MẪN VỚI HÓA TRỊ LIỆU:

XỬ TRÍ VÀ DỰ PHÒNG

Trang 67

KIỂM SOÁT ĐỘC TÍNH CỦA HÓA TRỊ LIỆU: BẢNG THEO DÕI

VỚI TỪNG THUỐC

Trang 68

KIỂM SOÁT ĐỘC TÍNH CỦA HÓA TRỊ LIỆU: BẢNG THEO DÕI

VỚI TỪNG THUỐC

Trang 69

DỰ PHÒNG ĐỘC TÍNH CỦA HÓA TRỊ LIỆU

Buồn nôn, nôn - Dự phòng: corticoid, haloperidol

- Chống nôn: metoclopramid, setron

- Tráng rửa bằng dung dịch sinh lý

- Thận trong với tĩnh mạch trung tâm

- Điều trị tức thì khi tiêm chệch ngoài mạch máu (nguy cơ hoại tử)

Quá mẫn cảm

(sốt, phát ban,

phù)

- Dự phòng kháng histamin và corticoid trước khi truyền

- Truyền chậm, ngừng truyền khi cần để điều trị các triệu chứng

Thận - tiết niệu - Bù nước (2-4 L/ngày) trước và sau khi truyền (cisplatin)

- Giám sát pH nước tiểu > 7 (methotrexat)

- Sử dụng Mesna khi dùng liều cao cyclophosphamid

Độc tính với gan - Giám sát enzym gan

Trang 70

- Theo dõi công thức máu

- Tuân thủ khoảng cách giữa các đợt hóa chất ( 3 tuần)

- Theo dõi lâm sàng (sốt), đảm bảo vô trùng

Mệt mỏi, chán ăn - Corticoid, liệu pháp dinh dưỡng

Viêm loét niêm

mạc

- Dùng yếu tố kích thích keratocyte (KGF) trước và sau hóa chất

- Vệ sinh răng miệng nghiêm ngặt

- Xúc miệng bằng dung dịch sát khuẩn (nhiều lần/ngày)

- Giảm đau và gây tê tại chỗ (lidocain)

- Kháng nấm, kháng herpes trong trường hợp nghi nhiễm

Trang 71

Bệnh tim - Theo dõi lâm sàng, điện tim và siêu âm tim

- Tuân thủ liều tích lũy (ví dụ 450 mg/m 2 với doxorubicin)

- Cân nhắc dạng bào chế liposom

Xơ phổi Độc tính trên thần

kinh

- Theo dõi lâm sàng

- Cân nhắc giảm liều hoặc tạm ngừng hóa chất

- Tuân thủ không vượt quá liều tối đa

Vô sinh, đột biến

gen, độc tính sinh

ung thư thứ phát

- Chống chỉ định ở phụ nữ có thai, cho con bú

- Dự trữ tinh trùng và trứng trước khi truyền hóa chất ở những BN còn trẻ

Trang 72

CÁ THỂ HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU HÓA TRỊ LIỆU ĐIỀU TRỊ

UNG THƯ

Trang 73

CÁ THỂ HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU HÓA TRỊ LIỆU ĐIỀU TRỊ UNG

Trang 74

CÁ THỂ HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU HÓA TRỊ LIỆU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ: HIỆU CHỈNH LIỀU CHO BỆNH NHÂN SUY THẬN

Trang 75

CÁ THỂ HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU HÓA TRỊ LIỆU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ: HIỆU CHỈNH LIỀU CHO BỆNH NHÂN SUY THẬN

Trang 76

CÁ THỂ HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU HÓA TRỊ LIỆU: TIẾP CẬN VỚI

BỆNH NHÂN CÓ BẤT THƯỜNG CHỨC NĂNG GAN

Trang 77

Trang 78

Trang 79

Trang 80

CÁ THỂ HÓA CHẾ ĐỘ LIỀU HÓA TRỊ LIỆU: TƯƠNG TÁC THUỐC

Trang 81

Kết quả khảo sát tại Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương Luận văn Ths Dược học

DS Nguyễn Duy Tân

Trang 82

TƯƠNG TÁC THUỐC VỚI HÓA TRỊ LIỆU: VAI TRÒ CỦA PK

Trang 84

TƯƠNG TÁC THUỐC VỚI HÓA TRỊ LIỆU: VAI TRÒ CỦA PK

Trang 85

TƯƠNG TÁC THUỐC VỚI HÓA TRỊ LIỆU: IRINOTECAN

Trang 86

Trang 87

Kết quả khảo sát tại Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương Luận văn Ths Dược học DS Nguyễn Duy Tân

Trang 88

Chuyển hóa của mercaptopurine và tương tác thuốc

Trang 89

Kết quả khảo sát tại Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương Luận văn

Ths Dược học DS Nguyễn Duy Tân

DTQG Việt nam: nên giảm liều mercaptopurin 25%-33% khi phối hợp cùng allopurinol, hiệu chỉnh liều theo đáp ứng và ADR trên bệnh nhân Thực tế các

bệnh nhân đều không được giảm liều duy trì (50 mg/ngày)

Trang 90

Xây dựng danh mục Tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành tại Viện Huyết học và Truyền

máu Trung ương KLTN Dược sĩ DS Nguyễn Minh Châu

Trang 91

TỐI ƯU HÓA PHÁC ĐỒ HÓA TRỊ LIỆU: VAI TRÒ CỦA DƯỢC SĨ

Trang 92

Theo dõi đáp ứng với hóa trị liệu: tiêu chuẩn RECIST 1.1

áp dụng với các khối u rắn

Trang 93

Theo dõi đáp ứng với hóa trị liệu: các chất chỉ điểm khối u

(tumor markers)

Trang 94

Các chất chỉ điểm khối u (tumor markers): vai trò trong lựa chọn và

theo dõi đáp ứng điều trị

Trang 95

Theo dõi đáp ứng/độc tính của hóa trị liệu: thang điểm

đánh giá toàn trạng bệnh nhân

Trang 96

Bảng kiểm kiểm tra đơn truyền hóa chất (Hội Dược sĩ ung bướu Anh, 2010)

Định dạng
Số trang	98
Dung lượng	8 MB