Bài giảng Các thuốc thần kinh thực vật

Bài giảng Các thuốc thần kinh thực vật có nội dung trình bày về phương pháp điều chế; Tác dụng dược lý; Cơ chế tác dụng của thuốc; Chống chỉ đinh - Liều lượng và cách dùng. Để hiểu rõ hơn mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết của bài giảng này.

ADRENALIN HYDROCLORID

C 9 H 13 NO 3 P.T.L = 183,20

Tên khoa học: 1-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-(methylamino) ethanol Lịch sử

Dịch chiết từ tuyến thượng thận đầu tiên đã thu được bởi nhà sinh lý học người Ba Lan Napoleon Cybulski năm 1895 mà ông gọi là nadnerczyna bác sĩ nhãn khoa Mỹ William H Bates phát hiện làm se và cầm máu của dịch chiết từ tuyến thượng thận sử dụng cho ca phẫu thuật mắt năm 1896 Nhà hóa học Nhật Bản Jokichi Takamine và trợ lý Keizo Uenaka độc lập phát hiện adrenalin năm 1900 Năm

1901, Takamine phân lập thành công và tinh chế các hormon từ tuyến thượng thận cừu và bò Adrenalin lần đầu tiên được Friedrich Stolz và Henry Drysdale Dakin tổng hợp năm 1904 Danh từ Hormon từ chữ Hy lạp “Harman” có nghĩa là kích thích lần đầu tiên được đưa ra năm 1904 bởi Wiliam Bayliss và Ernest Staling

Napoleon Cybulski

1854 –1919

William H Bates

1860 –1931

Jokichi Takamine

1854 –1922

Friedrich Stolz Henry Drysdale Dakin William Maddock Bayliss

ADRENALIN HYDROCLORID

Điều chế

Adrenalin có thể được chiết xuất từ nang thượng thận nhưng giá thành

Tách đồng phân l- adrenalin

Bột kết tinh tròn dẹt, màu trắng hoặc trắng kem Bị sẫm màu khi tiếp xúc

với không khí và ánh sáng.Thực tế không tan trong ethanol 96% và ether,

hơi tan trong nước, tan trong các dung dịch acid vô cơ, kali hydroxyd và

natri hydroxyd, nhưng không tan trong các dung dịch amoniac hoặc

carbonat kiềm Adrenalin không bền trong dung dịch trung tính hoặc

dung dịch kiềm,

Do có 2 nhóm OH phenol nên adrenalin dễ bị oxy hóa thành phenon

Điều này cần lưu ý trong bảo quản

Adrenalin có thể khử AgNO 3 thành Ag hay Cu (II) thành Cu

Phổ hồng ngoại Góc quay cực riêng : 50 o đến -53 o

Thử tinh khiết Noradrenalin: Tiến hành bằng phương pháp sắc ký lỏng Các phenon: UV

Mất khối lượng do làm khô Tro sulfat

Định lượng

Hòa tan chế phẩm acid acetic khan (TT) và chuẩn độ bằng dung dịch

acid percloric 0,1 N (CĐ), dùng 0,1 ml dung dịch tím tinh thể (TT) làm

chỉ thị.

Adrenalin: trực tiếp tác động trên thụ thể  và :

Trên tim mạch làm tim đập nhanh, mạnh, nên làm tăng huyết áp

Mặc khác adrenalin gây co mạch ở một số vùng (mạch da, mạch

tạng -receptor ), nhưng lại gây giãn mạch ở vùng khác (mạch cơ

vân, mạch phổi- receptor ) do đó huyết áp tối thiểu không thay đổi

hoặc có khi giảm nhẹ, huyết áp trung bình không tăng hoặc tăng

nhẹ, do đó adrenalin không được dùng làm thuốc tăng huyết áp

Chỉ dùng khi huyết áp tụt gây shock

Tác dụng dược lý

Dùng chống chảy máu bên ngoài (đắp tại chỗ dung dịch adrenalin.HCl 1%)

Chỉ định

Chỉ định

Tụt huyết áp hay bị shock

Kéo dài tác dụng gây tê: Có thể dùng NA, nhưng trong mục đích

này, adrenalin được ưa dùng hơn.

Mm Hg

Cấp cứu khi ngừng tim đột ngột: tiêm adrenalin trực tiếp vào tim hoặc truyền máu có adrenalin vào động mạch.

Chỉ định

Shock, ngất: dùng tăng huyết áp tạm thời bằng cách tiêm tĩnh mạch theo

phương pháp tráng bơm tiêm (với liều rất nhỏ 1/10 mg).

Liều trung bình tiêm dưới da 0,1-0,5ml dung dịch 0,1% adrenalin HCl.

Chỉ định Khác nor-adrenalin, adrenalin tác dụng lên receptor β2 trên phế quản gây giãn phế quả được dùng trong các bơm trị hen Tuy nhiên tác dụng giảm khi dùng lâu dài do quen thuốc nên chỉ dùng khi thật cần thiết

Methyl salicylat

N-terbutyl benzylamin

SALBUTAMON

C 13 H 21 NO 3 ; P.T.L = 239,31

(RS)-1(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol

Điều chế

Định tính Phổ IR Phổ UV Thử tinh khiết Độ trong Góc quay cực: - 0.10° to + 0.10°, Tạp chất liên quan ( sắc ký lỏng) Tro sulfat

Định lượng Phương pháp định lượng môi trường khan trong dung môi acid acetic băng, dung dịch chuẩn độ acid percloric, chỉ thị tím tinh thể.

Phương Pháp UV

Tính chất Bột kết tinh trắng hay gần trắng hơi tan trong nước tan trong ethanol 96%

Nhiệt độ nóng chảy 155 °C với sự phân hủy

Dược lý và cơ chế tác dụng

Salbutamol có tác dụng kích thích chọn lọc lên thụ thể beta 2 (có ở

cơ trơn phế quản, cơ tử cung, cơ trơn mạch máu) Tác dụng lên thụ

thể beta 1 (có ở cơ tim) kém hơn rất nhiều Do tính chọn lọc đó mà

với liều điều trị thông thường, tác dụng của salbutamol lên tim không

đáng kể Với liều điều trị thường dùng, salbutamol kích thích các thụ

thể β2 ở các sợi cơ trơn của tử cung, do đó làm giảm biên độ, tần số

và thời gian co cơ tử cung.

β

Chỉ định Thuốc được chỉ định một thời gian ngắn trong chuyển dạ sớm khi không có biến chứng và xảy ra từ tuần thứ 24 đến 33 thai kỳ, mục đích làm chậm thời gian sinh để có thời gian cho liệu pháp corticosteroid có tác dụng đối với phát triển của phổi thai nhi hoặc để có thể chuyển người mẹ đến một đơn vị có chăm sóc tăng cường trẻ sơ sinh.

Dùng trong thăm dò chức năng hô hấp.

Điều trị cơn hen, ngăn cơn co thắt phế quản do gắng sức.

Điều trị tắc nghẽn đường dẫn khí hồi phục được.

Điều trị cơn hen nặng, cơn hen ác tính.

Viêm phế quản mạn tính, giãn phế nang.

phân hủy chất béo, gia tăng tốc độ tổng hợp và tích tụ protein Điều

này đã được sử dụng trong thể thao để tăng cơ bắp cho vận động

viên Ngoài ra do tác dụng giãn cơ trơn đường hô hấp dẫn đến tăng

khả năng hô hấp trong thi đấu Trước 2008 salbutamol nằm trong danh

sách các chất cấm trong thi đấu thể thao Tuy nhiên từ 2008

salbutamol được xóa khỏi danh sách cấm vì chưa đủ bằng chứng

Salbutamol được sử dụng ở vận động viên dùng đường hít để trị bệnh

đường hô hấp và nồng độ trong nước tiểu < 1.000 ng/ml nước tiểu

trước khi thi đấu.

Trong chăn nuôi Salbutamol được dùng tăng hàm lượng nạc cho gia

súc Ở Việt Nam 2002 salbutamol bị cấm sử dụng trong chăn nuôi

WHO Model List of Essential Medicines18th list

(April 2013)

25 MEDICINES ACTING ON THE RESPIRATORY TRACT 25.1 Antiasthmatic and medicines for chronic obstructive pulmonary disease

budesonide [c] Inhalation (aerosol): 100 micrograms per dose;

200 micrograms per dose

epinephrine (adrenaline) Injection: 1 mg (as hydrochloride or hydrogentartrate) in 1‐ml ampoule.

ipratropium bromide Inhalation (aerosol): 20 micrograms/metered dose.

salbutamol Inhalation (aerosol): 100 micrograms (as sulfate) per dose.

Injection: 50 micrograms (as sulfate)/ml in 5‐ml ampoule.

Metered dose inhaler (aerosol): 100 micrograms (as sulfate) per dose.

Respirator solution for use in nebulizers: 5 mg (as sulfate)/ml.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tuần hoàn: ÐĐánh trống ngực, nhịp tim nhanh.

Toàn thân: ÐĐổ mồ hôi, nhức đầu Chóng mặt, bồn chồn, mất ngủ

Cơ xương: Run (đặc biệt run tay).

Tiêu hóa: Rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn).

Cơ xương: Chuột rút.

Chuyển hóa: Hạ kali huyết, tăng đường huyết

Hô hấp: khô miệng, họng bị kích thích, ho và khản tiếng.

Thần kinh: Dễ bị kích thích, nhức đầu.

Phản ứng quá mẫn: Phù, nổi mày đay, hạ huyết áp, trụy mạch.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với thuốc

Nhiễm khuẩn nước ối Chảy máu nhiều ở tử cung

Bệnh tim nặng Mang thai nhiều lần.

Tương tác thuốc Không nên kết hợp với halothan, vì làm tử cung đờ thêm và tăng nguy

cơ chảy máu; ngoài ra còn có thể gây loạn nhịp tim nặng do làm tăng phản ứng lên tim

Phải thận trọng khi dùng phối hợp với các thuốc chống tiểu dường, vì thuốc kích thích beta làm tăng đường huyết

Không nên dùng kết hợp salbutamol dạng uống với các thuốc chẹn beta (như propranolol).

Khi chỉ định salbutamol cần phải giảm liều thuốc kích thích beta khác nếu đang dùng thuốc đó để điều trị.

Liều dùng Bình xịt khí dung 100 µg /liều xịt, bình 200 liều Nang bột để hít 200 µg (tác dụng tương đương với 100 µg khí dung)

Viên : Người lớn và trẻ em > 12 tuổi : 2 - 4mg x 3- 4 lần / ngày.

Người già : 2mg x 3 - 4 lần / ngày

N-Acetyl hĩa Tách đối quang bằng (-)- phenylethylamin HBr

C 10 H I3 NO 4 P.t.l: 211,22

Điều chế

Tính chất Bột kết tinh trắng hoặc trắng ngà, hay tinh thể không màu hoặc gần như không màu Ít tan trong nước, rất ít tan trong ethanol 96%, thực tế không tan trong ether Dễ tan trong các dung dịch acid vô cơ loãng.

Phản ứng tạp phức với Molibdat

Phản ứng với FeCl 3

Dạng oxy hóa

Thử tinh khiết

Độ trong của dung dịch Giới hạn acid

Độ hấp thụ ánh sáng

Methoxymethyldopa

tạp chất liêên quan (phương pháp sắc kýý lớp mỏng )

Kim loại nặng

Nước

Tro sulfat

Định lượng

Hòa tan 0,200 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 15 ml acid formic

khan (TT), 30 ml acid acetic khan (CĐ) và 30 ml dioxan (TT) Chuẩn

độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 M (CĐ) cho đến khi xuất hiện

màu xanh lục, dùng 0,1 ml dung dịch tím tinh thể (TT) làm chỉ thị.

Định tính

Phổ hồng ngoại

Các phản ứng màu

Dược động Sự hấp thu của methyldopa là không hoàn toàn sinh Khả dụng trung bình chỉ đạt được 25% liều dùng, và thay đổi rất nhiều giữa các người bệnh Nồng độ tối đa trong huyết tương của thuốc đạt được trong vòng

2 4 giờ sau khi uống, tác dụng chống tăng huyết áp đạt tối đa sau 4

-6 giờ Nửa đời trong huyết tương của thuốc là 1 - 2 giờ đối với người có chức năng thận bình thường và tăng lên khi chức năng thận giảm Thể tích phân bố của thuốc là 0,6 lít /kg.

Khoảng 70% liều dùng được bài tiết qua thận, trong đó 60% là methyldopa tự do, phần còn lại là chất chuyển hóa ở dạng liên hợp.

Methyldopa làm giảm huyết áp cả ở tư thế đứng và tư thế nằm Thuốc không có ảnh hưởng trực tiếp tới chức năng thận và tim Methyldopa có thể được sử dụng kết hợp với các thuốc hạ huyết áp khác, đặc biệt là thuốc lợi niệu thiazid kể cả kết hợp thiazid và amilorid Methyldopa còn có thể kết hợp với các thuốc chẹn beta.

Methyldopa là một thuốc hạ huyết áp có cấu trúc liên quan đến các

catecholamin và tiền chất Methyldopa có một cơ chế kép.

ức chế cạnh tranh enzym decarboxylase DOPA, chuyển đổi L-DOPA

thành dopamin Dopamin là một tiền chấtá của noradrenalin và sau đó

là adrenalin kết quả là giảm dopaminergic và dẫn truyền thần kinh

adrenergic trong hệ thống thần kinh ngoại biên Hiệu ứng này có thể

làm giảm huyết áp và gây ảnh hưởng hệ thống thần kinh trung ương

như trầm cảm, lo âu, sự thờ ơ, anhedonia, và Parkinson Ngoài ra, giảm

dopamin có thể làm giảm tác dụng ức chế của nó trên prolactin dẫn

đến các dấu hiệu và triệu chứng của hyperprolactinemia.

Dopamin

L-Dopa noradrenalin adrenalin

DOPA decarboxylase

Co mạch Methyldopa

giãn mạch

Methyldopa là một thuốc hạ huyết áp có cấu trúc liên quan đến các catecholamin và tiền chất thuốc được chuyển hóa ở hệ thống thần kinh trung ương thành alpha methyl norepinephrin, chất này kích thích các thụ thể alpha adrenergic dẫn đến giảm trương lực giao cảm và giảm huyết áp Vì vậy methyldopa được coi là thuốc liệt giao cảm có tác động trung ương

Methyldopa α- methylnoradrenalin adrenalin

Chỉ định

Tăng huyết áp Thuốc được lựa chọn khi tăng huyết áp ở người mang

thai.

Thường gặp nhất là tác dụng gây buồn ngủ, ít nhất 30%; chóng mặt,

18% người bệnh dùng thuốc và khô miệng 10% số người dùng thuốc

Nhức đầu khi mới điều trị, sau hết hẳn (10%).

Chống chỉ định

Bệnh gan đang hoạt động như viêm gan cấp và xơ gan đang tiến

triển.

Rối loạn chức năng gan liên quan đến điều trị bằng methyldopa trước

đây.

Mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

U tế bào ưa crôm.

Người đang dùng thuốc ức chế MAO.

Methyldopa có thể gây buồn ngủ, nên không nên lái xe hoặc đứng

máy.

C 11 H 16 N 2 O 2 HNO 3 P.t.l: 271,3

(3S,4R)-3-ethyl-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-dihydrofuran-2(3H)-on nitrat Điều chế

Chiết xuất từ Pilocarpus microphyllus

PILOCARPIN

N

N

O

CH3

O

CH3

Pilocarpus microphyllus

Tính chất

Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, không mùi hoặc mùi nhẹ, vị

đắng bị phân hủy bởi ánh sáng và độ ẩm Sự phân hủy xảy ra nhanh

hơn ở nhiệt độ cao.

Dễ tan trong nước, hơi tan trong ethanol 96 %, thực tế không tan trong

cloroform và ether Dung dịch pilocarpin nitrat khá bền vững ở pH từ 4

đến 5.

Chảy ở khoảng 174 O C kèm theo phân hủy.

Định tính

A Phổ hồng ngoại

B Góc quay cực riêng: Từ +80,0 o đến +83,0 o

C sắc ký lơp mỏng

D Pha chế phẩm với nước thêm 0,05 ml dung dịch kali dicromat 5 % 1

ml dung dịch hydrogen peroxyd loãng 2 ml cloroform à lắc Màu tím sẽ

xuất hiện trong lớp cloroform ( Sản phẩm oxy hóa)

E Chế phẩm cho phản ứng của nitrat

Định lượng

Môi trường khan trong acid acetic băng

thuốc đối giao cảm tác dụng trực tiếp Khi nhỏ mắt một liều duy nhất, pilocarpin gây co đồng tử và tăng nhất thời nhãn áp, sau đó nhãn áp giảm kéo dài.

.

Uống với liều thích hợp, pilocarpin có thể làm tăng tiết các tuyến

ngoại tiết Thuốc có thể kích thích tăng tiết các tuyến mồ hôi, nước

bọt, tuyến lệ, tuyến dạ dày, tuyến tụy, tuyến ruột và tế bào nhày

của đường hô hấp

Chỉ định Pilocarpin dùng tại chỗ trong điều trị tăng nhãn áp Dung dịch nhỏ mắt được ưa dùng khi cần giảm nhanh nhãn áp và/hoặc cần làm

co đồng tử mạnh như trong điều trị cấp cứu tăng nhãn áp góc mở cấp tính trước khi phẫu thuật, hoặc để làm giảm nhãn áp và bảo vệ thể thủy tinh trước khi làm thủ thuật mở ống Schlemm hay cắt bỏ mống mắt, hoặc để làm mất tác dụng giãn đồng tử của những thuốc tác dụng giống thần kinh giao cảm, sau khi khám nhãn khoa.

Pilocarpin dùng uống để điều trị triệu chứng khô miệng do thiểu năng tuyến nước bọt, xảy ra sau khi dùng xạ trị ung thư đầu và cổ.

Mắt: Nhìn mờ, co đồng tử, co thắt thể mi, bong võng mạc, đau vùng

trán, sợ ánh sáng, viêm mống mắt cấp tính, chảy nước mắt, sung huyết

kết mạc và thể mi sớm xuất hiện khi điều trị.

Hệ thần kinh trung ương: Nhức đầu.

Sinh dục - niệu: Ðđa niệu.

Tại chỗ: Buốt, bỏng rát.

Phản ứng quá mẫn.

Tim mạch: Tăng huyết áp, nhịp tim nhanh.

Dạ dày - ruột: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, tiết nước bọt.

Vã mồ hôi.

Chống chỉ định

viêm tiền phòng mắt cấp tính, người quá mẫn với pilocarpin hoặc với

thành phần khác trong chế phẩm.

viên nén pilocarpin hydroclorid đối với người có bệnh hen

trong trường hợp không được làm co đồng tử, ví dụ, trong viêm mống

mắt cấp tính và tăng nhãn áp góc hẹp (góc đóng).

Kích thích cơ trơn đường ruột phụ thuộc vào liều có thể gây tăng trương lực, tăng nhu động, gây co thắt, và đau mót Trương lực cơ trơn phế quản có thể tăng Trương lực và vận động cơ trơn đường tiết niệu, túi mật và ống mật cũng có thể tăng

Tác dụng mong muốn đối với thuốc chủ vận muscarinic là giảm huyết áp, nhưng dùng pilocarpin lại có thể gây tăng huyết áp sau một thời gian ngắn hạ huyết áp Sau khi dùng pilocarpin đã thấy cả nhịp tim chậm và nhịp tim nhanh

Tương tác thuốc

Phải sử dụng thận trọng pilocarpin cho người bệnh đang dùng thuốc

đối kháng beta - adrenergic, vì có khả năng xảy ra những rối loạn về

dẫn truyền.

Thuốc có tác dụng giống thần kinh đối giao cảm dùng đồng thời với

pilocarpin có thể dẫn đến tác dụng dược lý cộng hợp.

Pilocarpin có thể đối kháng với tác dụng chống cholinergic của những

thuốc dùng đồng thời Cần xem xét những tác dụng chống cholinergic

này, khi chúng có thể góp phần vào hiệu quả điều trị của thuốc dùng

đồng thời (ví dụ, atropin, ipratropium dùng hít).

ATROPIN

C 17 H 23 NO 3 P.t.l: 289,38

endo-(+)-α-(hydroxymethyl) benzenacetic acid 8-methyl-8-azabicyclo

[3,2,1]oct-3-yl ester borat (1:l)

C 17 H 23 NO 3 H 3 BO 3 P.t.l: 351,21 sulfat (2:l)

C 17 H 23 NO 3 1/2H 2 SO 4 P.t.l: 676,83 Điều chế

Chiết từ Atropa belladonna, Hyoscyamus niger Đầu tiên tạo

L-hyoscyamin sau đó racemic hoá thành atropin bằng cách thêm kiềm

Atropa belladonna Hyoscyamus niger

Tinh thể không màu hay bột kết tinh màu trắng, không mùi Chế phẩm chảy ở khoảng 190 o C và bị phân huỷ khi tiến hành đo trên chế phẩm được sấy ở 135 o C trong 15 phút Rất tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96%, thực tế không tan trong ether và cloroform.

Phản ứng Vitali

Màu tím

Định tính

Phổ hồng ngoại

Phản ứng với acid picric cho Tủa chảy ở nhiệt độ từ 174 đến 179 o C

Thêm 0,2 ml acid nitric bốc khói (TT) vào 1 mg chế phẩm và bốc hơi

trong cách thủy tới khô Để nguội cắn, thêm 2 ml aceton (TT) và 0,1 ml

dung dịch kali hydroxyd 3% /methanol (TT) Màu tím xuất hiện (Vitali)

Cho phản ứng đặc trưng của ion sulfat

Thử tinh khiết

pH

Góc quay cực riêng

Alcaloid lạ và sản phẩm phân huỷ

Phương pháp sắc ký lớp mỏng

Apoatropin UV

Nước

Tro sulfat

Định lượng

Mơi trường khan trong acid acetic khan Chuẩn độ bằng dung dịch acid

percloric 0,1 N

Dược lý và cơ chế tác dụng Atropin là alcaloid kháng muscarin, có cả tác dụng lên trung ương và ngoại biên Thuốc ức chế cạnh tranh với acetylcholin ở các receptor muscarin của các cơ quan chịu sự chi phối của hệ đối giao cảm (sợi hậu hạch cholinrgic) và ức chế tác dụng của acetylcholin ở cơ trơn

Atropin được dùng để ức chế tác dụng của hệ thần kinh đối giao cảm

Với liều điều trị, atropin có tác dụng yếu lên receptor nicotin

Ac Ac

Atropin

Co cơ ruột

Co đồng tử

Tăng tiết dịch vị

Co phế quản

giãn cơ ruột giãn đồng tử

Giảm tiết dịch vị giãn phế quản