tài liệu HORMON và các CHẤT TƯƠNG tự

ĐẠI CƯƠNGKhái niệm : - Hormon là chất do tuyến nội tiết của cơ thể sản sinh ra - Có vai trò nhất định trong cơ thể -Điều trị một số bệnh không liên quan tới sự thiểu năng các tuyến nội

HORMON VÀ CÁC CHẤT

TƯƠNG TỰ

Giảng viên: TS Đỗ Thị Thanh Thủy

ĐẠI CƯƠNG

Khái niệm :

- Hormon là chất do tuyến nội tiết của cơ thể sản sinh ra

- Có vai trò nhất định trong cơ thể

-Điều trị một số bệnh không liên quan tới sự thiểu năng các

tuyến nội tiết

ĐẠI CƯƠNGPhân loại hormon:

Hormon SD nam

1.Hormon có CT Steroid: Hormon SD nữ

Hormon vỏ TT

2.Hormon có CT khác Hormon tuyến yên

Hormon tuyến giáp Hormon tuyến tụy

Phân loại hormon

HORMON

CÁC HORMON KHÁC HORMON CÓ CẤU TRÚC STEROID

HORMON TUYẾN GIÁP

- T4, T3

HORMON SINH DỤC NỮ

- P rogesteron

- Estrogen

HORMON TUYẾN TỤY -Insulin

HORMON TUYẾN YÊN

Oxytocin

- Chất tăng dưỡng

- Chất ức chế và kháng Androgen

THUỐC ĐIỀU TRỊ TIỂU ĐƯỜNG TYP II

THUỐC KHÁNG GIÁP TRẠNG

MỤC TIÊU HỌC TẬP PHẦN 1 (Hormon cấu trúc steroid)

1. Vẽ được khung hoặc CTCT chung, viết được tên khoa học của các hormon steroid

2. Trình bày được cơ chế tác dụng, phân nhóm, liên quan cấu trúc – tác dụng của các nhóm thuốc có cấu trúc steroid.

3. Phân tích được CTCT để đưa ra các tính chất lý hóa chung và ứng dụng trong kiểm nghiệm, điều chế, bảo quản của các nhóm thuốc này.

4. Phân tích được CTCT để đưa ra các tính chất lý hoá và ứng dụng trong kiểm nghiệm, điều chế, … của các thuốc điển hình cho mỗi nhóm

5. Phân tích, giải thích được mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng; cơ chế tác dụng; tác dụng không mong muốn của các thuốc trong mỗi nhóm.

CẤU TRÚC CHUNG CỦA HORMON STEROID

3 khung cơ bản

Danh pháp

Pregn-Cơ chế tác dụng qua thụ thể

Hormon

receptor receptor

Tác dụng Hormon

Cơ chế tác dụng của hormone steroid:

Gắn với receptor trong tế bào

 Hormon được vận chuyển vào nhân TB

 Hormon gắn vào vị trí đặc hiệu trên AND

 Hoạt hoá gen và kích thích tổng hợp protein mới

2

A/B C D E/F COOH

H 2 N

TT liên kết với hormon

Cấu tạo của thụ thể

Protein

Vùng khác nhau

Bản lề

DNA binding Zinc fingers

M ô phỏng các tương tác giữa hormon và

trung tâm liên kết của thụ thể

Hormon được giữ tại TT liên kết nhờ các tương tác

như Van der Waals, liên kết hydro, v.v…

O HO

Isoleucine

I HORMON SINH DỤC NAM

Nguồn gốc:

- Tế bào kẽ tinh hoàn (chủ yếu)

- Vỏ thượng thận, buồng trứng, nhau thai

Tác dụng

- Tác dụng hormon (TD androgen): phát triển giới tính,

cơ quan sinh dục, đặc điểm giới tính.

- Rối loạn kinh nguyệt, hội chứng sau mãn kinh

- U xơ tử cung, ung thư vú, ung thư tử cung

HORMON SINH DỤC NAM

Phân loại hormon sinh dục nam và các chất liên quan

1- Các androgen: testosteron propionat,

methyltestosteron, fluoxymesteron

2- Các chất tăng dưỡng (anabolic steroids):

oxymetholon, nandrolon phenpropionat

3- Các chất ức chế và kháng androgen: finasterid,

cyproteron acetat, flutamid

HORMON SINH DỤC NAM

1- Các androgen:

* Thuốc:

+ Testosteron propionat, + Methyltestosteron,

Chuyển hóa của testosteron

Androstendion (AD)

19-demethylase

Liên quan cấu trúc - tác dụng của các testosteron

3 4

Tính chất lý học chung của testosteron

- Bột kết tinh trắng, khó tan/nước, tan/nhiều

dung môi hữu cơ

- Có nhiều C*  D20  để định tính hoặc thử

tinh khiết

- Có nối đôi liên hợp điện tử  hấp thụ UV 

TLC, đo UV, HPLC để định tính, định lượng,

Phổ IR của testosteron propionat

- Đa số có nhóm ceton với nối đôi liên hợp:

+ P/ư Zimmerman  đỏ tím

+ P/ư với phenylhydrazin (hoặc

2,4-dinitrophenylhydrazin)  tạo tủa hydrazon

vàng (hoặc đỏ)

- P/Ư oxi hóa bằng H2SO4 hoặc hỗn hợp

H2SO4/ formol cho màu huỳnh quang đặc

trưng

- Nếu là ester của acid no mạch thẳng:

thủy phân rồi p/ư với FeCl3

Tính chất hóa học chung của testosteron

O

-3

Fe

Tính chất lý/hóa  ĐT, ĐL

- P/ứ riêng: với H3PO4 đặc/ EtOH,

đun, để lạnh + HOOC-CHO (acid

glyoxylic)  đỏ tím, huỳnh quang đỏ

- Phần propionat: dịch thủy phân pứ với hydroxylamin

tạo Na propionohydroxamat; thêm FeCl3 màu đỏ gạch

Testosteron propionat

Công dụng

Uống không có tác dụng do bị phá hủy ở gan Thường

dùng tiêm bắp, tác dụng kéo dài (24 h)

- Cho nam: Điều trị thay thế thiểu năng sinh dục nam, rối loạn chức năng sinh dục, liệt dương

- Cho nữ: điều trị ung thư vú, dạ con, buồng trứng, rối loạn

kinh nguyệt

- Tác dụng tăng dưỡng (tăng đồng hóa protid)

Testosteron propionat

- Bền ở gan so với testosterol (có thể uống)

- Như testosterol propionat (cho nam giới).

- Phối hợp estrogen điều trị RL kinh nguyệt, đa kinh, các triệu chứng tiền mãn kinh, loãng

xương sau mãn kinh.

Methyltestosteron

(Đọc thêm)

Giảm chuyển hóa  tăng

độ bền

Tăng độ bền với enzym oxi hóa khử ở gan

Tăng k/năng tương tác với receptor

TD gấp 10 lần testosteron

Công dụng: bền ở gan so với testo

- Thiểu năng sinh dục, chậm dậy thì.

- Phối hợp estrogen chống loãng xương sau

mãn kinh

- Điều trị ung thư vú sau mãn kinh

2- Các chất tăng dưỡng (anabolic steroids):

oxymetholon, nandrolon phenpropionat

HORMON SINH DỤC NAM

2 Các chất tăng dưỡng (anabolic steroids)

Arnold Schwarzen egger

Sylvester Stallone

Cl

H2C

H N

- Hói đầu ở nam giới

- Kiềm chế SD ở nam giới

- Ung thư tuyến tiền liệt

- Điều trị ung thư TLT

- Chứng cuồng dâm ở nam

Cyproteron acetat

II HORMON SINH DỤC NỮ

PHÂN LOẠI HORMON SINH DỤC NỮ

2 Progesteron

1 Estrogen

1 EstrogenHORMON SINH DỤC NỮ

HORMON SINH DỤC NỮ

Phân loại estrogen:

a) Các estrogen tự nhiên: Estron, Estradiol, estriol và ester:

Estropipat, estradiol monobenzoat

b) Các estrogen bán tổng hợp: ethinylestradiol

c) Các phi steroid tổng hợp có tác dụng estrogen

(diethylbestrol) hoặc kháng estrogen (clomiphen citrat,

raloxifen hydroclorid)

+ Tăng calci máu, đồng hóa protein

+ Đối kháng testosteron (h/m sinh dục nam)

Chỉ định:

+ Thay thế hormon trong suy buồng trứng, cắt

buồng trứng, dậy thì muộn, rối loạn tiền và sau mãn kinh

Liên quan cấu trúc tác dụng của các estrogen

?

?

Ester/ether hóa: ?

Estradiol: Gắn thêm

ethinyl  ? Khử hóa ?

Thêm 16-OH ?

17 16

3

Lý tính chung:

- Bột kết tinh trắng, khó tan/nước (trừ estropipat)

tan/nhiều dung môi hữu cơ

- Có nhiều C bất đối  xác định D là 1 pp định tính hoặcthử tinh khiết

- Có nối đôi liên hợp điện tử  hấp thụ UV  dùng ppSKLM, đo UV, HPLC để định tính, định lượng hoặc thửtinh khiết

- Hấp thụ IR phổ IR đặc trưng  định tính

- Có Tc xác định

Hóa tính chung:

- Có nhóm –OH phenol: cho p/ư với FeCl3  tím

- P/ư oxi hóa bằng H2SO4 hoặc hỗn hợp TT đặc trưng cho màuhuỳnh quang đặc trưng

- Nếu có phần acid mạch thẳng (aliphatic acid): thủy phân rồip/ư với FeCl3

- Nếu có nhóm ethinyl cho phản ứng tạo tủa trắng với AgNO3

Đồng phân  tác dụng

= 40 lần dạng 

= 8-10 lần estron

Estradiol (17)

Estradiol (17)

(Đọc thêm)

Estradiol

(17  )

CÁC ESTROGEN TỰ NHIÊN

Liên kết của

17  -estradiol với receptor

Liên kết của 17α-estradiol với receptor

Ái lực của receptor với 17β-estradiol mạnh hơn so với ái

lực của receptor với 17α-estradiol nhiều lần  tác dụng

của 17β-estradiol mạnh hơn 17α-estradiol nhiều lần

Estradiol (17  )

- Viêm đường sinh dục

- Ung thư tiền liệt tuyến, ung thư vú sau mãn kinh

17b-Hydroxyestra-1,3,5 (10)-trien

Estradiol (17  )

; thêm

H 2 SO 4 loãng  hồng + huỳnh quang vàng

Tính chất Định tính

- Thủy phân tạo:

+ Estradiol: + FeCl3 tạo phức tím

+ Acid benzoic: + FeCl3 tạo tủa màu hồng thịt

- Với sulfomolypdic cho huỳnh quang đặc trưng.

- Phổ IR đặc trưng; góc quay cực riêng 

- UV (+): định tính, thử tạp chất,

định lượng (đo UV, HPLC)

Estradiol monobenzoat

Công dụng: Giống phần chung, tác dụng kéo dài

Chỉ định:

- Điều trị thay thế hormon những trường hợp có dấu

hiệu thiếu estrogen sau mãn kinh hoặc do bị cắt buồng trứng.

- Phòng ngừa xốp xương sau mãn kinh

ĐỌC THÊM

Là tiền thuốc (sulfat ester) của estron

Sơ đồ điều chế

- Thủy phân tạo : + estron: tạo phức tím với FeCl3

+ và SO42- : tạo tủa trắng với Ba 2+

- Phản ứng của piperazin

Estropipat

Công dụng

- Thiểu năng buồng trứng

- Rối loạn sau mãn kinh

- Loãng xương sau mãn kinh

- Viêm nhiễm đường SD nữ (do làm thay đổi tính chất

nhầy âm đạo)

GHI CHÚ: Vào cơ thể giải phóng

estron Estron (BD: Foliculin) uống kém TD do bị phân hủy ở gan, thường chỉ dùng tiêm.

3,17β-Dihydroxy-17α-ethinyl-1,3,5(10)-Tính chất lý hóa:

Như phần chung

CÁC ESTROGEN BÁN TỔNG HỢP

Tăng độ bền với enzym oxi hóa khử ở gan

Điều chế

1mg/1ml H 2 SO 4 đặc  đỏ cam; xanh/UV 365 ; pha loãng  tím + tủa tím

Tăng độ bền với enzym oxi hóa khử ở gan

Tính chất  Định tính

- Phổ IR đặc trưng

- Có C*, D20 = -(27-30) o

- UV(+): đt, thử tạp chất khác, đl

- Tạo muối bạc kết tủa trắng

- Với FeCl3 tạo phức tím

- PƯ màu với H2SO4 cho huỳnh quang đặc trưng

Định lượng: + Tạo muối bạc với AgNO3 giải phóng HNO3 ĐL HNO3

bằng NaOH, chỉ thị điện thế kế + HPLC, UV

Công dụng:

Giống phần chung dùng khi:

+ Thiểu năng buồng trứng + Rối loạn sau mãn kinh + Ung thư tiền liệt tuyến, ung thư vú

- Chống rụng noãn ở liều thấp, phối hợp với các progestin trong các thuốc tránh thai phối hợp

Lưu ý: - Do cấu tạo có 17-ethinyl nên ít chịu ảnh hưởng của

ở gan hơn  bền hơn khi uống.

- So với tiêm estradiol thì uống Ethinylestradiol cho TD kém hơn

Chỉ định:

hợp có dấu hiệu thiếu estrogen sau mãn kinh hoặc

do bị cắt buồng trứng.

- Phòng ngừa xốp xương sau mãn kinh

OH

CH 3 H

Phytoestrogen

c) Các phi steroid tổng hợp có tác dụng estrogen

trans-DES cis-DES

2 thuốc kinh điển

có TD estrogen mạnh nhưng độc tính cao

c) Các phi steroid tổng hợp có tác dụng estrogen

Đặc điểm chung: Cấu trúc có nhóm –CH2-CH2-NR2

Tác dụng: Kích thích rụng trứng, điều trị vô sinh

Clomiphen citrat Tamoxifen citrat

Chỉ định: - Điều trị vô sinh ở nữ giới

- Điều trị ung thư vú sau mãn kinh

Tác dụng: - Kháng estrogen (ít dùng)

- Giữ cân bằng chuyển hóa xương, lipid

Chỉ định: P hòng loãng xương, xơ cứng mạch sau mãn kinh

c) Các phi steroid tổng hợp có tác dụng estrogen

Raloxifen

2 Các Progesteron

HORMON SINH DỤC NỮ

CÁC PROGESTERON

Nguồn gốc:

Do vật thể vàng (hoàng thể) tiết ra

Tác dụng:

- Nồng độ sinh lý: làm dày niêm mạc, tăng sinh và nở to tử

cung; tăng tiết niêm dịch; giảm co bóp tử cung, giảm đáp ứng với oxytocin

- Liều cao: ức chế phóng noãn  chống thụ thai

- Đối kháng testosteron, tăng thải Na

Các Progesteron

Công dụng

+ Dùng trong thiểu năng vật thể vàng

+ Phòng sẩy thai nhiều lần, dọa sẩy thai.

+ Chống thụ thai (liều cao).

+ Băng huyết, băng kinh, rối loạn kinh nguyêt + Một số ung thư nội mạc tử cung, ung thư vú.

CÁC PROGESTERON

Đặc điểm cấu trúc:

+ Khung steroid có 21C (Pregnan)

+ Có nhóm chức Ceton + nối đôi (3 oxo 4en)+ Có C*

H

CH3

O H

O

Đặc điểm cấu trúc liên quan đến Dược động học

- Progesteron tự nhiên (có bản chất ceton): uống mất hoạt tính ở gan nên phải tiêm

- Progesteron BTH: TD mạnh, kéo dài hơn, sử dụng được cả đường uống.

Norethindron acetat

Tính chất lý học chung

- Bột kết tinh trắng, khó tan/nước, tan/nhiều dung môi hữu cơ.

- Có nhiều C bất đối   là 1 pp định tính hoặc thử tinh khiết.

- Có nối đôi liên hợp điện tử  hấp thụ UV  TLC, đo UV,

HPLC để định tính, định lượng hoặc thử tinh khiết.

- Hấp thụ ánh sáng hồng ngoại  phổ IR đặc trưng.

Thuốc cụ thể

- Progesteron

- Norethindron acetat

- Levonorgestrel

Lý tính: Như phần chung

- Bột kết tinh trắng, khó tan/nước, tan/nhiều dung môi hữu cơ

- Có nhiều C bất đối  xác định D là 1 pp định tính hoặc thử tinh khiết

- Có nối đôi liên hợp điện tử  hấp thụ UV  TLC, đo UV,

HPLC để định tính, định lượng hoặc thử tinh khiết

- Hấp thụ ánh sáng hồng ngoại  phổ IR đặc trưng

- Tc: 126 – 1310C

Hóa tính: Như phần chung

- Phản ứng Zimmerman cho màu đỏ tím

- Tạo hydrazon:

+ Với phenylhydrazin tạo hydrazon màu vàng + Với 2,4-dinitrophenylhydrazin tạo hydrazon màu đỏ

R 1 R 2 C=O + NH 2 NH-Ph R 1 R 2 C=N-NH-Ph

Công dụng, chỉ định:

Là hormon chính trong cơ thể Dùng để điều trị thay thế khi:

- Thiểu năng vật thể vàng, rối loạn kinh nguyệt, vô sinh

- Phòng sẩy thai

- Tránh thai

- Ung thư nội mạc tử cung (liều cao)

- Hội chứng tiền mãn kinh.

- Ung thư vú (liều cao)

Norethindron acetat

3-Oxo-19-nor-17-pregn-4-en-20-yn-17-yl acetat

-pregn-4-en-20-yn-3-on

Chỉ nên dùng Postinor không quá 4 viên/tháng, (không quá 2 lần /1 tháng)

CH 3

CH 3 O

O

O O

CH 3

H CH 3

Megestrol acetat

MGA or MA, BD: Megace and Megace ES

Chống ung thư vú, ung thư nội mạc tử cung

Medroxyprogesteron acetat

MPA, Depo-Provera®, Depo-Ralovera®

Thuốc tránh thai, ngừa thai 3 tháng (tiêm)

Dydrogesteron

Duphaston

RL kinh nguyệt, vô sinh, phòng sẩy thai

17  -Progesteron (17OP)

Dạng este: 17-Progesteron caproat (17-OPC)

Chống đẻ non trong gđ 16-36 tuần thai kỳ (offlabel)

ĐỌC THÊM

- Tương tự progesteron, điều trị rối loạn

kinh nguyệt, đa kinh, vô kinh, rối loạn sau mãn kinh

- Ung thư nội mạc tử cung, vú, tiền liệt tuyến (liều cao)

- Tránh thai (tiêm bắp TD kéo dài 3 tháng)

- Không dùng phòng sẩy thai (có thể gây quái thai).

CH 3

CH 3 O

O

O O

CH 3

H CH 3

ĐỌC THÊM

- Ung thư nội mạc tử cung, vú

- Tương tự progesteron, điều trị rối loạn kinh nguyệt,

đa kinh, vô kinh, rối loạn sau mãn kinh

ĐỌC THÊM

c) Các chất kháng progestin

(Mifepriston)

Kháng progesteron: chống thụ thai hoặc

gây sẩy thai thời kỳ đầu.

Công dụng:

- Tranh chấp với progesteron tại thụ thể của progesteron  làm mất TD của progesteron

- Tránh thai khẩn cấp (Mifetab,Mifeprex) (/5 ngày) (10mg/v)

- Gây sẩy thai 2 tháng đầu (Mifegyn) (khởi đầu

93

3. Trình bày được tính chất lý, hóa chung và ứng dụng trongđịnh tính, định lượng của hormon vỏ thượng thận

4. Viết được tên khoa học hoặc từ danh pháp vẽ được CTCTcủa các thuốc cụ thể

5 Phân tích được công thức cấu tạo để đưa ra các tính chất lý, hóa học và ứng dụng trong định tính, định lượng các thuốc:

Hydrocortison acetat, prednisolon, prednison, dexamethason,

methylprednisolon

6 Trình bày được tác dụng, chỉ định của các thuốc này

Lớp cầu tiết Mineralocorticoid

mineralocorticoid

Lớp bó tiết Glucocorrticoid Lớp lưới tiết Androgen

CẤU TẠO VỎ THƯỢNG THẬN

PHÂN LOẠI HORMON VỎ THƯỢNG THẬN

1 Glucocorticoid

2 Mineralocorticoid

1 Glucocorticoid

TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID

Trên chuyển hóa

- Lipid: thay đổi sự phân bố lipid

- Muối nước: tăng tái hấp thu Na+, nước, tăng thải K+

Trên cơ quan, tuyến: trên TKTW, trên tiêu hóa (tăng

sản xuất pepsin)

- Chống dị ứng: Ức chế phospholipase C, giảm giải

phóng histamin và các chất trung gian gây dị ứng

- Ức chế miễn dịch: làm teo các cơ quan lympho 

giảm tế bào lympho, ức chế chức năng thực bào, ức chế sản xuất kháng thể

CHỈ ĐỊNH CHUNG CỦA GLUCOCORTICOID

ghép các bộ phận cơ thể

- Hội chứng Cushing (mặt béo, người béo, chân teo),

- Phù ở các dạng, mất kiềm

Tác dụng không mong muốn của Glucocorticoid

Viêm loét, chảy máu, thủng dạ dày do thuốc có tác dụng tăng tiết pepsin, strepsin

Tác dụng không mong muốn của Glucocorticoid

- Tăng lipid máu

Tác dụng không mong muốn khác của Glucocorticoid

Tác dụng không mong muốn khi sử dụng mỹ

phẩm có chứa Glucocorticoid

ĐẶC ĐIỂM CẤU TRÚC CHUNG CỦA GLUCOCORTICOID

- Khung steroid có 21C (Pregnan)

Ester hóa với acid mạch thẳng

- Có nhóm chức Ceton

- Có C*

- Có thể ester hóa với acid mạch thẳng

- Nối đôi liên hợp (3 oxo 4en)

Pregn-4-en-17,21-dihydroxy-3,20-dion

OH (Dexa, Pred solon)

LIÊN QUAN CẤU TRÚC-TÁC DỤNG

OH ?

-CH 3 , F: ?

=25 lần Hydrocortison

= 5 lần methyl pred

Methyl prednisolone Tác dụng kéo dài

Prednisolon Hoạt tính =4 lần Pred Prednison

ĐẶC ĐIỂM CẤU TRÚC CỦA GLUCOCORTICOID

- Khung steroid có 21C (Pregnan)

Tính chất hóa học chung

- Phản ứng Zimmerman

- Tạo hydrazon:

+ Với phenylhydrazin tạo hydrazon màu vàng

+ Với 2,4-dinitrophenylhydrazin tạo hydrazon màu đỏ