Bài giảng hóa dược Hormon và các chất tương tự

- Thyroxin- Triiodothyroxin - Calcitonin Hormon tuyến giáp: - Tăng quá trình chuyển hóa của cơ thể, đặc biệt là các tổ chức tim, gan, thận - Vai trò trong quá trình tạo nhiệt và điều hòa

Hormon và các chất tương tự

Phân loại hormon

Hormon steroid

Phân loại

Các hormon khác

Hormon

vỏ thượng thận

Hormon steroid

Hormon tuyến tụy

• Cấu trúc chung:

Hormon steroid

• Danh pháp:

Danh pháp Estra- Danh pháp Androst- Danh pháp

Pregn-17β- Estradiol Testosteron Progesteron

Hormon steroid

CH 3

H HO

OH H

H H

CH3

CH3

H3C

O H

H H H O

Hormon

vỏ thượng thận

Hormon steroid

H H

H

O

O

Các estrogen

- Tác dụng:

+ Tăng calci máu, đồng hóa protein

+ Đối kháng testosterone (hormone sinh dục nam) (dùng

điều trị ung thư ở nam giới)

O

Các estrogen

- Chỉ định:

+ Thay thế hormone trong suy buồng trứng, cắt

buồng trứng, rối loạn tiền và sau mãn kinh (cả loãng

O

- Phân loại:

+ Các estrogen tự nhiên: estron, estradiol, estriol và

ester: estropiat, estradiol monobezoat

+ Các estrogen bán tổng hợp: ethinyl estradiol

+ Các phi steroid tổng hợp có tác dụng estrogen

(diethylbestrol) hoặc kháng estrogen (clomiphene citrat) và

O

- Tính chất chung:

+ Bột kết tinh trắng, khó tan trong nước, tan nhiều trong dung môi hữu cơ

+ Có nhiều carbon bất đối

+ Có nhân thơm, nhiều nối đôi liên hợp

O

Estradiol monobenzoat

Tên khoa học: 17β- hydroxyl estra- 1,3,5(10) trien-3 yl- benzoate

Tính chất:

+ Bột kết tinh trắng+ Không tan trong nước, dễ tan trong aceton+ Nhiệt độ nóng chảy 191- 1980C

H H

H O

Estradiol monobenzoat

Tính chất:

+ Phản ứng với sulfomolypdic cho màu xanh ánh vàng, soi đèn

UV 365nm có huỳnh quang xanh, thêm H2SO4 loãng có màu hồng và huỳnh quang vàng

+ Thủy phân tạo estradiol cho phản ứng với FeCl3 tạo phức màu tím

H H

H O

+ Nhiệt độ nóng chảy 181-185oC+ Phổ IR, UV đặc trưng

Hormon sinh dục nữ

CH3H

HO

OH

H H

C CH

Ethinyl estradiol

Tính chất:

+ Có góc quay cực riêng

+ Tạo muối bạc kết tủa trắng

+ Tạo phức màu tím với FeCl3

+ Phản ứng màu với H2SO4 cho huỳnh quang xanh

Hormon sinh dục nữ

CH3H

HO

OH

H H

C CH

Ethinyl estradiol

Chỉ định:

+ Thiểu năng buồng trứng

+ Rối loạn sau mãn kinh

+ Ung thư tiền liệt tuyến, ung thư vú

+ Chống rụng noãn ở liều thấp, phối hợp với các progestin trong các thuốc tránh thai phối hợp

C CH

Các progestin (21C)

Nguồn gốc: do vật thể vàng (hoàng thể) tiết ra

Tác dụng:

+ Nồng độ sinh lý: làm dày niêm mạc, tăng sinh và nở to

tử cung; tăng tiết niêm dịch, giảm co bóp tử cung, giảm đáp ứng với oxytocin

+ Liều cao: ức chế phóng noãn, chống thụ thai Đối kháng testosterone, tăng thải Na+

Hormon sinh dục nữ

Các progestin

Chỉ định:

+ Dùng trong thiểu năng vật thể vàng

+ Phòng sẩy thai nhiều lần, dọa sẩy thai

+ Chống thụ thai

+ Băng huyết, băng kinh, rối loạn kinh nguyệt

+ Một số ung thư nội mạc tử cung, ung thư vú

Hormon sinh dục nữ

H H

H

O

H H

H H

H H

H H

H

O

Norethindron acetat

Tính chất:

+ Bột kết tinh trắng, không tan trong nước, tan trong alcol, chloroform, dioxin và ether

+ Phổ IR, UV đặc trưng, carbon bất đối

+ Phản ứng tạo tủa trắng với AgNO3 do nhóm ethinyl

Hormon sinh dục nữ

CH3H

O

H H

Norethindron acetat

Chỉ định:

+ Tránh thai+ Điều trị thay thế thời kỳ mãn kinh+ Đa kinh, lạc nội mạc tử cung

+ Có góc quay cực riêng+ Nhóm ethinyl phản ứng với AgNO3 tạo tủa trắng

C CH OH

H

H3C

C CH OH

H

H3C

H H

C CH OH

H

H3C

Hormon

vỏ thượng thận

Hormon steroid

Nguồn gốc: tế bào kẽ tinh hoàn, vỏ thượng thận, buồng trứng và nhau thai

Chỉ định chung:

+ Ở nam giới: thiểu năng sinh dục, chậm phát triển cơ quan sinh dục, nhược cơ, loãng xương, gầy yếu

+ Ở nữ giới: rối loạn kinh nguyệt, hội chứng sau mãn kinh, u

xơ tử cung, ung thư vú, ung thư tử cung

Hormon sinh dục nam

+ Nhóm ceton: cho phản ứng Zimmerman, phản ứng tạo hydrazon

Hormon sinh dục nam

CH3

CH3

H H

H

O

O C O

CH2CH3

Testosteron propionat

Tính chất:

+ Phản ứng với H3PO4đ/ethanol (2:1) đun sôi cách thủy, để nguội, thêm acid glyoxylic (OCH- COOH) cho màu đỏ tím và huỳnh quang màu đỏ

Hormon sinh dục nam

CH3

CH3

H H

H

O

O C O

CH2CH3

CH3

H H

H

O

O C O

CH2CH3

CH3

CH3

H H

H

O

O C O

CH2CH3

NaOH NH-OH

HCl FeCl

Testosteron propionat

Chỉ định:

Uống bị phá hủy bởi men gan nên dùng dạng tiêm bắp

+ Ở nam giới: điều trị thay thế thiểu năng sinh dục nam, rối loạn chức năng sinh dục, liệt dương

+ Ở nữ giới: điều trị ung thư vú, dạ con, buồng trứng, rối loạn kinh nguyệt

H

O

O C O

CH2CH3

Hormon

vỏ thượng thận

Hormon steroid

Hormon vỏ thượng thận

1

Nhóm glucocorticoid

(hydrocortison

tác dụng trên

chuyển hóa glucid, protid,

lipid)

2

Nhóm mineralo corticosteroid (aldosterone tác dụng trên trao đổi muối khoáng)

Hormon vỏ thượng thận

1

Nhóm glucocorticoid

(hydrocortison

tác dụng trên

chuyển hóa glucid, protid,

lipid)

2

Nhóm mineralo corticosteroid (aldosterone tác dụng trên trao đổi muối khoáng)

• Vị trí 17 có nhóm OH vai trò quan trọng đối với tác dụng chống viêm

• Nối đôi ở vị trí 1,2, tác dụng chống viêm tăng, tác dụng giữ muối nước giảm

Glucocorticoid

Đặc điểm cấu trúc (21C):

2

3 4 5

10 1

6 7

8

13

12 11

15 16 17

CH3

CH3

H H

H

O

C OH

CH2OH O

• Oxy ở vị trí 11, hoạt tính chuyển hóa glucid tăng dẫn đến tác dụng chống viêm tăng

• Vị trí 11 có nhóm ceto có tác dụng yếu hơn chất 11β-hydroxy, vì trong cơ thể dạng 11β-hydroxy mới có hoạt tính sinh học

Glucocorticoid

Đặc điểm cấu trúc:

2

3 4 5

10 1

6 7

8

13

12 11

15 16 17

CH3

CH3

H H

H

O

C OH

CH2OH O

• Vị trí 16, nhóm OH hoặc CH3 tác dụng chuyển hóa muối khoáng giảm mạnh (không gây giữ muối nước)

• Vị trí số 9, gắn halogen, thường là F làm tăng cả tác dụng chuyển hóa glucid (chống viêm) và tác dụng chuyển hóa muối khoáng (gây giữ muối nước)

Đặc điểm cấu trúc:

Glucocorticoid

2

3 4 5

10 1

6 7

8

13

12 11

15 16 17

CH3

CH3

H H

H

O

C OH

CH2OH O

+ Bột kết tinh trắng

+ Khó tan trong nước, tan nhiều trong dung môi hữu cơ

+ Phổ IR, UV đặc trưng

+ Carbon bất đối

+ Nhóm ceto: phản ứng Zimmerman và phản ứng tạo hydrazon

+ Phản ứng oxi hóa khi có mặt H2SO4 đặc, kèm theo mất nước do mất –OH ở vị trí 17 và –H ở vị trí 16

Glucocorticoid

Tính chất chung:

2

3 4 5

10 1

6 7

8

13

12 11

15 16 17

CH3

CH3

H H

H

O

C OH

CH2OH O

+ Tính khử do cấu trúc on-20 và ol-21 hay α cetol, trong điều kiện phản ứng sẽ tạo thành dẫn chất 21-aldehyd và giải phóng hydro mới sinh có tính khử mạnh

+ Khử muối tetrazolium clorid (không màu) thành dạng formazon

10 1

6 7

8

13

12 11

15 16 17

CH3

CH3

H H

H

O

C OH

CH2OH O

O CH3O

Hydrocortison acetat

Tên khoa học: 11β, 17,21- trihydroxy pregn- 4

en- 3,20 dion- 21 acetat

HO

Hydrocortison acetat

Công dụng : 

+ Thiểu năng, suy hoặc cắt thượng thận+ Shock, dị ứng mạnh, hen nặng và ác tính+ Chống viêm các loại

Prednisolon

Tính chất:

+ Phản ứng màu với H2SO4 đặc có màu đỏ đậm và huỳnh quang đỏ nâu, pha loãng 5 thể tích nước thì màu nhạt dần, có huỳnh quang vàng, có tủa bông màu xám

Tên khoa học: 9 fluoro- 11β, 17, 21 trihydroxy-

16α methyl pregn-1,4 dien- 3,20 dion

Công dụng:

+ Tác dụng chống viêm gấp 7 lần prednisolon và 25 lần cortison

+ Không có hoạt tính chuyển hóa muối khoáng (dùng trong thiểu năng thận, tim, cao huyết áp)

F

CH3

CH2OH

CH3

CH2OH

Hormon tuyến tụy

Hormon tuyến yên

• Thùy trước: tạo ra 6 hormon chính là prolactin (PRL), hormone tăng trưởng (GH), hormone hướng vỏ thượng thận (ACTH), hormone hướng hoàng thể (LH), hormone kích thích buồng trứng (FSH) và hormone kích thích tuyến giáp (TSH)

• Thùy sau: tiết ra ra oxytocin, vasopressin và một số hormone khác

Hormon tuyến yên

Oxytocin (nonapeptid vòng)

Công dụng:

+ Kích thích cơ trơn tử cung

và tuyến vú, làm giãn cơ trơn

thành mạch máu khi dùng

liều cao

+ Thúc đẻ, gây sẩy thai, điều

trị chảy máu sau khi sinh

O

O H

O

S S

Hormon tuyến tụy

Hormon tuyến giáp

- Thyroxin

- Triiodothyroxin

- Calcitonin

Hormon tuyến giáp:

- Tăng quá trình chuyển hóa của cơ thể, đặc biệt là các tổ chức tim, gan, thận

- Vai trò trong quá trình tạo nhiệt và điều hòa thân nhiệt

Tác dụng:

Hormon tuyến giáp

Suy giáp:

• Yếu cơ, tóc khô dễ gãy, rụng đuôi lông mày, trí nhớ giảm

• Phù quanh mắt, sưng mặt, da tái, lưỡi to, giọng khàn

• Tim to, teo dạ dày, phù ngoại vi, rong kinh, táo bón

I

I HO

Natri levothyroxin (T4)

Tính chất:

+ Hóa tính của một hợp chất iod hữu cơ, OH phenol, nhân thơm:

Tan trong dung dịch kiềm loãng

Vô cơ hóa cho phản ứng của ion Na

Đun với H2SO4 trong chén sứ giải phóng I2 màu tím

Phản ứng với FeCl3

Phản ứng với thuốc thử ninhydrin

Thuốc điều trị thiểu năng tuyến giáp

O CH2 CH

COONa

NH2I

I

I

I HO

Natri levothyroxin (T4)

Tính chất:

+ Hóa tính của một α-amino acid: phản ứng với thuốc thử ninhydrin

Thuốc điều trị thiểu năng tuyến giáp

O CH2 CH

COONa

NH2I

I

I

I HO

Thuốc điều trị thiểu năng tuyến giáp

O CH2 CH

COONa

NH2I

I

I

I HO

Hormon tuyến giáp

- Gây Basedow: bướu cổ,

mắt lồi, tay run, mạch

nhanh, cholesterol máu

giảm, chuyển hóa cơ sở

tăng

Cường tuyến giáp:

• Khi tuyến giáp tiết quá nhiều hormon dẫn đến ưu năng tuyến giáp

• Ưu năng tuyến giáp xử trí: phẫu thuật hoặc dùng thuốc

• Thuốc kháng giáp trạng là dẫn chất đóng vòng của thioure: 2-thioimidazol, 2-thiouracil

Thuốc kháng giáp trạng

O H

O H

H3CH2CH2C S

O H

H3CH2CH2C S

Hormon tuyến tụy

tăng đường huyết

Hormon tuyến tụy

Insulin

• Là một polypeptide gồm 51 acid amin

• Điều chế bằng phân lập từ tuyến tụy lợn, bò Điều chế insulin người bán tổng hợp từ insulin lợn hoặc bằng công nghệ tái tổ hợp ADN

• Tính chất:

+ Bột kết tinh trắng, không tan trong nước, insulin tan trong các acid vô cơ loãng và các dung dịch loãng của các hydroxyd kim loại kiềm với sự phân hủy + Định tính và định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector UV ở bước sóng 214 nm

Hormon tuyến tụy

+ Insulin làm tăng việc vận chuyển glucose hoạt động vào cơ và màng tế bào chất béo, làm tăng việc biến glucose và acid béo tự do trong tế bào thành các dạng dự trữ thích hợp (glycogen và triglycerid tương ứng)

Hormon tuyến tụy

Insulin

Chỉ định:

+ Điều trị bệnh đái tháo đường và các biến chứng của nó như đái tháo đường typ1, đái tháo đường typ2

+ Điều trị đái tháo đường khi phụ nữ mang thai

Dạng bào chế: thuốc tiêm, hàm lượng 100 đv hoặc 500 đv/ml

Hormon tuyến tụy

1 2 3 4

Các sulfonyluretol:

butamid, clopropamid,

tolazamid…

Các biguanid:

metformin

Các thiazo lidindion:

rosiglitazon, pioglitazon

Các chất ức chế anpha glucosidase:

acarbose, miglitol

Thuốc tổng hợp điều trị đái tháo đường

1 2 3 4

Các Sulfonyluretol:

butamid, clopropamid,

tolazamid…

Các Biguanid:

metformin

Các Thiazo lidindion:

rosiglitazon, pioglitazon

Các chất ức chế anpha glucosidase:

acarbose, miglitol

Thuốc tổng hợp điều trị đái tháo đường

Cấu trúc chung:

Tính chất chung:

+ Hóa tính của nhân thơm

+ Nhóm chức sulfonylure: tính acid yếu, dễ bị thủy phân trong môi trường kiềm giải phóng amoniac, acid hóa giải phóng khí CO2

+ Nhóm R2 có tính thân dầu, tác dụng tối đa khi mạch thẳng

có từ 3-6 carbon; nếu là vòng thơm thì tạo hợp chất độc

R2

Tính chất chung:

+ Nhóm R1 ảnh hưởng đến thời gian tác dụng: nhóm thế hút điện tử mạnh, nhóm thế cồng kềnh thời gian tác dụng kéo dài, ít bị ảnh hưởng bởi men gan

+ Tính acid yếu, liên kết mạnh với protein trong máu, có thể đẩy thuốc khác khỏi liên kết với protein gây ra tác dụng không mong muốn

R2

R2

Phân loại các sulfonylure

O N

H C

O N

H C

O Cl

OCH3

N H

C C H

H

H H

Glibenclamid

Tính chất:

+ Hóa tính chung của nhóm sulfonylure

+ Định lượng bằng phương pháp đo kiềm, dung môi ethanol, chỉ thị phenolphthalein

Các dẫn chất sulfonylure

S O

O N

H C

O N

H C

O Cl

OCH3

N H

C C H

H

H H

+ Hóa tính chung của sulfonylurea

+ Tính acid yếu, tính base yếu, định lượng bằng phương pháp đo acid trong môi trường khan (dung môi acid acetic khan, chất chuẩn acid percloric, chỉ thị đo điện thế)

Các dẫn chất sulfonylure

O

O N

N C

O N H N

1 2 3 4

Các Sulfonyluretol:

butamid, clopropamid,

tolazamid…

Các Biguanid:

metformin

Các Thiazo lidindion:

rosiglitazon, pioglitazon

Các chất ức chế anpha glucosidase:

acarbose, miglitol

Thuốc tổng hợp điều trị đái tháo đường

+ Tác dụng với dung dịch kiềm giải phóng NH3

+ Tác dụng với α-naphtol trong môi trường kiềm và natri hypobromid tạo màu hồng

H3C

N

CH3

N NH2H

NH NH

NH NH

NH NH

1 2 3 4

Các Sulfonyluretol:

butamid, clopropamid,

tolazamid…

Các Biguanid:

metformin

Các Thiazo lidindion:

rosiglitazon, pioglitazon

Các chất ức chế anpha glucosidase:

acarbose, miglitol

Thuốc tổng hợp điều trị đái tháo đường

Rosiglitazon maleat

CH CH COOH

+ Làm giảm sự kháng insulin ở các tổ chức ngoại vi và ở gan

+ Chỉ có tác dụng hạ đường huyết khi có mặt insulin

NH

S O

O O

N N

CH3

1 2 3 4

Các Sulfonyluretol:

butamid, clopropamid,

tolazamid…

Các Biguanid:

metformin

Các Thiazo lidindion:

rosiglitazon, pioglitazon

Các chất ức chế anpha glucosidase:

acarbose, miglitol

Thuốc tổng hợp điều trị đái tháo đường

HO OH H

CH3OH

OH

CH2OH OH

OH

O

HC CH OH CHO

HO

CH

HC OH

CH2OH H

Tên khoa học: O- 4,6 dideoxy-4-[[4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxmethyl)-2-cyclohexan-1-yl] amino]- α- D glucopyranosyl- (1-4) O- α- D- glucopyranosy (1-4) – D- glucose.

Công dụng:

+ Ức chế cạnh tranh thuận nghịch với α-amylase của tuyến tụy và các α-glucosid hydrolase màng ruột (E thủy phân polysaccharide tạo glucose và maltose)

+ Acarbose có tác dụng làm giảm glucose trong máu sau khi ăn đối với bệnh nhân đái tháo đường typ 2, không gây tăng tiết insulin, không gây giảm đường huyết