MÔN SINH HÓA: CHƯƠNG 7 CÁC AMINO ACIDS

Những Nguồn Gốc nhóm amino acid : _ Protein dư thừa trong cơ thể , sự tiếp nhận của protein khẩu phần và sự chuyển hóa của các amino acid không thiết yếu góp phần cho nhóm amino acid tro

CHƯƠNG 7 CÁC AMINO ACIDS

Protein là những phức hợp hữu cơ phong phú nhất và cấu tạo thành phần lớn trọng lượng khô của cơ thể (10 -12 kg trên người lớn ) Protein thực hiện các chức năng vật lý ( cấu trúc ) và động lực ( enzymes , hormones , nhân tố đông máu , thụ thể v.v…) Gần như phân nửa protein của cơ thể (chủ yếu là collagen ) hiện diện trong các mô hỗ trợ ( xương và mô liên kết ) trong khi nửa còn lại là nội bào

Các Protein là những phân tử đại phân tử chứa nitrogen bao gồm những L alpha amino acid như các đơn vị lặp lại Trong các 20 amino acid tìm được trong protein , phân nửa

-có thể được tổng hợp bởi cơ thể ( không thiết yếu ) trong khi đó số còn lại -có thể được cung cấp qua khẩu phần ( amino acid thiết yếu )

Sự suy biến của các Protein giải phóng các amino acid đơn Những amino acid đấy không chỉ là nguyên tố cấu thành lên những Protein Mỗi 1 trong 20 amino acid xuất hiện tự nhiên trải qua sự tự chuyển hóa và thực hiện những chức năng đặc biệt Vài amino acid đó phục vụ như tiền chất cho việc biến dưỡng các hợp chất sinh học cần thiết (vd: melanin , serotonin,creatine …) 1 vài amino acid cố định có thể trực tiếp đóng vai trò như chất dẫn truyền thần kinh ( glycine , aspartate , glutamate ) Sự trao đổi chất của những protein được coi đúng là sự tổng hợp những amino acid

HỖN HỢP AMINO ACID

1 người trưởng thành có khoảng 100 g những amino acid tự do mà nó đóng vai trò là hồchứa amino acid của cơ thể Nhóm amino acid này có thể là sự đơn giản hóa nhất ,bởi vì nó không có sự ngăn cách nào cả , vài phần tồn tại

Glutamate và glutamine cùng nhau cấu thành khoảng 50 % , và các amino acid thiết yếu khoảng 10% cái nhóm trong cơ thể (100g) Độ Đậm đặc của những amino acid nội bào lúc nào cũng cao hơn so với các amino acid ngoại bào Những amino acid này đi vào tế bào ngượclại với gradient nồng độ bởi sự vận chuyển tích cực

Nhóm amino acid của cơ thể được duy trì bởi những nguồn mà nó nạp vào (input) và con đường chuyển hóa mà nó tận dụng (output) các amino acid (Fig15.1)

I Những Nguồn Gốc nhóm amino acid :

_ Protein dư thừa trong cơ thể , sự tiếp nhận của protein khẩu phần và sự chuyển hóa của các amino acid không thiết yếu góp phần cho nhóm amino acid trong cơ thể

a Protein dư thừa : Protein hiện diện trong cơ thể ở 1 dạng năng động Nó được tính khoảng 300-400g protein trong 1 ngày được cắt và tái chế lại không ngừng và tổng hợp

và điều đó biểu hiện cho sự biến động protein trong cơ thể

Kiểm soát sự vượt mức của protein: Sự vượt mức của protein bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố Một polypeptide nhỏ gọi là ubiquitin (mol Wt 8.500) đánh dấu với các protein và tạo điều kiện suy thoái Một số protein với axit amin chuỗi proline, glutamine (mã một chữ cái E), serine và threonine (trình tự PEST) phân hủy 1 cách nhanh chóng Ở đây có sự khác biệt lớn trong sự chu chuyển của các protein riêng lẻ Ví dụ ,Những Plasma Protein và các enzyme tiêu hóa được tiêu biến 1 cách không dừng, Sự phân hủy của chúng được tính bằng giờ hoặc ngày.Những Cấu trúc Protein ( Collagen ) có thời gian bán hủy lâu , thường là nhiều tháng hoặc thậm chí lâu năm.

Kiểm soát sự luân chuyển của protein : Sự biến chuyển của Protein chịu sự ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố 1 polypeptit nhỏ gọi là ubiquitin ( mol ưt 85000) điều này gắn với các protein

và tạo điều kiện cho sự bán hủy Một số các protein nhất định với acid amin trình tự proline, glutamine (1 mã code E) Serine and Threonine (Chuỗi PEST) nhanh chóng tiêu biến dần

(b) Thực Chế Protein: Có sự mất đi Nitơ thường xuyên từ cơ thể do sự

thái hóa của những acid amin Ở người lớn khỏe mạnh, ước tính khoảng 30-50 g

protein bị mất mỗi ngày từ cơ thể Lượng protein này (30-50 g / ngày), do đó,

phải được cung cấp hàng ngày trong Chế độ ăn uống để duy trì cân bằng nitơ

Mục đích Protein chế độ ăn uống là để cung cấp acid amin (đặc biệt là những

acid amin thiết yếu) cho sự tổng hợp của protein và các hợp chất nitơ khác

Không có hình thức lưu trữ những acid amin; như là trường hợp cho

carbohydrate (glycogen) và lipid (triacylglycerol) Lượng bổ sung các amino axit

được oxy hóa để cung cấp năng lượng, chuyển đổi thành glucose hoặc chất

béo Các nhóm amino bị mất dưới dạng urê và được bài tiết Protein tiêu thụ ở

các nước phát triển là cao hơn mức chế độ ăn uống được đề nghị (tức là 1g / kg

trọng lượng cơ thể / ngày) Protein hàng ngày để lượng người lớn ăn vào ở hầu

hết các nước là 40 - 100 g Protein được tiêu hóa bởi các enzyme phân giải

protein axit amin được hấp thụ trong ruột và đi vào các hồ chứa amino acid trong

cơ thể

(c) Tổng hợp các axit amin không thiết yếu: Mười trong số 20 amino acid

tự nhiên có thể được tổng hợp bởi cơ thể đóng góp vào hồ chứa axit amin

II Sử dụng các axit amin từ cơ thể

(a) Hầu hết các protein cơ thể (300-400 g / ngày) thoái hóa được tổng hợp

từ hồ axit amin Những cái này bao gồm enzyme, hormone, protein kháng thể ,

protein có thể co lại, v.v

b Nhiều hợp chất Nitrogen quan trọng (Porphyrins, Purines ,

Pyrimidines, vv) được sản xuất từ các amino acid Khoảng 30g củaprotein được tổng hợp mỗi ngày vì mục đích này

b Thông Thường , thì khoảng 10-15% năng lượng

b trong cơ thể là nhu cầu để đạt mức từ các amino acid này

b Những Amino acid được chuyển đổi thành các Carbonhydrates và

các chất béo Điều này trở thành nổi bật khi sự tiêu thụ protein nằm trong khoảng quá mức với sự cần thiết trong cơ thể

 SỰ TỔNG HỢP CÁC AMINO ACID - KHÍA CẠNH CHUNG

Các Amino acid thường đi qua những phản ứng chung cố định như

sự chuyển hóa amin theo sau là sự khử amin cho sự giải phóng ammonia.Nhóm amino của các amino acid được tổng hợp cho sự cấu thành của Urea mà nó là sản phẩm cuối được bài thải của sự chuyển hóa protein Các khung carbon của những amino acid được chuyển thành trước thành các keto acid (Qua sự chuyển hóa amin) mà nó gặp 1 hay nhiều trong cáctrường hợp sau:

1 Chuyển hóa cho sự sản xuất năng lượng

2 Sử dụng cho việc tổng hợp các glucose

3 Chuyển hướng cho hệ thống tổ chức của chất béo hoặc những thân của Ketone

4 Liên qua tới sự chế tạo các amino acid không thiết yếu

1 quá trình tổng hợp protein chung được miêu tả ở hình Fig.15.2

Những chi tiết chung và chi tiết phản ứng của Sự hình thành các amino acid được miêu tả trong những trang sau

SỰ CHUYỂN HÓA AMIN

Sự chuyển hóa của 1 amino nhóm -NH2 từ 1 amino acid tới 1 keto acid được biết là sự chuyển hóa amino Chu trình này liên quan tới Sự chuyển đổi qualại của các cặp amino acid và các cặp keto acid, được gây xúc tác bởi 1 nhóm enzyme gọi là các enzyme chuyển hóa amin (aminotransferases)

NHỮNG ĐIỂM NỔI BẬT CỦA SỰ CHUYỂN HÓA AMIN

1 Tất cả sự chuyển hóa amin điều cần tới pyridoxal phosphate (PLP) , 1 coenzyme lấy từ Vitamin B6

2 Sự chuyển hóa amin cụ thể bắt nguồn vì từng cặp amino và keto acid Tuynhiên, chỉ 2 tên , Aspartate transaminase và alanine transaminase góp phần đáng kể cho sự chuyển hóa amin

3 Không có NH3 tự do được sinh ra , chỉ có sự vận chuyển của nhóm aminoxảy ra

4 Sự chuyển hóa amin có thể đảo lại Fig15.3

5 Sự chuyển hóa amin rất quan trọng cho sự phân phối lại của các nhóm amino và sự cấu thành của những amino acid quan trọng, cho từng nhu cầu của các tế bào Nó liên quan tới cả sự dị hóa và đồng hóa những amino acid

6 Sự đồng hóa amin hướng các amino acid dư thừa sang hướng đến sự chuyển hóa năng lượng

7 Các amino acid trải qua sự chuyển hóa amin để cuối cùng tập trung nitrogen trong glutamate Glutamate là amino acid duy nhất mà nó phải trải qua sự oxy hóa khử amin tới 1 mức khoảng để giải phóng NH3 cho sựtổng hợp Urea

8 Tất cả amino acid ngoại trừ lysine, theronine,proline và hydroxyproline tham gia vào sự chuyển hóa amin

9 Sự chuyển hóa amin không giới hạn duy nhất cho các nhóm alpha-amino

VD, nhóm G-amino của ornithine được chuyển hóa amin

10 Những Serum chuyển hóa amin rất quan trọng cho mục đích chẩn đoán

và tiên lượng ( Liên quan chương 6 )

CƠ CHẾ CỦA SỰ CHUYỂN HÓA AMIN

Sự chuyển hóa amin xảy ra trong 2 giai đoạn ( Fig 15.4)

1 Sự di dời của nhóm amino tới các coenzyme pyridoxal phosphate (gắn với coenzyme) để hình thành pyridoxamine phosphate (dẫn xuất vitamin B6)

2 Nhóm amino của pyridoxamine phosphate được chuyển tới ketoacid để sản xuất 1 amino acid mới và cái enzyme với PLP được sinh ra

Tất cả sự chuyển hóa amin điều cần tới Pyridoxal phosphate (PLP), được bắt nguồn từ Vitamin B6 Nhóm aldehyde của PLP có mắt xích với nhóm H-amino của phần còn lại của lysine, ở vùng chủ động của enzyme cấu thành Schiff base (nối imine) Khi 1 amino acid ( chất nền ) tiếp xúc với enzyme , nó thay lysine và 1 gốc liên kết Schiff mới được hình thành Gốc Amino acid PLP schiff nối với enzyme bởi lực liên kết không đồng trị Snell và Braustein đề xuất 1 cơ chế Ping Pong Bi Bi liên quan tới 1 chuỗi các trung gian (aldimines và ketimines) trong phản ứng đồng hóa amin

SỰ KHỬ AMIN

Sự tháo rời của nhóm amino từ các amino acid như NH3 là sự khửamin Sự đồng hóa amin( được nói ở trên) chỉ tham gia vào sự xáo trộn của các nhóm amino trong những amino acid Thay vào đó , những kết quả của sự khử amin trong sự giải phóng của ammonia cho sự tổng hợp urea Đồng thời , Khung carbon của các amino acid đước chuyển đổi thành các keto acid Sự khử có thể được oxy hóa hoặc không

Cho dù sự đồng hóa amin và sự khử amin được nói đến 1 cách riêng biệt , chúng diễn ra đồng thời , thường liên quan tới glutamate như phân tử trung tâm Vì lý do này , 1 vài tác giả sử dụng thuật ngữ

“Transdeamination” (sự di chuyển của nhóm amin) trong khi miêu tả các phản ứng của sự đồng hóa amin và khử amin, liên quan cụ thể tới

glutamate

I SỰ OXY HÓA KHỬ AMIN :

Sự oxy hóa khử amin là sự giải phóng của ammonia tự do từ nhóm aminocủa những amino acid bắt cặp với sự oxy hóa điều này xảy ra chủ yếu ở gan và thận Mục đích của sự oxy hóa khử amin là để cung cấp NH3 cho sự tổng hợp urea và những acid alpha-keto cho những phản ứng, bao gồm sự tạo thành năng lượng

Vai trò của glutamate dehydrogenase : trong quá trình của sự chuyển hóa amin, những nhóm amino của các amino acid được đưa tới alpha-keto-glutarate để sản xuất glutamate Cho nên , glutamate phục vụ như “ Trung tâm lưu giữ “ cho các nhóm amino trong hệ thống sinh thái Glutamate trải qua sự oxy hóa khử amin không ngừng , được xúc tác bởi glutamate dehydrogenase (GDH) để phóng thích ammonia Enzyme này

nó đặc hiệu vì nó có thể tận dụng NAD+ và NADP+ như 1 enzyme hỗ trợ

Sự chuyển đổi của glutamate đến Alpha-ketoglutarate xảy ra qua sự hình thành của alpha-iminoglutarate trung gian (Fig.15.5)

Glutamate dehydrongenase phản ứng xúc tác rất quan trọng vì nó

có thể đảo ngược liên kết với sự tổng hợp glutamate với chu trình TCA thông qua alpha-keto-glutarate GDH liên quan tới những phản ứng dị hóa

và phản ứng đồng hóa

Giới hạn của hoạt động GDH : Glutamate dehydrogenase là 1 zinc chứa enzyme mitochondrial Nó là 1 enzyme phức tạp bao gồm 6 đơn vị giống nhau với 1 phân tử nặng 56.000 mỗi cái GTP và ATP giới hạn trongkhi GDP và ADP kích hoạt- glutamate dehydrongenase Những hormones Steroid và Thyroid vô hoạt GDH

Sau khi tiêu hóa 1 bữa ăn nhiều đạm, lượng glutamate trong gan tăng cao Nó được chuyển hóa thành alpha-ketoglutarate với sự phóng thích của NH3 Thêm vào đó , khi năng lượng tế bào thấp , sự thoái hóa của glutamate được tăng lên để cung cấp alpha-ketoglutarate mà nó đi vào chu trình TCA để giải phóng năng lượng

Sự Oxy Hóa Khử Amin bởi sự oxy hóa của amino acid : L-Amino acid oxidase và D-amino acid oxidase là những flavoprotein ( protein xuyên màng chứa flavin) , chứa FMN và FAD , tương ứng với nó Chúng hành động dựa trên những những amino acid thích hợp ( L hoặc D) để sản xuất alpha-keto acid và NH3 Trong phản ứng này , Oxygen được khử thành H2O2, mà nó sau đó được phân hủy bởi chất xúc tác (Fig15.6)

Hoạt động của L-amino acid oxidase rất thấp trong khi D-amino acid oxidase thì cao hơn trong nhiều mô (chủ yếu gan và thận) L-amino acid oxidase thường không hoạt động trên glycine và dicarboxylic acid Enzyme này , vì tính hoạt động thấp của nó , không xuất hiện để đóng vai trò quan trọng nào trong sự tổng hợp amino acid

Quá trình chuyển hóa của những amino acid: Những amino acid được tìm thấy trong thực vật và những vi sinh vật Tuy nhiên không xuất hiện trong các protein của loài có vú Nhưng những D-amino acid được thường xuyên lấy trong khẩu phẩn và tổng hợp trong cơ thể D-Amino acidoxidase chuyển chúng thành các alpha-keto acid tương ứng bằng oxy hóa khử amin Những Alpha-keto được hình thành dưới sự chuyển hóa amin để được chuyển thành những L-amino acid mà nó tham gia vào những sự tổng hợp khác Các Keto acid có thể được oxy-hóa để tạo ra năng lượng hoặc phục vụ như tiền chất cho glucose và sự tổng hợp chất béo Cho nên , Oxy hóa D-amino acid rất quan trọng vì nó khởi động cho bước đầu tiên cho sự chuyển đổi của những D-amino acid không tự nhiên thành những L-amino acid trong cơ thể ( Fig.15.7)

II Sự khử amin không Oxy Hóa

1 số những amino acid có thể bị khử amin để giải phóng NH3 mà không phải qua sự oxy hóa

a Amino acid khử Hydrogen : Serine , threonine và homoserine là những hydroxy amino acid Chúng đi qua sự khử amin không oxy hóa xúc tác bởiPLP-phụ thuộc khử hydrogen ( Những enzyme khử hydrogen)

b Amino acid khử Sulfur Hydrogen : Các sulfur amino acid, tên là cysteine

và homocysteine trải qua sự khử amin cặp với sự khử Sulfur hydrogen để cho ra những Keto Acid

c Sự khử Histidine : Cái enzyme histi hóa có vai trò trên histidine để giải phóng NH3 bởi 1 quá trình khử amin không oxy hóa

I Sự Hình Thành Của Ammonia

Quá trình sản xuất NH3 xảy ra từ các amino acid (sự đồng hóa amin và khử amin), các amine nguồn gốc động vật , nhóm amino của các purine và nhữngpyrimidine và bởi hoạt động của khuẩn đường ruột ( Urease) trên Urea

II VẬN CHUYỂN VÀ DỰ TRỮ CỦA NH3Cho dù sự không ngừng và thường lệ sản xuất của NH3 từ nhiều mô khácnhau Nồng độ của vòng tuần hoàn này rất thấp ( plasma bình thường 10-20 mg/dl) Điều này chủ yếu vì cơ thể có 1 hệ thống hiệu quả cho sự vận chuyển NH3 và nó tổng hợp ngay lập tức Urea Sự vận chuyển của ammonia giữa các

mô khác nhau và gan chủ yếu xảy ra ở dạng của glutamine hoặc alanine và không như ammonia tự do Alanine cũng quan trọng cho vận chuyển NH3 từ cơ tới gan bằng chu kì glucose-alanine ( Fig 13.13)

Vai trò của glutamine : Glutamine là căn nhà chứa NH3 Nó có mặt ở nơi

có nồng độ cao ( 8mg/dl ở người lớn) trong máu giữa các amino acid Glutamine phục vụ như nơi lưu trữ và vận chuyển dạng của NH3 Nó tổng hợp chủ yếu ở gan, não và cơ Ammonia được lấy ra từ não chủ yếu là glutamin Glutamine được tự do hòa tan trong các mô , cho nên dễ được vận chuyển

Glutamine có thể được khử amin bởi sự thủy phân để phóng thích

ammonia bởi glutaminase ( Fig.15.8) một enzyme chủ yếu tìm thấy trong thận vànhững tế bào ruột

III CHỨC NĂNG CỦA AMMONIA :

Ammonia không chỉ là sản phẩm bài thải của sự biến dưỡng nitrogen Nó liên quan tới ( Trực tiếp hoặc thông qua glutamine) cho sự tổng hợp rất nhiều hợp chất trong cơ thể Bao gồm những amino acid không thiết yếu , purine , pyrimidines , đường amino , asparagine v.v… những ion Ammonium (NH4 +) rất quan trọng cho sự cân bằng của acid-base của cơ thể

IV SỰ BÀI THẢI AMMONIA :

Các cơ quan , trong chu trình tiến hóa , đã phát triển nhiều cơ chế khác nhau để bài tiết ammonia khỏi cơ thể Các động vật trong trường hợp này có 3 dạng khác nhau :

a Ammoniotelic : Các động vật sống dưới nước bài thải NH3 ra môi trường nước xung quanh

b Uricotelic : Ammonia được chuyển hóa chủ yếu thành uric acid vd :

bò sát và chim

c Ureotelic : Các loài có vú bao gồm con người chuyển hóa NH3 thành Urea Urea là hợp chất không độc và hòa tan, cho nên dễ được bài thải ra

V TÍNH ĐỘC CỦA AMMONIA :

Chỉ với 1 lượng tăng nhỏ nồng độ ammonia trong máu gây hại cho não Ammonia, khi tích trữ trong cơ thể, dẫn đến nói lấp bấp và thị lực bị mờ và gây hội chứng rung Nó có thể gây đến hôn mê và cuối cùng chết, nếu nồng độ khôngđược điều chỉnh

Hyperammonemia ( Nhiều ammonia trong cơ thể ) : Sự tăng lên của NH3 trong máu có thể là do di truyền hoặc mắc Sự suy yếu trong việc tổng hợp NH3 bởi vì thiếu 1 trong các 5 enzyme

được miêu trả trong sự tổng hợp Urea Tất cả những bất thường dẫn đến nhiều ammonia trong cơ thể và gây ra hepatic coma ( Hôn mê liên quan tới gan)

và sự ngu đần Bệnh lượng ammonia cao trong cơ thể có thể có được do viêm nhiễm ở gan , rượu chè v.v… đây việc tổng hợp Urea trở nên khó khăn , cho nên NH3 càng tích tụ nhiều

Giải thích cho độc tính của NH3 : Phản ứng được xúc tác bởi glutamate dehydrogenase có thể giải thích cho độc tính ảnh hưởng tới NH3 trong não

Sự tích tụ của NH3 chuyển thế cân bằng về bên phải với hệ thống

glutamate, cho nên có nhiều sự sử dụng alpha-ketoglutarate Alpha-ketoglutarate

là chìa khóa quan trọng trung gian trong chu kì TCA và mức độ cạn kiệt của nó làm suy yếu chu kì TCA Kết quả cuối cùng cho thấy sức sản xuất của năng lượng (ATP) bởi não bị giảm Ảnh hưởng độc tính của NH3 lên não cho thấy là

sự suy giảm trong hệ thống ATP

Bẫy và diệt Ammonia : khi cường độ plasma của ammonia cao thất thường, Sodium benzoate và phenyllactate được tiêm vào tĩnh mạch Những hợpchất này có thể gắn kết với glycine và glutamate để hình thành các sản phẩm nước hòa tan có thể được phóng thích ra Nhờ phương thức này, ammonia có thể bị bẫy lại và đưa ra ngoài cơ thể Trong 1 vài trường hợp ngộ độc ammonia trong cơ thể , lọc máu trở nên quan trọng

CHU KÌ UREAUrea là sản phẩm cuối cùng của tổng hợp protein ( tổng hợp amino acid) Nitrogen của các amino acid , chuyển đổi thành ammonia ( nói ở trên ) , độc cho

cơ thế Nó được chuyển thành urea và khử độc Thêm vào đó, urea chiếm 90% nitrogen chứa trong các chất được đưa qua trong nước tiểu

80-Urea được chuyển hóa ở gan và đưa đến thận cho việc thải ra ở trong nước tiểu Chu kì Urea là chu kì trao đổi chất đầu tiên mà được giải thích bởi Hans Krebs và Kurt Henseleit (1932), cho nên nó được biết đến là Chu kì Krebs-

Henseleit Phản ứng đơn này tuy nhiên được tả chi tiết hơn bởi Ratner và

Cohen

Urea có 2 nhóm amino (-NH2) , 1 lấy từ NH3 và cái kia từ acid amin aspartate Nguyên tử Carbon được cung cấp bởi CO2 Urea tổng hợp là quá trìnhchu kì 5 bước , với 5 loại enzyme khác nhau Với 2 enzyme đầu tiên hiện diện trong mitochondria(ty thể) trong khi số còn lại tập trung ở cytosol Những chi tiết của chu kì urea được miêu tả ( Fig 15.9 và 15.10)

1 Tổng hợp của Carbamoyl Phosphate : Carbamoyl phosphate synthase I (CPS I) của mitochondria xúc tác sự cô đặc của ion NH4+ với CO2 để hình thành carbamoyl phosphate Bước này tiêu thụ 2 ATP và không thể đảo lại , và giới hạn mức CPS I yêu cầu N-acetylglutamate cho những hoạt động của nó Chất enzyme khác , carbamoyl phosphate synthase II (CPS II) dính tới tổng hợp pyrimidine - hiện diện trong cytosol Nó chấp thuận nhóm amino từ glutamine và không cần N-acetylglutamate cho hoạt động của nó

2 Sự hình thành của citrulline : citrulline được tổng hợp từ carbamoyl

phosphate và ornithine bởi ornithine transcarbamoylase Ornithine được tạo ra và sử dụng tròn chu kì urea Cho nên, vai trò của nó có thể so sánhvới oxeloacetate trong chu kì nitric acid ( chúng không bao giờ tìm thấy trong cấu trúc protein bởi vì thiếu đơn vị mã ) citrulline được tạo thành trong phản ứng được đưa tới cytosol bởi hệ thống vận chuyển

2 Sự Tổng hợp của arginosuccinate :

Enzyme arginosuccinate cô đặc citrulline với asparate để tạo ra

arginosuccinate Nhóm amino thứ 2 của Urea được thêm vào phản ứng này Bước này yêu cầu ATP mà nó lan vào AMP và pyrophosphate (PPi) Thứ Sau cùng được tháo vỡ thành phosphate hữu cơ (Pi)

4 Sự chia rẽ của arginosuccinate : arginosuccinase tách arginosuccinate để cho ra arginine và fumarate Arginine là tiền chất tức thời cho urea Fumarate được giải phóng ở đây để cung cấp 1 link kết nối với chu kì TCA, gluconeogenesis v.v

4 Sự hình thành của urea : Arginase là enzyme thứ 5 và cuối cùng mà nó cắt arginate để thu hoạch được urea và ornithine ornithine , có thể tự tái hồi , đi vào mitochondria để nó tái sử dụng trong chu kì urea Arginate được kích hoạt bởi CO2+ và Mn2+ ornithine và lysine cạnh tranh với Arginase ( khống chế cạnh tranh) Arginase được tìm thấy chủ yếu trong gan , trong khi các enzyme còn lại ( 4 cái ) trong chu kì urea đều có mặt trong những mô khác , vì lý do này , tổng hợp Arginase có thể xảy ra cho nhiều mức độ khác nhau trong nhiều mô Nhưng duy nhất gan mới có thểsản xuất cuối cùng Urea

TỔNG THỂ PHẢN ỨNG VÀ NHỮNG NĂNG LƯỢNG HỌC

Chu kì Urea không thể xoay chuyển được và tiêu tốn 4 ATP 2 ATP được

sử dụng cho việc tổng hợp carbamoyl phosphate 1 ATP được chuyển thành AMP và PPi để sản xuất arinosuccinate mà nó tương đương với 2 ATP Cho nên

4 ATP được dùng ở đây

NH4+ + CO2 + Aspartate + 3ATP -> Urea + Fumarate + 2 ADP + 2Pi + AMP + PPi

SỰ ĐIỀU CHỈNH CỦA CHU KÌ UREAPhản ứng đầu tiên được xúc tác bởi carbamoyl phosphate Synthase I(CPS I) là phản ứng giới hạn hoặc 1 bước cụ thể trong tổng hợp urea CPS I được kích hoạt 1 cách biến cấu bởi N-acetylglutamate (NAG) Nó được tổng hợp

từ glutamate và acetyl CoA bởi sự tổng hợp và sự thoái biến bởi 1 hydrolase ( Fig.15.11)

Cường độ tổng hợp urea trong gan liên quan tới nồng độ của

N-acetylglutamate.Nồng độ cao arginine tăng NAG.Sự tiêu thụ của bữa ăn nhiều protein tăng cao lượng NAG trong gan, dẫn đến sự tăng tổng hợp urea

Carbamoyl phosphate synthase I và glutamate dehydrogenase có trong mitochondria Nó đồng bộ với nhau trong sự hình thành NH3 , và nó được sử dụng cho sự tổng hợp carbamoyl phosphate 4 loại enzyme còn lại trong chu kì urea phần lớn được điều khiển bởi nồng độ của chất xúc tác của nó

SỰ BÀI THẢI UREA

Urea sản xuất ở trong gan hòa tan 1 cách tự do và được vận chuyển tới máu bởi 2 thận, và được bài thải 1 lượng nhỏ Urea đi vào đường ruột nơi mà nó phân giải thành CO2 và NH3 bởi các enzyme urease của vi khuẩn

Ammonia này sẽ mất đi trong phân không thì sẽ được hấp thụ vào trong máu Trong trường hợp hệ thống thận không hoạt động bình thường , lượng ureatrong máu sẽ tăng(uremia), dẫn đến sự phân chia của nhiều urea trong đường ruột và sự phân giải thành NH3 Hyperammonemia ( sự tăng NH3 trong máu cao) thường thấy trong nhiều bệnh nhân với bệnh suy thận Cho mình bệnh nhân này , thuốc kháng sinh dạng uống (neomycine) được dùng để giết khuẩn trong đường ruột

SỰ TÍCH HỢP GIỮA CHU KÌ UREA VÀ CHU KÌ TCA

Chu kì urea liên quan tới chu kì TCA trong 3 đường khác nhau

( Fig.15.12) Điều này được cho là sự tích hợp được tạo thành bằng 2 vòng giữa

2 ATP (12) được tạo thành ở trong chu kì TCA trong khi ATP(4) được dùng trong tổng hợp urea.

2 Chu kì citric acid là lộ trình cho sự chuyển hóa quan trọng cho oxy hóa hoàn toàn cho nhiều sự chuyển đổi cho CO2 và H2O CO2 được giải phóng trong chu kì TCA ( trong mitochondria) có thể được dùng trong chu

kì urea

NHỮNG RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA TRONG CHU KÌ UREA

Sự thiếu sót trong chuyển hóa liên quan tới nhau trong 5 enzyme trong chu kì urea đã được nói đến (Table 15.1) Tất cả các rối loạn không đa dạng dẫn tới sự tích trữ của ammonia trong máu (hyperammonemia), dẫn tới độc hại Những sự chuyển hóa khác trong chu kì urea cũng tích dần nhưng tùy thuộc vào những

Cái enzyme bị thiếu cụ thể Triệu chứng lâm sàng liên quan tới sự khuyết enzymetrong chu kì urea bao gồm ói, mệt mỏi , khó chịu , mất điều hòa vận động và thiểunăng

UREA TRONG MAU - LÂM SÀNG QUAN TRỌNG

Ở người khỏe mạnh, nồng độ urea bình thường trong máu là 10-40mg/dl Lượng dẫn nhập protein cao sẽ tăng lượng urea trong máu song song Tuy nhiên điều này nằm trong mức bình thường Chỉ 15-30 g urea (7-15 g nitrogen) được bài thải trong nước tiểu mỗi ngày

Tính Toán Lượng urea trong máu được sử dụng như chỉ tiêu đánh giá chức năng thận(renal) Nó được ước tính trong phòng lab hoặc bằng phương pháp urease hoặc qui trình diacetyl monoxime (DAM) Sự tăng lên urea trong máu sẽ được chia ra làm 3 dạng :

1 Trước thận ( Pre-renal ) : điều này liên quan tới sự tăng trong phân giải protein, dẫn tới sự âm trong cân bằng nitrogen , như được nhìn thấy trongcác ca đại phẫu , sốt lâu ngày , hôn mê tiểu đường , nhiễm độc tuyến giápv.v Trong ung thư máu và các bệnh chảy máu , lượng urea trong máu tăng

2 Thận (renal ) : trong các bệnh liên quan tới thận như viêm thận tiểu cầu , viêm thận cấp , xơ cứng thận , bệnh thận đa nang , lượng urea trong máu tăng

3 Sau thận : mỗi khi có sự tắc nghẽn trong tiết niệu ( khối u , sỏi , sự tăng kích thướng thất thường của tuyến tiền liệt vv…) urea trong máu tăng điều này là do sự tăng tái hấp thu của urea trong các tiểu quản thận

4 Thuật ngữ Tăng urea trong máu (uremia) được dùng để nói đến sự tăng urea trong máu do suy thận Chứng nito huyết được hiển thị trong sự tăng lên của urea trong máu/ hoặc sự biến chuyển của nitrogen mà nó có thể liên quan hoặc không tới các bệnh liên quan tới thận

NITROGEN KHÔNG ĐẠM (NPN)Như tên , thuật ngữ npn chỉ tới các chất chứa nitrogen ngoài những protein Những cái này bao gồm urea (rất nhiều) , creatinine , creatine , uric acid ,

peptides , những amino acid v.v Trong người khỏe mạnh , nồng độ NPN trong máu là 20-40 mg/dl

Trọng lượng phân tử urea là 60 và khoảng phân nửa của nó là (28) được đưa vào bởi 2 nitrogen atoms Cho nên , nếu nồng độ urea trong máu là 60 mg thìphân nửa của nó 28 mg là urea nitrogen trong máu ( BUN)

SỰ TỔNG HỢP CỦA CÁC ĐƠN AMINO ACID

Trong các trang kế , điểm chung của tổng hợp amino acid sẽ được đề cập 1 tóm tắt của sinh học trọng hoặc sản phẩm đặc biệt được lấy từ hoặc cho vào bởi các amino acid sẽ trong bảng 15.2 Sự tổng hợp của các đơn amino acidvới điểm nhấn đặc biệt trên sản phẩm cụ thể sẽ được nói đến tiếp theo

Glycine (Gly,G) là 1 amino acid không thiết yếu , tùy thuộc , bị động và glycogenic ( tiền chất cho glucose ) Nó không quan trọng cho gà Vòng ngoài củatổng hợp glycine được tả ở Fig.15.13 Glycine chủ động liên quan đến sự tổng hợp của nhiều sản phẩm cụ thể (heme, purines , creatine.v.v…) trong cơ thể , ngoài ra việc hợp nhất của nó với các protein, tổng hợp cho serine và glucose và tham gia vào tổng hợp 1 carbon Glycine là chất giàu amino acid thường bài thải vào nước tiểu (0.5 - 1.0 g/g creatinine)

GLYCINE TRONG CÁC PROTEIN

Glycine là 1 trong những amino acid thường gặp tìm thấy trong cấu trúc protein Nhỏ và không phân cực, glycine có mặt hầu hết trong các cẩu trúc nội vi của protein Collagen chứa rất cao ( khoảng 30%) thành phần của glycine

TỔNG HỢP GLYCINE

Glycine được tổng hợp từ serine bởi enzyme serine hydroxymethyl

transferase mà nó tự lập trên tetrahydrofolate (THF) Glycine có thể được lấy từ threonine , xúc tác bởi threonine aldolase Glycine synthase có thể được chuyển thành đơn vị 1 carbon (N5,N10-methylene THF), CO2 và NH3 thành glycine

SỰ THOÁI HÓA CỦA GLYCINEGlycine trải qua oxy hóa và khử amin bởi glycine synthase để giải phóng NH4+ , Co2 và 1 mảnh nhu N5 ,N10-methylene THF cái này cung cấp cho con đường chính cho phân giải glycine trong đv có vú Glycine synthase là nhiều enzyme phức tạp và cần PLP, NAD+ và THF cho hoạt động của nó Phản ứng này có thể đảo về và , cho nên , glycine có thể hình thành từ 1-carbon đơn vị (mảnh methylene của THF)

Glycine có thể hoán về được đổi thành serine bởi THF phụ thuộc serine hydroxymethyl transferase Pyruvate được sản xuất từ serine bởi drine

dehydratase , phục vụ như tiền chất cho glucose Serine tiêu giảm thành

glyoxylate mà nó trải qua sự khử amin để trả lại glycine Glyoxylate được chuyểnthành oxalate , 1 sản phẩm bài thải mà được chuyển thành oxalate , 1 sản phẩm bài thải và formate nó đi vào bể chứa 1 - carbon (Fig.15.14)

TỔNG HỢP CỦA SẢN PHẨM CHUYÊN BIỆT

1 Sự hình thành của vòng purine : toàn bộ nguyển tử của glycine được sử dụng cho việc hình thành vị trí thứ 4 và 5 của carbon và vịtrí thứ 7 của nitrogen của những purine

2 Tổng hợp của glytathione : Glutathione là 1 tripeptide cysteinyl-glycine) và cần 3 amino acid cho sự hình thành của nó (FIG 15.15)

(J-glutamyl-3 Phản ứng kết hợp : với là 1 chất kết hợp , glycine thực hiện 2 chức năng quan trọng chính :

a Những acid mật cholic acid và chenodeoxy cholic acid được kết hợp với glycine

Cholic acid + Glycine > Glycocholic acid  > Glycocholic acid Chenodeoxycholic acid + Glycine → Glycochenodeoxy cholic acid

b Glycine rất quan trọng cho việc khử độc của benzoic acid ( thường dùng như chất bảo quản TA ) cho hippuric acid

4 Tổng hợp heme : Glycine cô đặc với succinyl CoA để hình thành G-amino levulinate mà phục vụ như tiền chất cho tổng hợp heme (chi tiết

chương 10 tổng hợp porphyrin )

5 Tổng hợp sinh học của creatine : Creatine hiện diện trong nhiều

mô ( Cơ , não , máu v.v…) là hợp chất nhiều năng lượng , phosphocreatine và creatine tự do 3 amino acid Glycine , Arginine và Methionine điều cần cho hình thành creatine ( Fig 15.16) Phản ứng đầu tiên xảy ra ở thận Nó liên quan tới sựvận chuyển của nhóm guanidino của arginine tới glycine, được xúc tác bởi

arginine-glycine transamidinase để tạo ra guanidoacetate (Glycocyamine) Adenosylmethionine (kích hoạt metionine) tặng ko nhóm methyl cho glycocyamine

S-để sản xuất creatine Phản ứng này xảy ra ở gan Creatine có thể phosphoryl hóa

1 cách đảo ngược được cho phosphocreatine (creatine phosphate) bởi creatine kinase(CK) Nó được trữ ở cơ với phosphate nhiều năng lượng

Creatinine là 1 anhydride creatine Nó được hình thành bởi vòng tuần hoàn không ngừng của creatine hoặc creatine phosphate Creatinine được bài thải ở nước tiểu

Khoảng tham chiếu của serum creatinine ( cùng với urea trong máu ) được sử dụng là công cụ kiểm tra chức năng của thận Serum nồng độ creatinine không chịu sự ảnh hưởng của những yếu tố ngoại vi và nội vi, như trong trường hợp của urea Cho nen, 1 vài chất được coi là serum creatinine như 1 hiển thị đáng tin cậy cho chức năng của thận

Lượng creatinine được bài thải 1 cách từng phần cho tất cả phần creatine phosphate của cơ thể và theo sau là cơ Lượng bài thải hằng ngày của creatinine thường không ngừng Hệ số Creatinine được giải nghĩa là lượng mg của

creatinine và creatine ( gộp chung) bài thải / kg cơ thể mỗi ngày Cho 1 người male adult ( 24-26 mg ) nữ ( 20 -22mg)

Sự tăng lên của creatine đưa ra ngoài trong nước tiểu là creatinuria Creatinuria được theo dõi trong suy giảm cơ , đái tháo đường , cường giáp , đói v.v…

NHỮNG BẤT THƯỜNG TRONG CHUYỂN HÓA CỦA GLYCINE

1 Glycinuria : là 1 bệnh hiếm , nồng độ serum của glycine bình thường , nhưng rất cao lượng của nó ( bt 0.5-1 g/ngày ) được bài thải trong nước tiểu Nó được tin rằng glycinuria là do việc tái hấp thụ của thận có vấn đề Glycinura được nhận định bằng sự tăng lên cho sự hình thành của những oxalate sỏi thận Tuy nhiên , cấp độ oxalate nước tiểu bình thường trong vài bệnh nhân

2 Chứng tăng oxalate niệu : Bệnh này được kiểm định bằng sự tăng lên củaoxalate trong nước tiểu dẫn đến sỏi thận Sự tích trữ của oxalate

(oxalosis) trong nhiều mô đa dạng được theo dõi Nguồn gốc nội sinh của oxalate trong nước tiểu không phải do chế độ ăn uống tiêu thụ của

oxalate Chính là do sự hoạt động không bình thường của sự chuyển hóa amin glycine đi đôi với sự thiếu sót trong oxy hóa glyoxalate thành

formate

Nó còn được biết đến Chứng tăng oxalate niệu là chủ yếu do sự sai sót trong định vị protein ( sự không thành của việc vận chuyển protein từ 1 khu tới chỗ khác) Và KQ là , enzyme glycine chuyển hóa amin được tìm thấy trong mitochondria thay vì sự phân bố bình thường trong peroxisomes

Trong bệnh thiếu Vi B6 , oxalate trong nước tiểu tăng cao mà no có thể chữa bằng việc chỉnh sửa lượng B6 ( uống thốc bổ B6 ) Tuy nhiên B6 không có tác dụng gì trong Chứng tăng oxalate niệu nội sinh

PHENYLALANINE VÀ TYROSINEPhenylalanine (Phe,F) và tyrosine (Tyr,Y) liên quan 1 cách hệ thống đến các aromatic amino acid Phenylalanine là amino acid thiết yếu trong khi tyrosine thì

ko Kèm theo sự không thống nhất cúa nó thành các protein, chức năng duy nhất của phenylalanine là sự chuyển đổi của nó thành tyrosine Vì lý do này , tiêu thụ tyrosine có thể giảm chế độ ăn cần thiết cho phenylalanine Hoạt động này được

ví là “hành động bắt cặp” của tyrosine trên phenylalanine

Sự tổng hợp chính của phenylalanine xảy ra qua tyrosine Tyrosine được thêm vào những protein và liên quan trong việc tổng hợp nhiều hợp chất sinh học quan trọng s—epinephrine, norepinephrine, dopamine (catecholamines), thyroid hormones— và melanin (Fig.15.17) trong chu trình của sự tiêu giảm ,

phenylalanine và tyrosine được chuyển đỏi cho sự tổng hợp glucose và chất béo Cho nên , những amino acid này glucogenic và ketogenic Các nhà SInh Hóa gắn thứ cần thiết đặc biêt cho sự tổng hợp phenylalanine và tyrosine vì 2 lý do : tổng hợp của hợp chất sinh học quan trọng và các bệnh chuyển hóa do sự thiếu sót enzyme

SỰ CHUYỂN ĐỔI CỦA PHENYLALANINE THÀNH TYROSINE

Dưới các trường hợp đặc biêt, sự tiêu giảm của phenylalanine thường xảy

ra qua tyrosine, phenylalanine được hydroxyl hóa ở mọi vị trí bởi phenylalanine hydroxylase để tạo tyrosie (p-hydroxy phenylalanine) Nó là phản ứng không đảo được và cần sự tham gia của trợ enzyme cụ thể biopterin (Chứ vòng pteridine)

mà liên quan 1 cách hệ thống đến folate Dạng hoạt động của biopterin là

tetrahydrobiopterin (H4-biopterin) Trong phản ứng phenylalanine hydroxylase, tetrahydrobiopterin được oxy hóa để dihydrobiopterin (H2-biopterin)

Tetrahydrobiopterin tiếp theo đước tái tạo bởi NADPH phụ thuộc dihydrobiopterin reductase (Fig.15.18)

Enzyme phenylalanine hydroxylase hiện diện trong gan Trong sự chuyển phenylalanine thành tyrosine, phản ứng liên quan tới sự thống nhất của 1 nguyên

tử của phân tử O2 thành vị trí para của phenylalanine trong khí atom khác của O2được giảm thành dạng nước Nó là tetrahydrobiopterin mà cung cấp cho khử những cân bằng mà cho lại , được cung cấp bởi NaDPH Vì sự thiếu trong

phenyllalanine hydroxylase , sự chuyển đổi của phenylalanine thành tyrosine bị chặn dẫn đến bệnh phenylketonuria (PKU)

SỰ TIÊU BIẾN CỦA TYROSINE(PHENYLALANINE)

Sự tổng hợp của phenylalanine và tyrosine được cho là với nhau Chu kì của những phản ứng trong sự tiểu giảm của các amino acid, cho thấy ở hình

Fig.15.19 miêu tả như sau :

1 Như Phenylalanine được chuyển thành tyrosine (Fig 15.18) 1 đường dẫn duy nhất chịu trách nhiêm cho sự tiêu giảm của cả 2 amino acid này mà

nó xảy ra chủ yếu ở gan

2 Tyrosine đầu tiên trải qua sự chuyển hóa amin để cho

p-hydroxyphenylpyruvate Phản ứng này được xúc tác bởi tyrosine

4 Homogentisate oxy hóa ( kim loại metallo protein) lan vào vòng benzene của homogentisate để hình thành p-hydroxyphenylpyruvate Phân tử O2 được cần cho phản ứng này để phá vỡ vòng armatic

5 Maleylacetoacetate đi qua sự đồng phân hóa để hình thành 4-fumaryl acetoacetate và phản ứng này xúc tác bởi maleylacetoacetate isomerase

6 Fumaryl acetoacetase (fumaryl acetoacete hydrolase ) dẫn sự hydro hóa của Fumaryl acetoacetase để giải phóng fumarate và acetoacetate

Fumarate là 1 trung gian của chu kì acid citric và cũng phục vụ nhưtiền chất cho tân tạo đường (gluconeogenesis) Acetoacetate là thân ketone mà khi chất béo có thể được tổng hợp Phenylalanine và tyrosine như vậy, cho nên , vừa glucogeninc và ketogenic

Vấn đề mới sinh ra của sự tổng hợp phenylalanine và tyrosine được cho thấy ở Fig15.19 thông tin chi tiết trên các bệnh được cho sau

TỔNG HỢP CỦA MELANINMelanine ( Đen tiếng Hy lạp) là 1 sắc tố của da, tóc và mắt Sự tổng hợp của melanine xảy ra ở melanosomes có trong những tế bào melanin Những tế bào tạo mảng , Tyrosine là tiền chất của melanine và chỉ 1 enzyme , tên tyrosinase ( 1 oxygenase chứa đồng) , liên quan tới sự hình thành của nó Tyrosinase hydroxylates tyrosine để hình thành 3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA) (Fig15.20) DOPA có vai trò như yếu tố phụ trợ cho tyrosinase Phản ứng tiếp theo được xúc tác bởi tyrosinase

mà DOPA bị chuyển thành dopaquinone Nó được tin rằng cặp tiếp theo của những phản ứng xảy ra đồng thời, tạo ra leucodopachrome theo sau bởi 5,6-dihydroxyindole Sự oxy hóa của 5,6-dihydroxyindole thành indole

5 và 6-quinone được xúc tác bởi tyrosinase, và DOPA phục vụ như là 1 nhân tố phụ Phản ứng này ngăn chặn bởi tyrosine điều hòa cho sự tổng hợp của melanin Melanochroes được tạo thành từ indole quinone, trong khi trong polymerizatino được chuyển thành melanin đen

1 con đường khác từ dopaquinone cũng được định dạng

Cycsteine làm cô đặc với dopaquinone và trong những phản ứng trong chuỗi dẫn đến sự tổng hợp của những melanin đỏ Cấu trúc của những sắc tố melanin không được biết tới rõ

Melanin màu của sắc tố : Màu da của 1 người được quyết định bởi sự quan hệ của nồng độ của những melanin màu đen và đỏ Điều này phụ thuộc vào nhiều nguyên tố khác nhau, bao gồm thuộc tính gen và môi trường Những cái này bao gồm hoạt động của tyrosinase ,độ dày của các

tế bào melanin, sự có sẵn của tyrosine v.v

Sự có mặt của những nốt ruồi từ cơ thể cho thấy sự tăng sắc tố daquá mức ở 1 vùng (hyperpigmentation) do sự hoạt động quá mức của các

tế bào melanin Mặt khác , sự mất 1 vùng hay mất dần của tế bào melanindẫn đến những mảng trắng trên do được biết đến là bạch biến Tóc bạc đicũng là do thiếu các tế bào melanin ở những gốc của tóc Bạch tạng (albinism) là 1 lỗi loạn chuyển hóa di truyền với sự thiếu tổng hợp melanin ( chi tiết sẽ được nói sau)

TỔNG HỢP SINH HỌC CỦA CÁC HORMONES TUYẾN GIÁP

Những hormone của tuyến giáp Thyroxine (tetraiodothyronine) vàtriiodothyronin được tổng hợp từ những chất còn lại tyrosine của protein thryoglobulin và iodine được kích hoạt ( Fig.15.21) Oxy hóa của vòng tyrosine xảy ra để sản xuất mono- và diiodotyrosine từ triiodothyronine (T3) and thyroxine (T4) được tổng hợp Protein thyroglobulin đi qua sự phân giải proteolytic để giải phóng các hormone T3 và T4 tự do

TỔNG HỢP SINH HỌC CỦA CÁC CATECHOLAMINE

Tên Catechol chỉ đến vòng dihydroxylated phenyl Cái amine dẫn xuất của catechol được gọi là những hóc môn catecholamines, được gọi

là dopamine , norepinephrine (noadrenalines) và epinephrine (adrenaline)

Sự chuyển đổi của tyrosine thành nhugnwx catecholamines xảy ra

ở Tủy tuyến thượng thận ,hệ thống thần kinh trung ương liên quan đến các phản ứng sau (Fig 15.22

Tyrosine được hydroxalated thành 3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA) bởi tyrosine hydroxylase Enzyme này xúc tác cho phản ứng giới hạn mức định và cần tetrahydrobiopterin như 1 enzyme hỗ trọ ( Như phenylalanine hydroxylase) Khác với enzyme này , tyrosinase hiện diện trong các tế bào melanocytes chuyển đổi tyrosine thành DOPA Cho nên ,

2 hệ thống enzyme khác nhau hiện diện đẻ chuyển đổi tyrosine thành DOPA

DOPA trải qua sự decarboxy PLP-dependent để cho dopamine mà

nó ngược lại được hydrolated để sản xuất norepinephrine Sự Methyl hóa của norepinephrine bởi S-adenosylmethionine cho ra epinephrine Sự khác biệt giữa epinephrines và norepinephrine chỉ duy nhất nhóm methyl ( nhớ rằng norepinephrine không có nhóm methyl)

Sự xuất hiện của mô chuyên biệt cho sự hình thành của những catecholamies Trong tủy tuyến thượng thận, sự tổng hợp của các

hormones, norepinephrine và epinephrine là chính Norepinephrines được sản xuất ở những vùng chuyên biệt của não trong khi dopamine được tổng hợp chính yếu ở não giữa và cầu não

Chức năng của những catecholamines : norepinephrine và

epinephrine điều hòa cho sự chuyển hóa carbonhydrate và lipid Chúng kích thích sự suy giảm của triacylglycerol và glycogen Chúng gây ra sự tăng lên trong huyết áp Dopamine và norephinephrine phục vụ như dẫn truyền thần kinh trong não và hệ thống thần kinh tự lập

DOPAMIN VÀ BỆNH PARKINSONBệnh Parkinson thường gặp ở những người cao tuổi, với khoảng 1% dân số trên 60 tuổi là bị ảnh hưởng Nó mang những đặc điểm như sựcứng nhắc trong chuyển động của cơ , run , không biểu cảm trên mặt , mệt mỏi , di chuyển không kiểm soát v.v

Cơ bản sinh hóa : Sinh hóa cụ thể gây ra bệnh này chưa được xácđịnh Bệnh Parkinson thì liên quan đến sự suy giảm trong sự tạo thành của dopamin Bệnh tiến triển dựa trên sự thái hóa của những vùng cụ thể trong não ( não giữa và cầu não) dẫn tới sự suy giảm trong tổng hợp dopamin

Điều trị : Dopamin không thể đi vào não cho nên việc đưa vào không thể thực thi DOPA ( levodopa hoặc L-dopa) được sử dụng cho việcđiều trị của bệnh Parkinson Trong não , DOPA được decarboxylated thành dopamine mà nó làm giảm nhẹ triệu chứng của bệnh Không may mắn thay , sự tổng hợp dopamine xảy ra trong nhiều mô khác nhau trong

cơ thể và kết quả dẫn đến những hiệu chứng phụ như buồn nôn , ói , cao huyết áp v.v Tiêm dopa analogs mà nó ngăn chặn sự decarbonxylase của dopa ( trong nhiều mô khác nhau ) nhưng không tới não ( do màng ngăn máu-não) được cho là hiệu quả Carbidopa và J-methyl-dopa (dopa

analogs) được tiêm và kèm theo với dopa cho việc điều trị bệnh

Parkinson

NHỮNG BỆNH CỦA TỔNG HỢP TYROSINE (PHENYLALANINE)

1 vài enzyme được tìm thấy trong sự suy giảm

phenylalanine/tyrosine dẫn tới bệnh trong chuyển hóa được biết đến Trong Fig.15.19 , sự suy giảm của những enzyme và các sai lỗi trong di truyền được nói và bàn bạc dưới đây

PHENYLKETONURIA ( Bệnh Phênylkêtô niệu) Bênh pheenylketo niệu (PKU) là bênh chuyển hóa rất thường gặp trong sự chuyển hóa các amino acid Bệnh PKU cả ra 1 trong 10.000 người Nó là do sự suy giảm của enzyme hepatic(gan) , phenylalanine hydroxylase , được gây ra bởi nhiễm sắc thể gen lặn trong vài năm gần đây , 1 chủng loại của PKU do sự thiếu sót trong dihydrobiopterin reductase ( ít ) được nói đến Sự thiếu sót của enzyme này làm suy giảm sự tổng hợp của tetrahydrobiopterin cần thiết cho hành đọng của phenylalanine hydroxylase ( Fig.15.18) tóm lại của PUK rằng phenylalanine không được chuyển đổi thành tyrosine.

Sự tổng hợp của phenylalanine trong PKU : PKU chủ yếu gây ra sự tích tụ của phenylalanine trong những mô và máu , và dẫn tới sự tăng lên trong sự bài thải nước tiểu So sự rối loạn trong sự chuyển hóa thường ngày Phenylalanine được chuyển thành chững dẫn truyền khác Dẫn tới sự sản xuất quá mức của phenylpyruvate , phenylacetate , phenyllactate và phenylglutamine Tất cả những sự chuyển hóa được bài thải trong nước tiểu với nồng độ cao trong PKU Phenyllacetate cho nước tiểu mùi rất hôi.

Cái tên PKU được đặt vậy do rằng sự chuyển hóa của

phenylpyruvate là 1 acid keto (C6H5CH2 CO COO–) bài thải trong nước tiểu với nồng lượng lớn.

Lâm sàng/Sinh hóa sự biểu thị của PKU : sự rối loạn trong chuyển hóa của phenylalanine dẫn tới sự tăng lên trong nồng độ của phenylalanine và sự chuyển hóa của nó trong cơ thể - dẫn tới nhiều sự biểu thị trong lâm sàng và sinh hóa.

1 Những ảnh hưởng tới hệ thống thần kinh trung ương: Sự thiểu năng , không thể đi và nói , không tăng trưởng , co giật

và run là những đặc điểm tìm thấy trong PKU nếu không được điều trị , bệnh nhân sẽ có IQ thấp ( <50) Những cơ bản sinh hóa của thiểu năng trong PKU không được hiểu thông suốt Cho nên tuy nhiên , nhiều giải thích được đưa ra :

Sự tích lũy của phenylalanine trong não gây khó khăn trong việc vận chuyển và chuyển hóa của các hợp chất amino acid ( Trytophan và tyrosine)

Sự tổng hợp của serotonin ( 1 chất bài thải dẫn truyền thần kinh) từ trytophan không đủ Điều này là do sự cạnh tranh của phenylalanine và sự tổng hợp của nó với

tryptophan làm suy giảm sự tổng hợp của serotonin.

Tìm thấy sự hình thành myeline được tìm thấy trong những bệnh nhân PKU.

2 Ảnh hưởng tới sắc tố da : Melanin là mảnh được tổng hợp từ

tyrosine thành tyrosinase.Sự tích tụ của phenylalanine ngăn chặn 1 cách cạnh tranh tới tyrosinase và ngăn chặn sự hình thành của melain Dẫn tới sự thiếu sắc tố da mà gây ra màu da trắng , mắt xanh v.v

Chẩn đoán PKU : PKU chủ yếu được phát hiện bởi kiểm tra trẻ mới sinh với lượng plasma phenylalanine trong máu tăng cao (PKU, 20–65 mg/ dl; normal 1–2mg/dl) Điều này được thực hiện bởi test kiểm tra bởi Guthrie , mà sinh thử nghiệm vi khuẩn(Bacillus subtillis ) cho phenylalanine Test này được làm sau khi bé được cho ăn với sữa mẹ trong vài ngày bởi kiểm tra sự gia tăng nồng độ phenylalanine

Phenylpyruvate trong nước tiểu được kiểm tra bằng ferric chloride test ( Màu xanh lá cây được tìm thấy) Test này không cụ thể kể từ khi những hợp chất khác cho ra KQ âm tính Prenatal DHA kiểm chứng của PKU được làm sử dụng nuôi cấy những tế bào amniotic.

Điều trị PKU : Duy trì nồng độ plasma phenylalalnine trong khoảng bình thường là khá khó trong việc điều trị PKU Nó được làm bằng cách chế độ

ăn uống ít thành phần phenylalanine và/hoặc cho ăn amino acid tổng hợp,

it phenylalanine Khẩu phần cho ăn của phenylalanine phải được điều chỉnh bằng đo nồng độ plasma Chẩn đoán trong thời gian đầu ( vài tháng đầu bé sơ sinh) và điều trị trong 4-5 năm có thể ngăn chặn sự nguy hại tới não Tuy nhiên , sự cắt giảm trong chế độ ăn uống protein phải được tiếp tục trong những năm tiếp theo trong cuộc đời Kể từ khi amino acid

tyrosine không thể được tổng hợp với những bệnh nhân PKU Nó trở nên quan trọng và nên được cung cấp trong khẩu phần với liều lượng vừa phải.

Trong vài bệnh nhân PKU bị ảnh hưởng nặng, điều trị với việc tiêm 5-hydroxytryptophan and dopa để phục hồi sự tổng hợp của serotonin và catecholamines Bệnh nhân PKU với sự thiếu tetrahydrobiopterin cần thuốc bổ sung tetrahydrobiopterin.

TYROSINEMIA LOẠI 2

Bệnh này được biết đến như triệu chứng Richner-Hanhart, là do sự thiếu enzyme tyrosine transaminase Dẫn tới sự ngăn chặn trong dẫn truyền thường ngày suy giảm của tyrosine Sự tích tụ và bài thải của tyrosine và

sự tổng hợp tên là p-hydroxyphenylpyruvatep-hydroxyphenyllactate, phydroxyphenylacetate, N-acetyltyrosine—and tyramine được tìm thấy.

Tyrosinemia loại II có điểm đặc trưng trên da ( Viêm da) loét ở mắt , hiếm , thiểu thăng Sự khó khoăn trong việc điều chỉnh bản thân được thấy ở vài bệnh nhân.

NEONATAL TYROSINEMIA

Sự thiểu sót của enzyme p-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase gây ra neonatal tyrosinemia Là điều kiện tạm thời và thường đáp lại cho acid ascorbic Nó được giải thích rằng sự ngăn chạn xúc tác của enzyme được vượt qua bởi sự hiện diện của acid ascorbic.

ALKAPTONURIA ( BLACK URINE DISEASE)

Alkaptonuria có 1 lịch sử quan trọng nó được miểu tả bởi lusitanus trong năm 1649 và nêu lên năm 1859 Garrod nhìn nhận được yes tưởng rằng

sự thiếu só trong sự chuyển hóa khi mới sinh ra từ sự theo dõi của ông trên alkaptonura Tỉ lệ 1 trong 25.000

Sự thiếu sót enzyme : Enzyme thiếu trong alkaptonura là

homongentisate oxidase trong tổng hợp tyrosine ( Fig.15.19)

Homogentisate tích tụ trong các mô và máu , và được bài thải trong nước tiểu Homogentisate trong chức vụ được oxy hóa cho các quinoes tương ứng, mà nó trùng hợp dể tạo ra màu đen hoặc nâu Vì lý do này , nước tiểu của các bệnh nhân cho màu coca.

Sự biểu thị của sinh hóa : Homogentisate được oxy hóa bởi

polyphenol oxidase thành benzoquinone acetate mà nó trải qua sự trùng hợp để sản xuất các mảng gọi là alkapton (Fig15.24) Sự nộp Alkapton xảy ra trong các mô liên kết , xương và các nội quan khác nhau ( mũi , mắt v.v ) dẫn tới 1 điều kiện gọi là ochronosis Rất nhiều bệnh nhân alkaptonuric trải qua từ viêm khớp và được tin là

do sự dẫn nạp của mảng alkapton ( trong các khớp), được sản xuất

từ homogentisate

Chẩn đoán: sự thay đổi của màu trong nước tiểu trong chức vị từ màu nâu hoặc đen là 1 cách đơn giản và cơ bản để nhận biết alkaptonuria Nước tiểu cho ra KQ dương tính với ferric chloride và silver nitrate Điều này là co sự giảm mạnh trong hoạt động của