Rối loạn NST y1 nguyen phuong thao

RỐI LOẠN SỐ LƯỢNG• Bất kỳ sai lệch số lượng nào so với 2n = 46 – Tăng chẵn hoặc lẻ cả bộ n NST: 3n, 4n  đa bội polyploidy – Tăng hoặc giảm một hoặc vài NST so với bộ NST bình thường  l

RỐI LOẠN NHIỄM SẮC

THỂ

Nguyễn Phương Thảo

nphuongthao@pnt.edu.vn

MỤC TIÊU

Học xong phần này sinh viên sẽ có khả năng:

• Mô tả các loại bất thường NST

• Giải thích cơ chế gây đa bội thể, lệch bội

• Trình bày rối loạn NST thường gặp: trisomy 21,

Bất thường nhiễm sắc thể

• Bất thường số lượng NST

• Bất thường cấu trúc NST

38

8-50% sảy thai

0.65% trẻ sinh

sống

RỐI LOẠN SỐ LƯỢNG NHIỄM SẮC THỂ

RỐI LOẠN SỐ LƯỢNG

• Bất kỳ sai lệch số lượng nào so với 2n = 46 – Tăng chẵn hoặc lẻ cả bộ n NST: 3n, 4n

 đa bội (polyploidy)

– Tăng hoặc giảm một hoặc vài NST so với bộ NST bình thường

 lệch bội (aneuploidy).

ĐA BỘI

Tăng chẵn hoặc lẻ cả bộ n NST: 3n, 4n

NGUYÊN NHÂN

• Hóa chất

• Vật lý

CƠ CHẾ

• (1) Sự thụ tinh của các giao tử bất thường

• (2) Sự phân chia bất thường của hợp tử

• (3) Sự xâm nhập của tế bào cực vào

trứng đã thụ tinh.

(2) Phân chia bất thường của hợp

tử

(2) Phân chia bất thường của hợp

tử

(2) Phân chia bất thường của hợp

tử

(3) Xâm nhập của tế bào cực vào trứng đã thụ tinh.

HẬU QUẢ ĐA BỘI THỂ

• Hầu hết sẩy thai tự nhiên

• Tế bào gan có 1 số tế bào có tam bội hoặc tứ bội

Tam bội

• Tần suất

– 1-2% có thai lâm sàng (Jacob 1978) – Sảy thai tự nhiên do bất thường NST 20% (Niebuhr 1974)

– Sinh sống 1/10 000

Long Survival in a 69,XXY Triploid Male (307 days)

Americal journal of medical genetic 1986

Long Survival in a 69,XXY Triploid Male (307 days)

Americal journal of medical genetic 1986

Nhiễm sắc thể đồ một trường hợp tam bội

thể (Nguồn: Khoa Di truyền, BV Hùng Vương,

TPHCM)

LỆCH BỘI

Tăng hoặc giảm một hoặc vài NST

Lệch bội

• Thường gây sảy thai

• Tăng bội thường sống sót

• Giảm bội hầu như không sống sót trừ hội

chứng Turner

• Thường gây nhiều dị tật khác nhau đặc biệt gây chậm phát triển.

NGUYÊN NHÂN

• Rối loạn chức năng tuyến giáp

• Nhiễm phóng xạ

• Bố mẹ lớn tuổi

– Mẹ: rối loạn nhiễm sắc thể thường

– Cha: rối loạn nhiễm sắc thể giới tính

(Reproductive endocrinology 2009, disorder of sex Development)

CƠ CHẾ GÂY LỆCH BỘI

• (1) Không phân ly NST trong giảm

phân

• (2) Không phân ly NST trong nguyên

phân

• (3) Thất lạc NST ở kỳ sau

(1) Không phân ly NST / GP

• Đối với dòng tinh hoặc dòng trứng.

• Đối với NST giới tính và NST thường.

• Ở lần giảm phân I hoặc lần giảm

phân II.

(2) Không phân ly NST / NP

• Thể khảm

• Lần phân cắt thứ nhất của hợp tử  45/47

• Lần phân cắt thứ hai của hợp tử 

45/46/47

(3) Thất lạc NST ở kỳ sau

PHÂN LOẠI LỆCH BỘI

Tỉ lệ rối loạn NST

• Tam bội, trisomy 16 và Turner chiếm 50% các trường hợp sảy thai

• Trisomy 13,18,21 chiếm 9% sảy thai

• 95% trẻ bị rối loạn NST: trisomy 13,

18, 21 và giới tính

LỆCH BỘI NST THƯỜNG

BỆNH LÝ LỆCH BỘI

Trisomy 21 - Hội chứng Down

• 1866: Dr John Langdon Down: mô tả đặc điểm lâm sàng

• 1959 Dr Jerome Lejeune và Patricia Jacobs phát hiện nguyên nhân do dư NST 21

• 95% do lỗi giảm phân từ trứng hoặc tinh trùng (Sherman 2005)

– 94% lỗi từ noãn (Antonarakis 1991)

• 3-4% thể khảm

• 1% do chuyển đoạn

Trisomy 21 - Hội chứng Down

Schreinemachers, DM, Cross, PK, Hook, EB Rates of trisomies 21, 18, 13 and other chromosome abnormalities in about 20,000 prenatal studies compared with estimated rates in live births Hum

Genet 1982; 61:318.

Schreinemachers, DM, Cross, PK, Hook, EB Rates of trisomies 21, 18, 13 and other chromosome abnormalities in about 20,000 prenatal studies compared with estimated rates in live births Hum

Genet 1982; 61:318.

LÂM SÀNG

• Đầu nhỏ, trán hẹp, gáy rộng và phẳng;

• Mặt tròn, nét mặt trầm cảm;

• Khe mắt xếch, lông mi ngắn và thưa;

• Gốc mũi tẹt, môi khô và dày;

• Lưỡi dài, dày, nứt nẻ, hay thè ra ngoài

• Tai nhỏ

• Thiểu sản đốt 2 ngón 5

LÂM SÀNG

• Giảm trương lực cơ

• Chậm phát triển tâm thần, IQ = 25  50;

• Cơ quan sinh dục kém phát triển;

• Dị tật bẩm sinh tim và ống tiêu hóa;

• Rãnh khỉ ở 1 bên hoặc 2 bên lòng bàn tay

• Tăng nguy cơ ung thư máu và Alzheimer: 15%, 25%

• Tuổi thọ trung bình 60 tuổi

Nhiễm sắc thể đồ một trường hợp Trisomy 21 (Nguồn: Khoa Di truyền, BV Hùng Vương,

TPHCM)

Trisomy 13 - Hội chứng Patau

Câu chuyện của Tykesia

• Trisomy 13 sống 15 tháng tuổi

• Vui vẻ, tò mò

• Có thể ngồi, nhưng không thể bò

• Có 20 cơn động kinh/ngày

• Ăn uống khó do trào ngược dạ dày

• Đã mổ sứt môi chẻ vòm và thoát vị hoành

• Bất thường tim

Câu chuyện của bé Bin

• BS siêu âm phát hiện khi thai 18 tuần

• Cha mẹ bé được tham vấn xét

nghiệm ối để chẩn đoán

• Kết quả xét nghiệm ối

Câu chuyện của bé Bin

• Cha mẹ được tham vấn và lựa chọn tiếp tục theo dõi thai kì

• Siêu âm tuần thứ 26

– Bất thường tim

– Bất thường hệ tiêu hoá

– Thai chậm tăng trưởng nặng

• Sanh non lúc thai 36 tuần

• Sống sau sanh 22 ngày

Câu chuyện của bé Bin

Trisomy 18 - Hội chứng Edwards

• Tần suất: 1/8000 - 1/4000

• Lệch bội NST thường nhiều thứ 2

• 80% trường hợp là Trisomy thuần nhất

LỆCH BỘI NST GIỚI TÍNH

BỆNH LÝ LỆCH BỘI

Câu chuyện của Trung

• Tầm vóc cao, hơi gầy

• Có 2 bằng đại học: công nghệ thông tin và kinh tế

• Lập gia đình 2 năm không có con

• Xét nghiệm tinh dịch đồ: vô tinh

• Xét nghiệm di truyền

Nguồn:

http://www.disease-picture.com/klinefelter-syndrome-inherited/

• 1965, Patricia Jacobs nghiên cứu 197

tù nhân ở Scotland

• 12/197 người có bộ NST 47,XYY

• 1970s, nghiên cứu tại England,

Canada, Denmark, and Boston

Câu chuyện của Hoa

• 15 tuổi nhưng chiều cao chỉ bằng 10 tuổi

• Em gái Hoa kém 2 tuổi nhưng cao hơn và nhìn già hơn

• Không có kinh và không phát triển đặc điểm

sinh dục thứ phát

• Mẹ đưa đi khám và phát hiện hội chứng Turner

• Vô kinh nguyên phát

• Thiểu sản và kém chức năng buồng trứng

A: Trẻ sơ sinh 45,X; B: Bé gái 13 tuổi 45,X

Moore KL: The Sex Chromatin Philadelphia, WB Saunders, 1966.

Điều trị

• Hormon tăng trưởng: phát triển chiều cao

• Hormon estrogen và progesterone: phát

triển đặc điểm sinh dục thứ phát

• Hormon estrogen và progesterone giúp giảm loãng xương.

• Có con: 2-5%

Triple X

• 47,XXX

• Hình dáng cao

• Kinh không đều

• Có thể có chậm phát triển nhẹ so với anh chị em

• Phát triển đặc điểm sinh dục thứ phát bình

thường

CÁC BẤT THƯỜNG CẤU TRÚC NST

CƠ CHẾ & TÁC NHÂN

CÁC BẤT THƯỜNG CẤU TRÚC NST

100

Bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể

• Hay gặp hơn bất thường số lượng

• Nhiều loại bất thường

• Các kĩ thuật di truyền CGH array phát triển và rẻ hơn

CƠ CHẾ

Sai lệch về cấu trúc NST

• đều do hậu quả của sự đứt, gãy của NST

• hầu hết đều được nối lại và hàn gắn lại theo đúng như cũ

• Hàn gắn không đúng như cũ

 thay đổi về cấu trúc.

102

Thời điểm

• Trong chu kỳ tế bào

– giai đoạn phân bào: thời gian ngắn

– các nhân tố hầu hết tác động ở giai đoạn gian kỳ

• Tác động đến NST ở giai đoạn trước hoặc sau khi ADN nhân đôi

– sai lệch kiểu NST

– sai lệch kiểu nhiễm sắc tử

104

SAI LỆCH KIỂU NST

• Đảo đoạn (inversion)

• Nhân đoạn (duplication)

• Mất đoạn (deletion)

• NST đều (isochromosome)

• Chuyển đoạn (translocation)

• NST hai tâm (dicentric)

• NST vòng (ring chromosome)

106

Có hai kiểu chuyển đoạn:

 Chuyển đoạn tương hỗ (Reciprocal

translocation)

 Chuyển đoạn hoà nhập tâm

(Robertsonian translocation)

SAI LỆCH KIỂU NST

108

CHUYỂN ĐOẠN TƯƠNG HỖ

Là hiện tượng trao đổi đoạn giữa

2 NST, mỗi NST bị đứt 1 chỗ,

trao đổi đoạn đứt cho nhau và

hình thành 2 NST mới.

Cả hai NST mới này đều thay đổi

hình thái nếu những đoạn trao

đổi khác nhau về kích thước.

Không gây hậu quả

Gây vô sinh, sảy thai….

Không gây hậu quả

Gây vô sinh, sảy thai….

SAI LỆCH KIỂU NST

110

CHUYỂN ĐOẠN TƯƠNG HỖ

Số lượng NST không thay đổi (vẫn 46

NST)

Tổng số chất liệu di truyền của 2 NST

mới được tạo thành không bị mất đi mà

chỉ chuyển vị trí cho nhau

tế bào và cơ thể mang 2 NST

chuyển đoạn cho nhau ở trạng thái

Nguồn Phòng Di truyền BV Hùng Vương

SAI LỆCH KIỂU NST

112

CHUYỂN ĐOẠN HÒA NHẬP TÂM

Chuyển đoạn hoà nhập tâm

chỉ xảy ra đối với các NST

SAI LỆCH KIỂU NST

114

CHUYỂN ĐOẠN HÒA NHẬP TÂM

Người mang NST chuyển đoạn hoà nhập tâm

 thường có kiểu hình bình thường (nhánh

ngắn của NST tâm đầu không chứa các gen quan trọng)

 có khả năng sinh con bất thường (vì có thể tạo ra một số giao tử bất thường)

Chuyển đoạn hoà nhập tâm là một dạng rối loạn cấu

trúc NST thường gặp nhất.

115

Chiếm 1/20 trẻ bị hội chứng DownTần suất sinh con hội chứng Down #1/3 thực tế

#15%

Chiếm 1/20 trẻ bị hội chứng DownTần suất sinh con hội chứng Down #1/3 thực tế

#15%

118

Đảo đoạn

• 2 vợ chồng Hương và Trung có thai

18 tuần

• Tham vấn chọc ối vì mẹ lớn tuổi

• Tiền căn của Hương: sảy thai 2 lần

• Kết quả chọc ối có đảo đoạn NST số 2

lại theo một trật tự mới.

Có hai kiểu đảo đoạn

 Đảo đoạn ngoài tâm

(Paracentric inversion)

 Đảo đoạn quanh tâm

(Pericentric inversion)

Đảo đoạn

• Karyoype cha mẹ

• Đảo đoạn của mẫu nước ối tương tự đảo đoạn của mẹ

SAI LỆCH KIỂU NST

125

NHÂN ĐOẠN

Một đoạn nào đó của NST

tăng lên 2 hoặc 3 lần

Do trao đổi chéo không

tương hỗ giữa các cặp

tương đồng

 phần còn lại mang tâm

trở nên ngắn hơn so với

lúc ban đầu

Xảy ra ở cả hai nhánh ở gần cuối

 2 đoạn không tâm tiêu biến đi

 phần còn lại mang tâm sẽ uốn cong

lại nối với nhau tạo nên NST hình vòng

 thường gặp nhất là NST số 13, 18 và

NST X

128

 Đoạn nằm giữa ở 2 chỗ đứt bị tiêu đi

 2 phần còn lại của NST nối lại với nhau tạo

thành một NST mới, ngắn hơn so với NST

đồng dạng của nó

Các gen ở đoạn đứt bị mất đi

 chỉ còn các alleles đơn độc ở đoạn còn lại

trên NST nguyên vẹn

 những gen lành hoặc bệnh có tính lặn ở

đoạn đó sẽ biểu hiện được tính chất của

mình

132

SAI LỆCH KIỂU NST

134

NHIỄM SẮC THỂ ĐỀU

(ISOCHROMOSOME)

Trong phân chia tế bào, đôi

khi phần tâm NST lại phân

chia theo chiều thẳng góc với

chiều dọc của NST:

 tạo thành 2 NST bất thường,

có 2 nhánh đối xứng hoàn

toàn giống nhau về kích

thước cũng như nội dung :

NST đều

 cùng nhánh ngắn hoặc

cùng nhánh dài

I(1p), I(1q) Syndrome

SAI LỆCH KIỂU NST

138

NST HAI TÂM

Hai NST bị đứt ở 2 chỗ

 các phần không tâm bị tiêu biến đi

 2 phần có tâm nối lại với nhau tạo

nên NST hai tâmCác trường hợp bị nhiễm xạ thường gặp

NST 2 tâm

139

HẬU QUẢ

CÁC BẤT THƯỜNG CẤU TRÚC NST

141

HẬU QUẢ CHO CÁ THỂ

• Hoạt động về thể chất và thần kinh tâm thần

– cơ thể thấp bé, trí tuệ kém phát triển.

• Hoạt động chức năng của nhiều cơ quan và bộ phận khác

nhau của cơ thể

– sọ, mặt, dị tật bẩm sinh tim.

• Đối với cơ quan sinh dục

– dị dạng cơ quan sinh dục ngoài

– rối loạn chức năng tuyến sinh dục, vô sinh

142

HẬU QUẢ CHO THẾ HỆ SAU

• Dạng bền vững

– các rối loạn như mất đoạn, đảo đoạn, chuyển đoạn, NST đều  tham gia vào quá trình phân bào tiếp theo.

• Dạng không bền vững

– các rối loạn như NST không tâm, NST vòng, NST 2 tâm,

 không tham gia vào quá trình phân bào tiếp theo.

143

Các kĩ thuật chẩn đoán bất thường

VÍ DỤ BỆNH LÝ

CÁC BẤT THƯỜNG CẤU TRÚC NST

148

HỘI CHỨNG MÈO KÊU

• Trẻ mới sinh có tiếng khóc như mèo kêu do dị dạng thanh quản

– tiếng mèo kêu giảm dần rồi mất hẳn khi trẻ được 6 tháng tuổi.

• Tần số 1/ 50.000 trẻ sơ sinh

• Đa số trẻ chết ở thời kỳ sơ sinh

– một số ca sống đến tuổi trưởng thành nhưng chậm phát triển tâm thần vận động.

• Karyotype: 46, XX,

5p-150

• Giảm trương lực cơ (Hypotonia)

• Chậm phát triển thể chất, tâm thần (Mental retardation)

• Có thể kèm theo dị tật bẩm sinh tim

• Tai đóng thấp (low-set ears)

• Dị dạng thanh quản (Abnormal larynx)

151

A Nét mặt trẻ sơ sinh với Hội chứng mèo kêu

B Vùng mất đoạn trên cánh ngắn NST 5 và các tính trạng liên quan

LÂM SÀNG

• Dị dạng bẩm sinh tim

• Bất thường vùng đầu mặt cổ

• Chậm phát triển tâm thần nhẹ, IQ = 70-90

• Rối loạn phát triển xương

• Rối loạn miễn dịch nặng do lympho T bất thường, dễ bị nhiễm trùng

• Khiếm khuyết hormone tăng trưởng

• Hạ calci máu (50%)

155

46,XX,der(11)add(11)(q23)

46,XX

46,XY,t(10;11)(p11.2;q23)

163

• https://decipher.sanger.ac.uk/search? q=x#consented-patients/results

TÓM TẮT

BẤT THƯỜNG SỐ LƯỢNG NST

3 CƠ CHẾ GÂY ĐA BỘI THỂ

• (1) Sự thụ tinh của các giao tử bất thường

• (2) Sự phân chia bất thường của hợp tử

• (3) Sự xâm nhập của tế bào cực vào trứng đã

thụ tinh

3 CƠ CHẾ GÂY LỆCH BỘI

• (1) Không phân ly NST trong giảm phân

• (2) Không phân ly NST trong nguyên phân

• (3) Thất lạc NST ở kỳ sau

Tần suất bệnh lý nào sau đây

Tài liệu tham khảo

• BRS Genetic 2010

• Human Genetics: From Molecules to Medicine, 2012

• Diana W Bianchi, Fetology, 2010

• Ricki Lewis, Human genetics concepts and applications, 2018