THUỐC GIẢM ĐAU THẦN KINH

Thuốc giảm đau hỗ trợ: là những thuốc có tác dụng làm tăng hiệu quả giảm đau hoặc làm nhẹ tác dụng không mong muốn của các thuốc trên 2.. Thuốc chống trầm cảm Cơ chế tác dụng giảm đau

THUỐC GIẢM ĐAU THẦN KINH

Ths Nguyễn Minh Thảo

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1 Trình bày được định nghĩa, phân loại đau thần kinh và phân loại các thuốc giảm đau thần kinh

2 Giải thích được cơ chế tác dụng, tác dụng dược lý của các nhóm thuốc giảm đau thần kinh

NỘI DUNG

1 Khái niệm đau thần kinh và phân loại đau thần kinh

Hiệp hội nghiên cứu đau quốc tế ( International Association for the Study of Pain- IASP) đã định nghĩa: “Đau là một cảm giác khó chịu xuất hiện cùng lúc với sự tổn thương thực sự hay tiềm tàng của các mô Đau là kinh nghiệm được lượng giá bởi nhận thức chủ quan tùy theo từng người, từng cảm giác đau về mỗi loại đau, là dấu hiệu của bệnh tật và phải tìm ra nguyên nhân để chữa”

Như vậy đau vừa có tính thực thể, là một cảm giác báo hiệu tổn thương thực thể tại chỗ, lại vừa mang tính chủ quan tâm lý, bao gồm cả những chứng đau tưởng tượng, đau không có căn nguyên hay gặp trên lâm sàng

Charpentier (Pháp - 1972) đưa ra công thức đau: P = Che + Veg + Mot +Psy

(P: pain - đau, Che: chemic - yếu tố hóa học, Veg: Vegetable - phản xạ thực vật, Mot: motion - hành vi, Psy: psychology - yếu tố tâm lý)

Cảm giác đau xuất hiện tại vị trí tổn thương là một phản xạ tích cực để cơ thể phản xạ đáp ứng lại nhằm loại trừ tác nhân gây đau Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp đau chỉ xuất hiện ở giai đoạn tiến triển như trong ung thư Hay trong một số trường hợp đau sâu, đặc biệt là ở nội tạng, đau thường chiếu lên một vị trí nào đó trên da

Dựa vào cơ chế, đau được phân làm 3 loại:

- Đau do cảm thụ thần kinh

- Đau do nguyên nhân thần kinh

- Đau do căn nguyên tâm lý

Đau thần kinh chia 2 loại: đau thần kinh ngoại vi (peripheral neuropathic pain) do tổn thương các dây hoặc rễ thần kinh (Ví dụ: đau sau herpes, đau dây V, bệnh thần kinh ngoại vi do đái tháo đường, bệnh thần kinh ngoại vi sau phẫu thuật, bệnh thần kinh ngoại

vi sau chấn thương…); đau thần kinh trung ương (central neuropathic pain) do tổn thương ở não hoặc tủy sống (ví dụ: đau sau đột quỵ não, xơ não tủy rải rác, u não, chèn

ép tủy…)

Thuốc giảm đau thường được chia làm 3 loại:

Thuốc giảm đau loại morphin

Thuốc giảm đau không phải loại morpnin: paracetamol và thuốc chống viêm không steroid

Thuốc giảm đau hỗ trợ: là những thuốc có tác dụng làm tăng hiệu quả giảm đau hoặc làm nhẹ tác dụng không mong muốn của các thuốc trên

2 Thuốc giảm đau thần kinh

2.1 Thuốc chống trầm cảm

Cơ chế tác dụng giảm đau

Cơ chế tác dụng chung của các thuốc chống trầm cảm trong điều trị đau thần kinh là làm thay đổi hàm lượng các amin dẫn truyền chính của đường xuống ức chế từ não đến tủy sống (con đường ức chế đau)

-Các thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA): Có tác dụng kìm hãm neuron trước synapse tái hấp thu các amin não từ khe synapse, do đó hàm lượng monoamin ở khe synapse tăng lên, tăng gắn với vị trí tiếp nhận ở nơron sau synapse

-SSRI (Selective serotonin reuptale inhibitor): có tác dụng ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin từ khe synapse

-SNRI (Selective noradrenaline reuptale inhibitor): có tác dụng ức chế tái hấp thu chọn lọc đối với noradrenaline

Tác dụng dược lý khác

- Trên tâm thần : thuốc có tác dụng chống trầm cảm, làm mất các trạng thái u sầu, buồn chán, thất vọng, tăng cường hoạt động tâm thần, có tác dụng tốt với các dạng tâm thần vận động, rối loạn giấc ngủ, kém ăn, giảm cân Tác dụng thường xuất hiện chậm: (sau 1-2 tuần dùng thuốc) và kéo dài

- Cơ chế :

+ Trầm cảm là do thiếu hụt noradrenalin, serotonin, dopamin hoặc tiền chất của các lafphenyletylamin phenyletylamin ở trung ương

+ Thuốc chống trầm cảm ba vòng ức chế thu hồi noradrenalin và serotonin về các hạt

dự trữ ở ngọn dây thần kinh, làm tăng nồng độ các chất này ở khe synap, làm tăng phản ứng với reseptor ở mảng sau synap nên có tác dụng chống trầm cảm

- Ngoài ra, thuốc còn kháng cholinergic ở trung ương và ngoại vi gây các tác dụng sau: + Trên dây thần kinh thực vật:

Hệ giao cảm, liều thấp, thuốc ức chế thu hồi noradrenalin, gây kích thích giao cảm, làm tăng hoạt động của tim, tăng huyết áp Liều cao, thuốc gây hủy  - adrenergic làm giảm lưu lượng tim, giãn mạch, hạ huyết áp Ngoài ra, còn có tác dụng chống loạn nhịp

Hệ phó giao cảm: thuốc ức chế hệ muscarinic giống atropin, gây giãn đồng tử, giảm tiết dịch

- Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng kháng histamin nhẹ

Chỉ định

- Trạng thái trầm cảm các loại (nội và ngoại sinh)

- Đau do nguyên nhân thần kinh

- Đái dầm ở trẻ em trên 6 tuổi và người lớn

Tác dụng không mong muốn

- Gây rối loạn thần kinh và tâm thần như: hoang tưởng, ảo giác, ảo mộng, lo lắng, lú lẫn, buồn ngủ hoặc mất ngủ, mất thăng bằng, run, co giật thường gặp khi mới điều trị

- Trên thần kinh thực vật: gây hạ huyết áp thế đứng, khô miệng, táo bón

- Chuyển hóa: thèm ăn, ăn vô độ, tăng cân

- Nội tiết: rối loạn kinh nguyệt, giảm tình dục

Chống chỉ định

- Mẫn cảm với thuốc

- Hoang tưởng, ảo giác

- Rối loạn tim mạch, xơ vữa động mạch

- Động kinh

- Bệnh glaucom

- Người nghiện rượu và người cao tuổi

Tương tác thuốc

- Với các thuốc IMAO: làm tăng tác dụng tăng huyết áp, sốt cao, hoang tưởng, co giật, hôn mê Vì vậy, không được phối hợp 2 thuốc này với nhau Nếu cần đổi sang điều trị bằng thuốc IMAO thì phải ngừng thuốc chống trầm cảm loại ba vòng ít nhất là 2 tuần

- Với rượu và các thuốc ức chế thần kinh trung ương: gây tăng tác dụng an thần, gây ngủ, nên phải thận trọng với người lái xe và vận hành máy móc

- Với các thuốc cường giao cảm: gây tăng huyết áp kích phát kèm theo rối loạn nhịp tim

- Với các thuốc cường giao cảm gián tiếp: giảm hoặc mất tác dụng của các thuốc này

- Với các thuốc kháng cholinergic, kháng histamin H1, thuốc điều trị Parkinson dễ gây tăng tác dụng hủy muscarinic (táo bón, khô miệng, bí tiểu )

Các thuốc trong nhóm

Amitriptylin, imipramin, nortriptylin, trimipramin, desipramin đều có tác dụng, chỉ định, tác dụng không mong muốn, chống chỉ định và tương tác thuốc tương tự nhau, chỉ khác nhau về cường độ tác dụng và liều dùng (xem bảng 1.1)

Bảng 1.1 Tóm tắt tác dụng và liều dùng của thuốc chống trầm cảm

Tên thuốc

Ức chế thu hồi noradrenalin

Ức chế thu hồi serotonin

An thần

Kháng muscarinic

Liều dùng (mg/24h)

Chống trầm cảm ba vòng

(Elavil, Laroxin)

Amoxapin

(Asendin)

Clomipramin

(Anafranil)

Desipramin

(Norpramin)

Doxepin

(Adapin)

Imipramin

(Tofranil)

Nortriptylin

(Pamelor)

Protriptylin

(Vivactin)

Thuốc ức chế chọn lọc thu hồi serotonin Fluoxetin

(Prozac)

Fluvoxamin

(Luvox)

Paroxetin

(Paxil)

Sertralin

(Zoloft)

Các thuốc khác

* Ghi chú:

(0): Không có tác dụng; (+): Tác dụng nhẹ; (++): Tác dụng trung bình; (+++): Tác dụng mạnh; (?): Không rõ

2.2 Thuốc chống co giật (thuốc chống động kinh)

Cơ chế tác dụng giảm đau

Cơ chế tác dụng chung của các thuốc chống co giật trong điều trị giảm đau thần kinh là làm tăng cường đường ức chế cảm giác đau trung ương hoặc giảm sự kích thích ngoại

biên Các thuốc chống co giật thường dùng trong điều trị giảm đau thần kinh là Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin

Gabapentin/Pregabalin

Cơ chế tác dụng: Thuốc có cấu trúc tương tự như GABA nhưng không liên kết với

các thụ thể GABAA hoặc GABAB cũng như không ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp hoặc hấp thu GABA Nó liên kết với ái lực cao với tiểu đơn vị α-2-δ-1 của các kênh Ca bị kiểm soát điện áp, do đó điều chỉnh sự giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh kích thích

Chỉ định:

Động kinh (đơn trị liệu hoặc điều trị bổ trợ)

Điều trị đau thần kinh nguồn gốc trung ương và ngoại vi, rối loạn lo âu lan tỏa ở người lớn

Tác dụng không mong muốn:

Gabapentin:hay gặp là chóng mặt và dị cảm, lo âu, tăng, giảm hoặc mất các phản xạ Pregabalin: chóng mặt, buồn ngủ, tâm trạng phấn khích, mất điều hòa, phối hợp bất

thường, run, suy giảm trí nhớ, rối loạn khả năng tập trung, hội chứng cai thuốc

Carbamazepin

Cơ chế tác dụng: Thuốc có cấu trúc tương tự chống trầm cảm ba vòng, tác dụng trên

kênh Na, hiệu quả hơn Valproate Là thuốc chính trong điều trị đau thần kinh V, hiệu quả trong 70-89% trường hợp Thuốc làm giảm số cơn và cường độ cơn đau Có sự liên hệ giữa nồng độ và hiệu quả giảm đau của thuốc

Chỉ định

- Động kinh toàn bộ thể co cứng – giật rung

- Động kinh cục bộ đơn giản và phức hợp, đặc biệt là thể tâm thần vận động

- Đau do nguyên nhân thần kinh như: đau dây thần kinh sinh ba, đau trong zona, giang mai thần kinh…

Tác dụng không mong muốn

- Thường gặp: ngủ gà, chóng mặt, nhìn lóa, mất động tác, buồn nôn, nôn

- Ngoài ra, có thể gặp: rối loạn tạo máu, tổn thương nặng ngoài da, viêm gan ứ mật, suy thận cấp, suy tim Vì vậy, trong quá trình điều trị cần kiểm tra các chức phận trên

- Phản ứng dị ứng

Chống chỉ định

- Mẫn cảm với thuốc

- Rối loạn chuyển hóa porphyrin

- Người có tiền sử rối loạn tạo máu và suy tủy

- Block nhĩ thất

- Người mang thai, đặc biệt trong 3 tháng đầu

Tương tác thuốc

- Carbamazepin là thuốc gây cảm ứng mạnh enzyme ở gan, do đó làm tăng chuyển hóa của nhiều thuốc khi dùng cùng Ví dụ: phenytoin, viên uống tránh thai, wafarin, corticoid…

- Phenobarbital, phenytoin có thể làm tăng chuyển hóa, nên làm giảm tác dụng của carbamazepin

- Propoxyphen và erythromycin ức chế chuyển hóa carbamazepin, do đó làm tăng tác

dụng và tăng độc tính của carbamazepin

2.3 Thuốc giảm đau loại Morphin

Cơ chế tác dụng giảm đau: Morphine là thuốc giảm đau mạnh do làm tăng ngưỡng

nhận cảm giác đau, thuốc còn làm giảm các đáp ứng phản xạ với đau Tác dụng giảm đau của morphine là do thuốc kích thích trên receptor muy và kappa

Morphine ức chế tất cả các điểm chốt trên đường dẫn truyền cảm giác đau của hệ thần kinh trung ương như tủy sống, hành tủy, đồi thị và vỏ não Như vậy, vị trí tác dụng của morphine và các opioid chủ yếu nằm trong hệ thần kinh trung ương Khi dùng morphine, các trung tâm ở vỏ não vẫn hoạt động bình thường, nhưng cảm giác đau đã mất, chứng tỏ tác dụng giảm đau của morphine là chọn lọc Khác với thuốc ngủ, khi tất cả các trung tâm

ở vỏ não bị ức chế, bệnh nhân mới hết đau

Tác dụng giảm đau của morphine được tăng cường khi dùng cùng thuốc an thần kinh Morphine làm tăng tác dụng của thuốc tê

Tác dụng dược lý khác

- Gây ngủ

Tác dụng an thần gây ngủ của morphine chỉ rõ khi dùng liều thấp hơn liều giảm đau và chỉ rõ ở người cao tuổi Ngược lại có nhiều trường hợp lại thấy bồn chồn, bứt rứt thậm chí nếu dùng liều cao ở trẻ em có thể gây co giật

- Gây sảng khoái

Với liều điều trị, morphine tạo ra một cảm giác lâng lâng, khoái cảm, lạc quan, yêu đời, nhìn màu sắc thấy đẹp, nghe tiếng động thấy dễ chịu, mất cảm giác đói, hết buồn rầu

sợ hãi

Morphine làm làm tăng trí tưởng tượng, và mất cảm giác đói

- Trên hô hấp

Morphine tác dụng trên receptor µ2 và ảnh hưởng trực tiếp đến trung tâm hô hấp Liều thấp morphine kích thích hô hấp, liều cao hơn thì ức chế trung tâm hô hấp ở hành tủy, làm trung tâm này giảm nhạy cảm với CO2 gây thở chậm và sâu, hoặc thở kiểuCheyne-Stokes hoặc làm liệt hoàn toàn hô hấp Tình trạng ức chế hô hấp làm CO2 trong máu tăng dẫn đến nhiễm toan hô hấp và giảm bão hòa O2 máu não làm giãn mạch não và gây tăng

áp lực sọ não

Morphine còn ức chế trung tâm ho nhưng tác dụng này không mạnh bằng codein, pholcodein, dextromethorphan… Tác dụng làm co phế quản của morphinee được tăng cường bởi thuốc phong tỏa β (như propranolol)

- Tác dụng trên vùng dưới đồi

Morphine làm mất thăng bằng cơ chế điều nhiệt làm thân nhiệt giảm nhẹ Tuy nhiên, khi dùng liều cao kéo dài, thuốc có thể gây tăng nhiệt độ cơ thể

- Tác dụng nội tiết

Morphine tác động ngay tại vùng dưới đồi, ức chế giải phóng GnRH (hormon giải phóng hormon hướng sinh dục – Gonadotropin – releasing hormone) và CRF (yếu tố giải phóng hormon hướng vỏ thượng thận – corticotropin – releasing factor) do đó làm giảm

LH, FSH, ACTH, TSH và beta endorphin

Các opioid kích thích receptor muy, làm tăng tiết ADH (hormon kháng niệu), trong khi chất chủ vận của receptor kappa lại làm giảm tiết ADH, gây lợi niệu

- Trên tim mạch:

Ức chế nhẹ lên tim, giảm nhịp tim Ở liều điều trị morphine không ảnh hưởng trên huyết áp Liều cao làm hạ huyết áp do ức chế trung tâm vận mạch

- Trên cơ trơn:

Cơ trơn của ruột: do hoạt hóa thụ thể μ của ống tiêu hóa nên morphine làm giảm nhu động ruột già, giảm tiết dịch tiêu hóa, tăng trương lực cơ gây co các cơ thắt như: cơ oddi (chỗ nối tá tràng - ống mật chủ), cơ vòng môn vị, cơ thắt hồi manh tràng, cơ thắt hậu môn, cơ vòng bàng quang nên gây táo bón, bí đái Vì vậy khi dùng morphinee phải phối hợp với atropin để giãn cơ vòng

Trên các cơ trơn khác: làm xuất hiện cơn hen trên người có tiền sử bị hen (do co khí quản)

Chỉ định

Giảm đau: dùng trong những cơn đau dữ dội cấp tính hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác (đau sau chấn thương, đau sau phẫu thuật, đau ở thời kỳ cuối của bệnh, đau do ung thư…) Để giảm đau ở những bệnh không chữa khỏi được (như ung thư thời kỳ cuối), có thể dùng morphine quá 7 ngày

Phối hợp khi gây mê và tiền mê

Chống chỉ định

Trẻ em dưới 30 tháng

Triệu chứng đau bụng cấp tính chưa rõ nguyên nhân

Suy hô hấp

Suy gan nặng

Chấn thương não hoặc tăng áp lực nội sọ

Hen phế quản (morphine gây co thắt cơ trơn phế quản)

Ngộ độc rượu cấp

Đang dùng các chất ức chế monoaminoxidase

Tác dụng không mong muốn

Thường gặp: buồn nôn và nôn (khoảng 20%), táo bón, ức chế thần kinh, co đồng tử, bí đái…

Ít gặp: ức chế hô hấp, bồn chồn, yếu cơ, ngứa, co thắt túi mật, co thắt phế quản… Morphine tiêm ngoài màng cứng ít gây buồn nôn, nôn, co thắt đường mật hoặc đường niệu hơn khi dùng qua các đường khác