BÀI GIẢNG THUỐC hạ sốt GIẢM ĐAU CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID

Giải thích được cơ chế tác dụng, tác dụng hạ sốt của nhóm thuốc hạ sốt, giảm đau chống viêm không steroid.. Giải thích được cơ chế tác dụng, tác dụng chống viêm của nhóm thuốc hạ sốt, gi

THUỐC HẠ SỐT- GIẢM ĐAU- CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID

MỤC TIÊU HỌC TẬP:

1 Giải thích được cơ chế tác dụng, tác dụng hạ sốt của nhóm thuốc hạ sốt, giảm đau chống viêm không steroid

2 Giải thích được cơ chế tác dụng, tác dụng chống viêm của nhóm thuốc hạ sốt, giảm đau chống viêm không steroid

3 Trình bày được đặc điểm tác dụng và tác dụng không mong muốn của aspirin, paracetamol, ibuprofen

NỘI DUNG

Các thuốc trong nhóm khác nhau về cấu trúc hóa học Tất cả các thuốc, ở mức độ khác nhau có tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm Ngoài ra, có thuốc còn có tác dụng chống kết tập tiểu cầu (aspirin)

Các thuốc trong nhóm được gọi chung là thuốc chống viêm không (mang nhân) steroid (Non steroidal Anti Inflammatory Drugs: NSAIDs), phân biệt với các glucocorticoid (mang nhân sterol), thuốc chống viêm steroid

I.ĐẶC ĐIỂM CHUNG

1.Cơ chế tác dụng, tác dụng

1.1.Tác dụng hạ sốt

Liều điều trị, NSAIDs chỉ làm hạ nhiệt trên những người bị sốt do bất kỳ nguyên nhân gì, không có tác dụng trên người bình thường

Khi vi khuẩn , độc tố, nấm (các chất gây sốt ngoại sinh) xâm nhập vào

cơ thể sẽ kích thích bạch cầu sản xuất các chất gây sốt nội tại (các cytokin: IL-1, IL-6; interferon, TNF α ) Chất này hoạt hóa prostaglandin synthetase, làm tăng tổng hợp PG (đặc biệt là PGE1, PGE2) từ acid arachidonic của vùng dưới đồi, tác động lên thụ thể ở trung tâm điều nhiệt gây sốt do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển hóa) và giảm quá trình mất nhiệt (co mạch da)

Thuốc NSAIDs do ức chế prostaglandin synthetase, làm giảm tổng hợp

PG, có tác dụng hạ sốt do làm tăng quá trình thải nhiệt (giãn mạch ngoại biên, ra

mồ hôi), lập lại thăng bằng cho trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi

Vì không có tác dụng đến nguyên nhân gây sốt nên thuốc hạ sốt chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng, sau khi thuốc bị thải trừ, sẽ sốt trở lại

Hình 1: Cơ chế gây sốt và tác dụng hạ sốt của NSAIDs 1.2.Tác dụng chống viêm

Thuốc NSAIDs có tác dụng trên hầu hết các loại viêm do các nguyên

nhân khác nhau, theo các cơ chế sau:

Ức chế sinh tổng hợp prostaglandin (PG) do ức chế có hồi phục cyclooxygenase (COX) làm giảm PGE2 và PGF1α là những trung gian hóa học của phản ứng viêm

Làm vững bền màng lysosom (thể tiêu bào): ở ổ viêm, trong quá trình

thực bào các đại thực bào làm giải phóng các enzym của lysosom (hydrolase, aldolase, phosphatase acid, colagenase, elastase protease ) làm tăng thêm quá trình viêm Do làm vững bền màng lysosom, các NSAIDs làm ngăn cản giải phóng các enzym phân giải, ức chế quá trình viêm

Ngoài ra, có thể còn có thêm một số cơ chế khác: đối kháng với các chất trung gian hoá học của viêm do tranh chấp với cơ chất của enzym, ức chế di chuyển bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên- kháng thể

Phospholipid màng

(TB bị tổn thương)

Acid arachidonic

Leucotrien PG E2, I2; TX A2

(Co thắt khí phế quản) (Viêm, đau, lắng đọng tiểu cầu)

Hình 2: Vị trí tác dụng của NSAIDs trong quá trình tổng hợp prostaglandin(PG)

1.3.Tác dụng giảm đau và chống ngưng kết tiểu cầu

Tác dụng giảm đau

Phần này sinh viên được học trong bài đại cương nhóm thuốc giảm đau chống viêm- ứng dụng trong điều trị bệnh lý cơ xương khớp (modul cơ xương khớp - năm thứ 3)

Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu

Phần này sinh viên được học trong bài thuốc tác dụng lên quá trình đông máu (modul huyết học - năm thứ 3)

2.Phân loại các thuốc

Phân loại theo cấu trúc hóa học

2.1.Loại ức chế COX không chọn lọc

o Nhóm acid salicylic: aspirin

o Nhóm pirazolon: phenylbutazon

o Nhóm indol

Indometacin, sulindac

Etodolac (riêng thuốc này lại ức chế chọn lọc COX- 2)

o Nhóm acid enolic: oxicam (piroxicam, meloxicam)

NSAIDs

((cyclooxyg Phospholipase A 2

(-)

o Nhóm acid propionic: ibuprofen, naproxen, ketoprofen, fenoprofen

o Nhóm dẫn xuất acid phenylacetic: diclofenac

o Nhóm dẫn xuất acid heteroarylacetic: tolmetin, ketorolac

2.2.Loại ức chế chọn lọc COX- 2

o Nhóm furanon có nhóm thế diaryl: rofecoxib

o Nhóm pyrazol có nhóm thế diaryl: celecoxib

o Nhóm acid indol acetic: etodolac

o Nhóm sulfonanilid: nimesulid

Các thuốc loại này, có những đặc điểm sau:

Ức chế chọn lọc (ưu tiên) trên COX- 2 nên tác dụng chống viêm mạnh

Tác dụng phụ về tiêu hóa, máu, thận, cơn hen ít hơn, chỉ còn từ 0,1- 1%

do ức chế COX- 1 ít

Sau 5 năm sử dụng, nhiều nghiên cứu chỉ ra nguy cơ tim mạch tăng vì thuốc đã gây mất thăng bằng giữa PGI2 và TXA2, làm giảm mạnh PGI2, yếu tố bảo vệ nội mạc mạch

Hiện nay, thuốc vẫn được giám sát chặt chẽ khi dùng kéo dài

Thời gian bán thải dài, khoảng 20 giờ

Hấp thu dễ qua đường tiêu hóa, dễ thấm vào các mô và dịch bao khớp, nồng độ cao trong mô viêm

Rofecoxib (Vioxx)

Ức chế COX- 2 mạnh hơn COX- 1 tới 800 lần, được dùng từ năm1999 Qua nhiều thử nghiệm lâm sàng dùng liên tục trên 18 tháng để điều trị polip đại tràng, ung thư tuyến tiền liệt, bệnh Alzheimer, thấy tai biến tim mạch của Vioxx cao hơn placebo nên tháng 10/2004 hãng sản xuất (Merck) đã tự nguyện xin rút khỏi thị trường

Celecoxib (Celebrex)

Thuốc ức chế COX- 2 mạnh hơn COX- 1 từ 100 đến 400 lần, được dùng

từ năm 1998

Hấp thu qua tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 2- 4 giờ

Gắn mạnh với protein huyết tương Phần lớn bị chuyển hóa ở gan Thời gian bán thải là 11 giờ

Etodolac

Có tác dụng ức chế ưu tiên COX- 2, hấp thu nhanh qua tiêu hóa, 99% gắn vào protein huyết tương, có chu kỳ gan- ruột Thời gian bán thải là 7 giờ.

3.Dược động học

Mọi NSAIDs đang dùng đều là các acid yếu, có pKa từ 2 đến 5

Hấp thu dễ qua tiêu hóa do ít bị ion hóa ở dạ dày

Gắn rất mạnh vào protein huyết tương, chủ yếu là albumin, có thuốc tới 99,7% (nhóm oxicam, diclofenac), do đó dễ đẩy các thuốc khác ra dạng tự do, làm tăng độc tính của thuốc đó (sulfamid hạ đường huyết, thuốc kháng vitamin K )

Các thuốc NSAIDs dễ dàng thâm nhập vào các mô viêm Nồng độ thuốc trong bao hoạt dịch bằng khoảng 30- 80% nồng độ huyết tương

Bị giáng hóa ở gan (trừ acid salicylic), thải qua thận dưới dạng còn hoạt tính khi dùng với liều chống viêm và liều độc

Các thuốc khác nhau về độ thải trừ, t/2 huyết tương thay đổi từ 1- 2 giờ (aspirin, nhóm propionic) đến vài ngày (pyrazol, oxicam)

Nhóm salicylic dùng cho đau nhẹ (răng) hoặc các viêm cấp Các NSAIDs

có t/2 dài được dùng cho viêm mạn với liều 1 lần/ ngày

Dựa theo thời gian bán thải của thuốc, có thể chia các NSAIDs làm 3 nhóm

Các thuốc có thời gian bán thải ngắn (dưới 10 giờ), cần uống 3 lần/ ngày, bệnh nhân khó tuân thủ An toàn hơn cho người cao tuổi và bệnh nhân suy thận

Các thuốc có thời gian bán thải dài (trên 30 giờ), chỉ cần dùng 1 lần/ ngày, người bệnh không quên Tuy nhiên, dễ gây tích luỹ thuốc với người có tuổi và suy thận, dễ gây tai biến nặng

Các thuốc có thời gian bán thải trung gian: dễ dùng và ít tác dụng phụ

4.Các tác dụng không mong muốn

Thường liên quan đến tác dụng ức chế tổng hợp PG

Loét dạ dày- ruột: niêm mạc dạ dày ruột sản xuất PG, đặc biệt là PG E2

có tác dụng làm tăng chất nhày và có thể kích thích phân bào để thường xuyên thay thế các tế bào niêm mạc bị phá huỷ Thuốc NSAIDs ức chế tổng hợp PG, tạo điều kiện cho HCl của dịch vị gây tổn thương cho niêm mạc sau khi “hàng rào” bảo vệ bị suy yếu

Kéo dài thời gian chảy máu do ức chế ngưng kết tiểu cầu

Trên thận, PG có vai trò quan trọng trong tuần hoàn thận, gây viêm thận

kẽ mạn, giảm chức phận cầu thận, dễ dẫn đến tăng huyết áp

Ở phụ nữ có thai:

Trong 3 tháng đầu: NSAIDs dễ gây quái thai

Trong 3 tháng cuối: NSAIDs dễ gây các rối loạn ở phổi, liên quan đến việc đóng

ống động mạch của bào thai trong tử cung Mặt khác, do làm giảm PG E và F nên thuốc NSAIDs có thể làm chậm chuyển dạ vì PG E, PG F làm tăng co góp

tử cung, trước khi đẻ vài giờ, sự tổng hợp các PG này tăng rất mạnh Mọi NSAIDs đều có khả năng gây cơn hen giả (pseudo asthma)

II MỘT SỐ THUỐC

2.1 Dẫn xuất acid salicylic

Acid acetylsalicylic (aspirin)

*Tác dụng

Tác dụng hạ sốt và giảm đau: liều 500 mg/lần trong vòng 1- 4 giờ,

không gây hạ thân nhiệt

Tác dụng chống viêm: chỉ có tác dụng khi dùng liều cao, trên 3g/ngày Tác dụng thải trừ acid uric: liều cao (2 -5g/ngày) làm đái nhiều urat do ức

chế tái hấp thu acid uric ở ống lượn gần

Tác dụng trên tiểu cầu và đông máu: aspirin liều thấp (40- 325mg/ngày)

ức chế mạnh cyclooxygenase của tiểu cầu, làm giảm tổng hợp thromboxan A2 (chất làm đông vón tiểu cầu) nên làm giảm đông vón tiểu cầu Liều cao hơn, ức chế cyclooxygenase của thành mạch, làm giảm tổng hợp PG I2 (prostacyclin) là

chất chống kết dính và lắng đọng tiểu cầu, gây tác dụng ngược lại Nhưng tác dụng trên tiểu cầu mạnh hơn nhiều Liều cao aspirin cũng làm giảm tổng hợp prothrombin, có thể là do đối kháng với vitamin K Vì vậy, aspirin có tác dụng chống đông máu

Tác dụng trên ống tiêu hóa: niêm mạc dạ dày- ruột sản xuất ra PG, đặc

biệt là PGE2, có tác dụng làm tăng tạo chất nhày và có thể là cả kích thích phân bào để thay thế các tế bào bị phá huỷ PG E có vai trò bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa Aspirin và các thuốc chống viêm phi steroid ức chế cyclooxygenase với mức độ khác nhau, làm giảm PG tạo điều kiện cho HCl và pepsin của dịch

vị, gây tổn thương cho niêm mạc sau khi “hàng rào” bảo vệ bị suy yếu

*Dược động học

Hấp thu: nhanh từ đường tiêu hóa Một phần aspirin được thủy phân

thành salicylat trong thành ruột Sau khi vào tuần hoàn, phần aspirin còn lại cũng nhanh chóng chuyển thành salicylat, tuy nhiên trong 20 phút đầu sau khi uống, aspirin vẫn giữ nguyên dạng trong huyết tương Cả aspirin và salicylat đều

có hoạt tính nhưng chỉ aspirin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu

Phân bố: gắn 80- 90% với protein huyết tương, được phân bố rộng Khi

nồng độ thuốc trong huyết tương tăng, có hiện tượng bão hòa vị trí gắn protein huyết tương và tăng thể tích phân bố Salicylat cũng gắn nhiều với protein huyết tương và phân bố rộng trong cơ thể, vào được trong sữa mẹ và qua được hàng rào nhau thai

Chuyển hóa: Salicylat được chuyển hóa chủ yếu ở gan Các chất chuyển

hóa chính là acid salicyluric và salicyl phenolic glucuronid

T/2 của salicylat trong huyết tương là khoảng 2- 3 giờ; liều cao aspirin, nửa đời có thể tăng đến 15- 30 giờ Salicylat cũng được thải trừ dưới dạng không thay đổi qua nước tiểu, lượng thải trừ tăng theo liều dùng và phụ thuộc

pH nước tiểu; khoảng 30% liều dùng thải trừ qua nước tiểu kiềm hóa so với chỉ 2% thải trừ qua nước tiểu acid hóa

Thải trừ: qua thận liên quan đến các quá trình lọc cầu thận, thải trừ tích

cực qua ống thận và tái hấp thu thụ động qua ống thận Salicylat có thể được thải qua thẩm tách máu

*Tác dụng không mong muốn

ADR phổ biến nhất liên quan đến hệ tiêu hóa, thần kinh và cầm máu Tần

số ADR phụ thuộc vào liều

Thường gặp, ADR >1/100

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, khó tiêu, khó chịu ở thượng vị, ợ nóng, đau dạ dày, loét dạ dày- ruột

TKTW: mệt mỏi

Da: ban, mày đay

Huyết học: thiếu máu tan máu

Thần kinh- cơ và xương: yếu cơ

Hô hấp: khó thở

Khác: sốc phản vệ

Ít gặp, 1/1 000 < ADR <1/100

TKTW: mất ngủ, bồn chồn, cáu gắt

Nội tiết và chuyển hóa: thiếu sắt

Huyết học: chảy máu ẩn, thời gian chảy máu kéo dài, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu

Gan: độc hại gan

Thận: suy giảm chức năng thận

Hô hấp: co thắt phế quản

2.2.Dẫn xuất para aminophenol : Acetaminophen, paracetamol, N- acetyl para- aminophenol

*Tác dụng

Paracetamol tác dụng giảm đau và hạ sốt tương tự như aspirin về cường

độ và thời gian

Không có tác dụng chống viêm nên nhiều tác giả không xếp vào nhóm thuốc NSAIDs Trên mô hình thực nghiệm, paracetamol vẫn tác dụng chống viêm, nhưng liều cao hơn liều giảm đau Vì trong ổ viêm có nồng độ cao các peroxid, làm mất tác dụng ức chế COX của paracetamol (Marshall và cộng sự 1987) Mặt khác, paracetamol không ức chế sự hoạt hóa bạch cầu trung tính như

các NSAIDs khác (Abramson và cộng sự, 1989)

*Dược động học

Hấp thu: hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa Thức

ăn có thể làm viên nén giải phóng kéo dài paracetamol chậm được hấp thu một phần Thức ăn giàu carbohydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol Nồng

độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30- 60 phút sau khi uống với liều điều trị

Phân bố: Paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô

của cơ thể Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương

Thải trừ: t/2= 1,25- 3 giờ, có thể kéo dài với liều gây độc hoặc ở người

bệnh có thương tổn gan Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90- 100% thuốc trong nước tiểu trong ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên hợp trong gan với acid glucuronic (khoảng 60%), acid sulfuric (khoảng 35%) hoặc cystein (khoảng 3%); cũng phát hiện thấy một lượng nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl- hoá

và khử acetyl

*Tác dụng không mong muốn

Liều điều trị thông thường, hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổn thương đường tiêu hóa, không gây mất thăng bằng base -acid, không gây rối loạn đông máu

Tuy nhiên, một số trường hợp vẫn có thể xảy ra:

Khi dùng đường uống hoặc đường đặt hậu môn:

 Phát ban da, phản ứng quá mẫn

 Độc tính trên thận: tăng urê, creatinin

 Huyết học: thiếu máu, giảm bạch cầu

 Chuyển hóa và điện giải: giảm bicacbonat huyết thanh, giảm Na+ và

Ca2+ máu, tăng K+ máu, tăng acid uric máu, tăng đường máu, tăng bilirubin và phosphatase kiềm

Khi tiêm tĩnh mạch: buồn nôn, nôn, táo bón, ngứa, đau bụng

Tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng: mẫn cẩm, phản ứng phản

vệ, phản ứng da nghiêm trọng (hội chứng Stevens- Johnson) , tử vong.

Khi dùng liều cao (> 10g), sau thời gian tiềm tàng 24 giờ, xuất hiện hoại

tử tế bào gan có thể tiến triển tới chết sau 5- 6 ngày

2.3.Dẫn xuất acid propionic

Ibuprofen

* Tác dụng

Tác dụng chống viêm tốt, xuất hiện sau hai ngày điều trị

Tác dụng hạ sốt mạnh hơn aspirin nhưng kém indomethacin

Tác dụng giảm đau tốt trong điều trị viêm khớp dạng thấp thiếu niên

* Dược động học

Hấp thu tốt ở ống tiêu hóa Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương đạt được sau khi uống từ 1- 2 giờ

Thuốc gắn rất nhiều với protein huyết tương

Nửa đời của thuốc khoảng 2 giờ Ibuprofen đào thải rất nhanh qua nước tiểu (1% dưới dạng không đổi, 14% dưới dạng liên hợp)

* Tác dụng không mong muốn

Thường gặp, ADR >1/100

Toàn thân: Sốt, mỏi mệt

Tiêu hóa: Chướng bụng, buồn nôn, nôn…

Ít gặp, 1/100 > ADR > 1/1 000

Toàn thân: Phản ứng dị ứng (đặc biệt co thắt phế quản ở người bệnh bị hen), viêm mũi, nổi mày đay

Tiêu hóa: Đau bụng, chảy máu dạ dày - ruột, làm loét dạ dày tiến triển

Tai: Thính lực giảm

Máu: Thời gian máu chảy kéo dài…

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Toàn thân: Phù, nổi ban, hội chứng Stevens - Johnson, rụng tóc, hạ natri

TKTW: Trầm cảm, viêm màng não vô khuẩn và hôn mê, nhìn mờ,…

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Bộ môn Dược lý- Trường Đại học Y Hà Nội (2014), Dược lý học lâm sàng, NXB Y học

2 Bộ Y tế (2016), Dược lý học, NXB giáo dục Việt Nam

3 Bertram G Katzung and el (2012), Basic and Clinical Pharmacology 12th Edition, the McGraw - Hill Companies

4 Laurence Bruton and el (2011), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, The McGraw-Hill Companies.Inc